CC BY
17doi: 10.17116/terarkh201587877-85 © Коллектив авторов, 2015
Диагностика и лечение больных В-клеточной лимфомой неклассифицируемой, занимающей промежуточное положение между диффузной В-крупноклеточной лимфомой и лимфомой Беркитта
Е.А. БАРЯХ, А.Е. МИСЮРИНА, А.М. КОВРИГИНА, Т.Н. ОБУХОВА, Э.Г. ГЕМДЖЯН, В.И. ВОРОБЬЕВ, Я.К. МАНГАСАРОВА, Ю.Ю. ПОЛЯКОВ, А.У. МАГОМЕДОВА, Г.А. КЛЯСОВА, В.А. МИСЮРИН, Г.А. ЯЦЫК, А.А. ШЕВЕЛЕВ, И.Э. КОСТИНА, А.И. ВОРОБЬЕВ, С.К. КРАВЧЕНКО
ФГБУ «Гематологический научный центр» Минздрава России, Москва, Россия
Diagnosis and treatment in patients with B-cell lymphoma unclassified that is intermediate between diffuse large B-cell lymphoma and Burkitt's lymphoma
E.A. BARYAKH, A.E. MISYURINA, A.M. KOVRIGINA, T.N. OBUKHOVA, E.G. GEMDZHYAN, V.I. VOROBYEV, Ya.K. MANGASAROVA, Yu.Yu. POLYAKOV, A.U. MAGOMEDOVA, G.A. KLYASOVA, V.A. MISYURIN, G.A. YATSYK, A.A. SHEVELEV, I.E. KOSTINA, A.I. VOROBYEV, S.K. KRAVCHENKO
Hematology Research Center, Ministry of Health of Russia, Moscow, Russia
Резюме
Цель исследования. Охарактеризовать группу больных неклассифицируемой В-клеточной лимфомой (ВНЛ), занимающей промежуточное положение между диффузной В-крупноклеточной лимфомой (ДВККЛ) и лимфомой Беркитта (ЛБ), выделить факторы неблагоприятного прогноза и оценить эффективность терапии больных ВНЛ.
Материалы и методы. Обследовали 25 больных ВНЛ. «Double-hit» лимфома (DHL) диагностирована у 8 (32%) больных. Согласно классификации Ann-Arbor II стадия заболевания диагностирована у 3 (12%) больных, III — у 2 (8%), IV — у 20 (80%). Перестройка локуса гена MYC наблюдалась у 11 (48%) из 23 пациентов: «single-hit» — у 3, DHL — у 8 (у 6 BCL2+/ MYC+, у 2 BCL6+/MYC+). Экспрессия с-MYC (пороговый уровень 240%) выявлялась у 17 (74%) из 23 больных, экспрессия BCL2 (пороговый уровень 250%) — у 14 (58%) из 24, коэкспрессия обоих белков — у 12 (52%) из 23. В группе DHL корреляция перестройки генов BCL2+/MYC+ и экспрессии белков BCL2+/MYC+ наблюдалась у 5 из 6 пациентов. Учитывая гетерогенность общей группы пациентов, подгруппы больных DHL и non-DHL рассматривали отдельно. Обе группы были сопоставимы по клиническим характеристикам. Больным ВНЛ моложе 60 лет проводили терапию согласно протоколу ЛБ-М-04 ± ритуксимаб, пациентам старше 60 лет — CHOP-подобными курсами ± ритуксимаб. Трансплантацию аутологич-ных стволовых клеток крови (ауто-ТСКК) выполняли 5 больным, относящихся к группе высокого риска. Результаты. 3-летняя общая выживаемость (ОВ) составила 62%, 3-летняя бессобытийная выживаемость (БСВ) — 51%. 3-летняя ОВ для группы больных c DHL оказалась ниже, чем у больных non-DHL, — 43 и 75% соответственно. Заключение. Как ОВ, так и БСВ у пациентов c DHL существенно ниже (а риск неблагоприятного исхода, включая смерть, выше), чем у пациентов группы non-DHL. Возможно, интенсификация терапии c ауто-ТСКК повышает эффективность лечения пациентов с ВНЛ, однако для получения достоверных данных необходимо большее количество наблюдений.
Ключевые слова: неклассифицируемая В-клеточная лимфома, «double-hit» лимфома, интенсивная терапия, трансплантация аутологичных стволовых клеток крови.
Aim. To characterize a group of patients with B-cell lymphoma (BCLU) unclassified that is intermediate between diffuse large B-cell lymphoma and Burkitt's lymphoma, to identify poor prognostic factors, and to evaluate therapeutic efficiency in patients with BCLU.
Subjects and methods. Twenty-five patients with BCLU were examined. Double-hit lymphoma (DHL) was diagnosed in 8 (32%) patients. According to the Ann-Arbor classification of lymphoma, its stages II, III, and IV were diagnosed in 3 (12%), 2 (8%), and 20 (80%) patients, respectively. MYC rearrangement was observed in 11 (48%) out of 23 patients: single-hit lymphoma in 3 patients and DHL in 8 (BCL2+/MYC+ in 6 cases and BCL6+/MYC+ in 2). The expression of с-MYC (cut off 240%) was revealed in 17 (74%) out of 23 patients; that of BCL2 (cut off 250%) was detected in 14 (58%) out of 24 patients; coexpression of both proteins was seen in 12 (52%) out of 23 patients. The DHL group showed a correlation between the rearrangement of the BCL2+/MYC+ genes and the expression of MYC and BCL2 proteins in 5 out of 6 patients. Taking into account the heterogeneity of the entire patient group, DHL and non-DHL subgroups were considered separately. Both subgroups were comparable by clinical characteristics. BCLU patients younger than 60 years of age received treatment according to the LB-M-04 ± rituximab; those aged 60 or older had CHOP-like regimens ± rituximab. Autologous stem cell transplantation (auto-SCT) was performed in 5 patients belonging to a high-risk group.
Results. The 3-year overall survival (OS) was 62% and the 3-year event-free survival (EFS) was 51%. The 3-year OS was lower for the DHL group than that for the non-DHL group (43 and 75%, respectively).
Conclusion. In the DHL group, both OS and EFS are significantly lower (the risk of poor outcome, including death, is higher) than those in the non-DHL group. It is conceivable that intensified chemotherapy with auto-SCT increases treatment results in patients with BCLU; however, a larger number of observations are needed to obtain valid data.
Keywords: B-cell lymphoma unclassified, double-hit lymphoma, intensive therapy, autologous stem cell transplantation.
Е.А. Барях и соавт.
ауто-ТСКК — трансплантация аутологичных стволов
ток периферической крови
БСВ — бессобытийная выживаемость
ВНЛ — В-клеточная лимфома неклассифицируемая
ДВККЛ — диффузная В-крупноклеточная лимфома
ДИ — доверительный интервал
КМ — костный мозг
КТ — компьютерная томография
ЛБ — лимфома Беркитта
ЛДГ — лактатдегидрогеназа
ЛУ — лимфатические узлы
ОВ — общая выживаемость
ПЛ — продолжает лечение
ПР — полная ремиссия
СМЖ — спинномозговая жидкость
ХТ — химиотерапия
ЦНС — центральная нервная система
DHL — double-hit лимфома
IGH — тяжелые цепи иммуноглобулина
IGL, IGK — легкие цепи иммуноглобулина
В-клеточная лимфома неклассифицируемая (ВНЛ), занимающая промежуточное положение между диффузной В-крупноклеточной лимфомой (ДВККЛ) и лимфо-мой Беркитта (ЛБ), — одна из наиболее агрессивных. Отличительной особенностью ВНЛ является одновременное наличие морфологических, иммунофенотипических и цитогенетических признаков как ДВККЛ, так и ЛБ. Однако диагноз ВНЛ может быть установлен только в случае, если по своим биологическим характеристикам опухоль не соответствует критериям ни ДВККЛ, ни ЛБ [1, 2].
Сведения об авторах:
Мисюрина Анна Евгеньевна — асп. научно-клинического отд-ния химиотерапии и интенсивной терапии гематологических заболеваний с функциональной биохимической группой; e-mail: anna. [email protected]
Ковригина Алла Михайловна — д.б.н., зав. отд-нием патологической анатомии; e-mail: [email protected] Обухова Татьяна Никифоровна — к.м.н., зав. лаб. кариологии; e-mail: [email protected]
Гемджян Эдуард Георгиевич — с.н.с. лаб. биостатистики; e-mail: [email protected]
Воробьев Владимир Иванович — к.м.н. отд-ния химиотерапии и интенсивной терапии гематологических заболеваний; e-mail: [email protected]
Мангасарова Яна Константиновна — к.м.н. отд-ния химиотерапии и интенсивной терапии гематологических заболеваний; e-mail: [email protected]
Поляков Юрий Юрьевич — клин. ординатор отд-ния химиотерапии и интенсивной терапии гематологических заболеваний; e-mail: [email protected]
Магомедова Аминат Умарасхабовна — д.м.н., в.н.с. научно-клинического отд-ния химиотерапии и интенсивной терапии гематологических заболеваний с функциональной биохимической группой; e-mail: [email protected]
Клясова Галина Александровна — д.м.н., зав. лаб. клинической
микробиологии, микологии и антимикробной терапии
Мисюрин Всеволод Андреевич — н.с. ФГБНУ «РОНЦ им. Н.Н.
Блохина»; e-mail: [email protected]
Яцык Галина Александровна — к.м.н. зав. отд. магниторезонансной
томографии и ультразвуковой диагностики; e-mail: yastsyk.g@
blood.ru
Шевелев Александр Абрамович — к.м.н. отд-ния магниторезонансной томографии и ультразвуковой диагностики; e-mail: asw_99@ mail.ru
Костина Ирина Эдуардовна — д.м.н. зав. отд. рентгенорадиологии Воробьев Андрей Иванович — проф., акад. РАМН, консультант отд-ния химиотерапии и интенсивной терапии гематологических заболеваний с функциональной биохимической группой Кравченко Сергей Кириллович — к.м.н., зав. научно-клиническим отд-нием химиотерапии и интенсивной терапии гематологических заболеваний с функциональной биохимической группой; e-mail: [email protected]
ВНЛ относится к редким лимфомам (менее 1% от всех лимфом и около 4% от всех агрессивных лимфом). До 2008 г. пациентам с ВНЛ устанавливали диагноз «беркиттопо-добная лимфома (Burkitt-like lymphoma)», и только в классификации ВОЗ 2008 г. данная лимфома выделена в качестве отдельной нозологической формы [1, 3]. Наличием перестройки гена MYC характеризуется 35—50% ВНЛ. Как известно, перестройка гена MYC является основной при ЛБ. В 80% случаев ЛБ ген MYC перестраивается в область тяжелых цепей иммуноглобулина (IGH), реже — в область легких цепей (IGL, IGK). При ВНЛ транслокации с участием гена MYC часто происходят с партнерами non-IG. ВНЛ отличают комплексные нарушения кариотипа, в 15—30% ВНЛ выявляют сочетание перестройки BCL2 и MYC (BCL2+/MYC+), реже BCL6 и MYC (BCL6+/MYC+). Данный вариант лимфомы называется «double-hit» (DHL). Наличие изолированной перестройки гена MYC определяют как «single-hit» лимфома. Самым редким вариантом ВНЛ является «triple-hit» лимфома, при котором выявляют перестройку генов BCL2, BCL6 и MYC (BCL2+/ BCL6+/MYC+) [1—3].
ВНЛ может развиться как de novo, так и в результате трансформации фолликулярной лимфомы со вторичной перестройкой гена MYC. В статье впервые в нашей стране представлены данные одноцентрового наблюдения за этой группой больных.
Материалы и методы
С 2004 по 2014 г. в ФГБУ ГНЦ МЗ РФ наблюдали 25 больных с диагнозом ВНЛ: 11 мужчин и 14 женщин в возрасте от 23 до 76 лет (медиана 47 лет). Диагноз ВНЛ устанавливали в соответствии с критериями ВОЗ 2008 г. на основании гистологического, имму-ногистохимического и цитогенетического исследований биопта-та опухолевого образования. Протокол обследования больного включал сбор анамнеза и физические методы исследования, общий анализ крови, общий анализ мочи, биохимический анализ крови, коагулограмму, миелограмму, иммунохимическое исследование сыворотки крови и мочи, компьютерную томографию (КТ) грудной, брюшной полостей и органов малого таза, электрокардиографию, биопсию лимфатического узла — ЛУ (опухолевого новообразования), гистологическое, иммуногистохими-ческое и цитогенетическое исследования, трепанобиопсию, люмбальную пункцию с цитологическим и биохимическим исследованиями спинномозговой жидкости (СМЖ). У всех больных оценивали наличие вируса иммунодефицита человека, HBsAg (качественный тест), антител к антигену вируса гепатита С.
Контактная информация:
Барях Елена Александровна — к.м.н., с.н.с. научно-клинического отд-ния химиотерапии и интенсивной терапии гематологических заболеваний с функциональной биохимической группой; e-mail: [email protected]
По показаниям выполняли гастродуоденоскопию, колоноско-пию с множественной биопсией слизистой оболочки желудка и кишечника, КТ мягких тканей шеи и головного мозга, магнитно-резонансную томографию головного мозга, мягких тканей шеи, малого таза с внутривенным болюсным контрастированием, диагностическую лапароскопию или лапаротомию с биопсией опухолевого образования. Все женщины консультированы гинекологом, по показаниям назначалась овариопротекция на период проведения химиотерапии (XT). Определение стадии заболевания осуществляли на основании классификации Ann Arbor в модификации Costwold. Иммуногистохимическая панель включала антитела к CD20, CD3, CD10, BCL2, BCL6, с-MYC, Ki-67, MUM1, cyclin D1, в отдельных случаях TdT. Цитогенетическое исследование выполнено 23 больным. В 2 случаях из-за низкого качества готовых парафиновых блоков, привезенных из других лечебных учреждений, не удалось получить результаты. Стандартное цитогенетическое исследование (G-дифференциальная окраска хромосом) выполнено 8 больным, в 5 случаях исследовали клетки ЛУ, в 1 — опухолевые клетки СМЖ, в 2 — клетки костного мозга (КМ). У 23 пациентов выполнено цитогенетическое исследование методом флуоресцентной гибридизации in situ (FISH): в 7 случаях в качестве материала использовали суспензию опухолевых клеток, в 4 — отпечатки опухоли, в 12 — гистологические срезы парафиновых блоков. FISH-исследование проводили с ДНК-зондами Vysis LSI IGH/MYC, CEP 8 Tri-color, Dual Fusion Translocation Probe («Abbott Molecular») для определения t(8;14) (q24;q32), Vysis LSI MYC Dual color, Break Apart Rearrangement Probe («Abbott Molecular») для выявления перестройки локуса гена MYC, Vysis LSI BCL2 Dual color, Break Apart Rearrangement Probe («Abbott Molecular») для оценки перестройки локуса гена BCL2, Vysis LSI BCL6 (ABR) Dual color, Break Apart Rearrangement Probe («Abbott Molecular») для выявления перестройки локуса гена BCL6, Vysis LSI IGH Dual color, Break Apart Rearrangement Probe («Abbott Molecular») для оценки перестройки локуса гена IGH, Vysis LSI IGH/BCL2 Dual Color, Dual Fusion Translocation Probe («Abbott Molecular») для определения t(14;18)(q32;q21), а также XL IGK probe («Metasystems») для выявления перестройки гена IG к и XL IGL probe («Metasystems») для выявления перестройки гена IG X.
Лечение проводили по протоколу терапии ЛБ (ЛБ-М-04±R) [4—6] (4 последовательных блока A-^A-С) либо по протоколу m-NHL-BFM-90, пациентам старше 60 лет — по подобным CHOP программам i ритуксимаб. Блок A включал дексаметазон 10 мг/м2 в 1—5-й дни, метотрексат 1500 мг/м2 за 12 ч в 1-й день, ифосфамид 800 мг/м2 в 1—5-й дни, винкристин 1 мг/м2 в 1-й день, доксорубицин 50 мг/м2 в 3-й день, цитарабин 150 мг/м2 в 4—5-й дни, этопозид 100 мг/м2 в 4—5-й дни. Блок С состоял из дексаметазона 10 мг/м2 в 1—5-й дни, метотрексата 1500 мг/м2 за 12 ч в 1-й день, винбластина 5 мг/м2 в 1-й день, цитарабина 2000 мг/м2 2 раза в день во 2—3-й дни, этопозида 150 мг/м2 в 3—5-й дни. Ритуксимаб вводили в 0-й день курса в дозе 375 мг/м2. Всем пациентам проводили профилактику нейролейкемии в 1-й день каждого блока (курсов СНОР/EPOCH i ритуксимаб) путем интратекального введения 3 препаратов: преднизолона 30 мг, цитарабина 30 мг, метотрексата 15 мг. При выявлении нейролейке-мии люмбальные пункции с интратекальным введением химио-препаратов выполняли 2 раза в неделю до полной санации СМЖ и получения 3 нормальных анализов СМЖ. При достижении ремиссии после 2 блоков по протоколу ЛБ-М-04 проводили еще 2 блока и завершали лечение. В случае достижения ремиссии после 4 блоков и хорошей переносимости XT проводили еще 2 блока (A и С) по протоколу ЛБ-М-04±R (суммарно 6 блоков A-C-A-C-A-C i ритуксимаб), при высокой токсичности блоковой терапии — 2 курса ритуксимаб-EPOCH (суммарно 4 блока A-tA-ö ритуксимаб + 2 ритуксимаб-EPOCH). Курс EPOCH включал пред-низолон внутрь 60 мг/м2 в 1—5-й дни, этопозид 50 мг/м2/сут в 1—4-й дни непрерывной 96-часовой инфузией, доксорубицин 10 мг/м2/сут в 1—4-й дни непрерывной 96-часовой инфузией, винкристин 1,4 мг/м2/сут в 1—4-й дни непрерывной 96-часовой инфузией, циклофосфамид 750 мг/м2 в 5-й день. Ритуксимаб вводили в 0-й день курса в дозе 375 мг/м2. Трансплантацию аутоло-гичных стволовых клеток периферической крови (ауто-ТСКК)
выполняли больным группы non-DHL высокого риска (поражение КМ, множественные экстранодальные очаги, позднее — после 6 курсов — достижение ремиссии). Во всех случая использовали режим кондиционирования BEAM. Учитывая крайне агрессивное течение DHL, в этой группе больных при достижении ремиссии ауто-ТСКК проводили после 4 блоков А-С-А-С ± ритуксимаб, затем продолжали терапию по программе ритуксимаб-EPOCH, суммарно 2 курса. При прогрессировании заболевания на любом этапе больного исключали из протокола.
Для статистического анализа результатов лечения применили анализ выживаемости Каплана—Мейера (с использованием логрангового критерия). Время для общей выживаемости (ОВ) рассчитывали от начала лечения до летального исхода; время для бессобытийной выживаемости (БСВ) — от начала лечения до какого-либо из следующих исходов: прогрессия, рецидива, развитие второй опухоли, смерть от заболевания или осложнений, связанных с лечением. В обоих случаях в отсутствие изучаемого исхода время рассчитывали до последней информации о больном. Выполнен также одномерный регрессионный анализ Кокса. Для расчетов использовали статистический пакет SAS 9.1.
Учитывая неоднородность больных, а именно наличие группы пациентов с прогностически наиболее неблагоприятным вариантом ВНЛ (DHL), ОВ и БСВ рассчитывали отдельно для групп больных с DHL и non-DHL. В группу DHL включены 7 больных, завершивших лечение. Группа non-DHL состоит из 14 пациентов. В анализ выживаемости не вошли 2 больных (клинические случаи №1 и №4), которым не удалось выполнить цитоге-нетическое исследование, а также 2 других больных (клинические случаи №17 и №25), которые в настоящее время продолжают лечение по протоколу ЛБ-М-04+R/R-EPOCH.
Результаты
Из 25 больных, включенных в исследование, II стадия заболевания выявлена у 3 (12%), III — у 2 (8%), IV — у 20 (80%). В-симптомы определялись у 15 (60%), повышение активности лактатдегидрогеназы (ЛДГ) — у 19 (76%) больных. Статус ECOG 1—2, 3 и 4 выявлен у 13, 5 и 7 больных соответственно. Поражение КМ диагностировано у 10 (40%) пациентов, нейролейкемия — у 4 (16%). Вовлечение в опухолевый процесс более 1 экстранодального очага отмечено у 17 (68%) пациентов. Поражение абдоминальных ЛУ определялось у 13 (52%) больных, внутригрудных — у 7 (28%), периферических — у 13 (52%). Экстранодальные очаги наиболее часто локализовались в костях и почках — у 5 (20%) больных; в мягких тканях, печени, кишечнике, носоглотке и области Вальдейерова кольца — у 4 (16%), поджелудочной железе — у 3 (12%). У женщин в 36% случаев в опухолевый процесс вовлечена матка, в 29% — яичники, в 21% — молочные железы. Характеристика больных представлена в табл. 1. DHL диагностирована у 8 (32%) больных. Группа DHL включала 6 женщин и 2 мужчин в возрасте от 30 до 74 лет (медиана 47 лет). Сравнительная характеристика групп DHL и non-DHL представлена в табл. 2. Как видно, обе группы больных сопоставимы по возрасту, стадиям заболевания, статусу ECOG, частоте вовлечения КМ, центральной нервной системы (ЦНС) и экстранодальных областей. Единственным отличием явилось преобладание в группе DHL женщин, а в группе non-DHL — мужчин.
При исследовании биопсийного материала гистологическая картина разделена на 2 морфологических варианта: I — сходная с ЛБ; II — состоящая из центробластов среднего размера. В 10 случаях морфологическая картина соответствовала ЛБ, в 15 по морфологическим особенностям отнесена ко II типу: опухолевый субстрат представ-
оо о
Таблица 1. Характеристика и результаты лечения обследованных больных
I
Е 3
-с 8
I
ь.
I
IV) о
№ Пол Возраст, годы ECOG Стадия Область поражения В-симп-томы ЛДЕ, ед/л Терапия Ауто-ТСКК Ответ ОВ, %
1 м 37 4 IV Поджелудочная железа, печень, двенадцатиперстная кишка, забрюшинные ЛУ Механическая желтуха + 2288 ЛБ-М-04 (4), 2 EPOCH — П 6
2 ж 37 2 IV Забрюшинные ЛУ, почка, поясничная мышца, молочные железы, кости таза, матка, яичники + 1608 ЛБ-М-04 (4) — ПР 31 +
3 м 51 1 II Подмышечные ЛУ Мягкие ткани — 314 ЛБ-М-04 (4) — ПР 25+
4 м 46 3 IV Абдоминальные, медиастинальные ЛУ, почки, кишечник, диафрагма + 354 К-ЛБ-М-04 (4), 2 R-EPOCH — ПР 24+
5 м 23 3 IV Медиастинальные ЛУ, селезенка, нейролейкемия Синдром (давления верхней полой вены + 1856 К-ЛБ-М-04 (6) + ПР 18+
6 м 62 4 IV Периферические, абдоминальные, медиастинальные ЛУ, печень, селезенка, легкие, КМ + 1007 6 R-EPOCH, 2 R-DHAP + ПР 13+
7 ж 46 2 IV Молочные железы, яичники, матка, кости, мягкие ткани, плевра, периферические, абдоминальные, внутригрудные ЛУ, КМ + 762 ЛБ-М-04 (5), 1 EPOCH + п 13
8 м 76 3 IV Миндалина, мягкие ткани подчелюстной области, КМ, нейролейкемия — 326 1 R-EPOCH, 4 R-CHOP — ПР 8+
9 ж 63 2 III Периферические, внутригрудные, абдоминальные ЛУ — 573 К-ЛБ-М-04 (5) 1R-EPOCH — ПР 16+
10 ж 33 1 II Шейные, внутригрудные ЛУ - 548 К-ЛБ-М-04 (4) - ПР 23+
11 м 28 1 IV Подчелюстной ЛУ, нейролейкемия - 562 ЛБ-М-04 (4) - ПР 137+
12 м 43 3 IV Поджелудочная железа, абдоминальные ЛУ, КМ + 1552 ЛБ-М-04 (4) - п 4,5
13 ж 45 4 IV Кишечник, абдоминальные ЛУ, плевра, перикард, почки, легкое Асцит, плеврит, перикардит, ОПН, ОДН + 10870 ЛБ-М-04 (4) — п 4
14 ж 50 4 IV Верхняя челюсть, матка, щитовидная железа, яичник, КМ + 727 ЛБ-М-04 (1) — со 4,3
15 ж 31 2 IV Периферические, забрюшинные ЛУ, язык, мягкое, твердое небо + 1587 К-ЛБ-М-04 (4) - ПР 4,2+
16 м 57 1 IV Небные и язычные миндалины, шейные, подчелюстные ЛУ, КМ — 1011 К-ЛБ-М-04 (4) — ПР 3,5+
17 ж 63 3 IV Еайморова пазуха, верхняя челюсть, носоглотка, крылонебная ямка, КМ + 571 R-EPOCH - ПЛ 1 +
18 м 37 4 IV Абдоминальные, подвздошные, паховые ЛУ, поджелудочная железа, мочевой пузырь, надпочечники, почки Сдавление мочеточников ОПН + 4020 К-ЛБ-М-04 п 8
19 ж 43 4 IV Печень, кишка, почки, брыжейки, абдоминальные ЛУ, КМ, ОПН + 1824 CHOP — со 1
20 ж 49 1 II Щитовидная железа, шейные ЛУ - 383 ЛБ-М-04 (4) - п 7
21 ж 48 4 IV Матка, сердце, подвздошный ЛУ + 650 NHL-BFM (4) - п 9
22 м 52 2 IV Челюсть, мягкие ткани, нейролейкемия — 316 К-ЛБ-М-04 (4), 2 R-EPOCH + ПР 37+
23 ж 30 1 III Периферические, абдоминальные, медиастинальные ЛУ — 486 К-ЛБ-М-04 (4), 2 R-EPOCH + ПР 21 +
24 ж 74 2 IV Периферические ЛУ, селезенка, КМ + 454 4 CHOP - ПР 53+
25 ж 40 2 IV Молочные железы, мышцы, матка, яичник, печень, селезенка, подкожная клетчатка, абдоминальны^1УЛС^^^ — 706 Я-ЛБ-М-04 + ПЛ 1 +
Примечание. * — DHL; ОПН — острая почечная недостаточность; ПР -в столбце ОВ знаком «+» отмечены больные, которые живы.
полная ремиссия; П — прогрессия; ЧР — частичная ремиссия; СО — смерть от осложнений; ПЛ — продолжает лечение;
Таблица 2. Сравнительная характеристика групп DHL и non-DHL
Характеристика DHL Non-DHL
Число больных (всего 23) 8 15
Пол мужской 2 (25%) 6 (67%)
Средний возраст, годы 47,5 47
Стадии: Ш+1У 6 (87,5%) 13 (87%)
В-симптомы 4 (50%) 9 (60%)
Средняя активность ЛДГ, ед/л 1104 1591
БСОО 3—4, % 3 (37,5%) 7 (47%)
>1 экстранодального очага 5 (62,5%) 10 (67%)
Поражение КМ 3 (37,5%) 4(47%)
Нейролейкемия 1 (12,5%) 3(20%)
Тип поп-ОСБ 1 (12,5%) 2 (13%)
Перестройка гена MYC 8 (100%) 3(20%)
Терапия:
ЛБ-М-04 ± ритуксимаб/ЫНБ-БРМ 6 (75%) 12 (80%)
СНОР-подобные курсы ± ритук-
симаб 2*(25%) 3 (20%)
Ауто-ТСКК 2 (25%) 3 (20%)
Результаты лечения:
ПР 3 11
ПЛ 1 1
3-летняя БСВ, % 29 66
3-летняя ОВ, % 43 75
Примечание. * — больной №11 в связи с крайне тяжелым состоянием, острым перитонитом, операцией, начато лечение по программе CHOP. Больная погибла от осложнений после первого курса.
лен мономорфным пролифератом центробластов средних размеров с морфологическими признаками апоптоза, высокой митотической активностью. Иммунофенотипиче-ская характеристика отражена в табл. 3. У всех больных выявлена экспрессия CD20. В соответствии с данными иммунофенотипа и алгоритмом Hans [7] у 22 (88%) больных лимфома отнесена к подтипу GCB, у 3 — к иммуноги-стохимическому подтипу non-GCB (2 больных из группы non-DHL и 1 больная BCL6+/MYC + DHL). Средний уровень пролиферативной активности (Ki-67) составил 90% (70—100). Экспрессия с-MYC (пороговые значения >40%) выявлена у 17 (74%) из 23 пациентов. Экспрессия BCL2 определялась у 14 (58%) из 24 больных. Сочетанная экспрессия BCL2+/MYC+, так называемая иммуногисто-химическая DHL или «double-expressor» (DE) лимфома, выявлена у 12 (52%) из 23 больных: у 5 из 7 в группе DHL и у 7 из 14 в группе non-DHL.
Стандартное цитогенетическое исследование (СЦИ) выполнено 8 пациентам. В 6 случаях выявлены комплексные нарушения кариотипа. Перестройка локуса гена MYC по данным СЦИ и FISH наблюдалась у 11 (48%) из 23 пациентов: «single-hit» — у 3, «double-hit» — у 8. В 2 случаях «single-hit» лимфомы (№3, №16) выявлена транслокация t(8;14)(q24;q32), в клиническом наблюдении №12 обнаруживалась перестройка локуса гена MYC в отсутствие транслокации t(8; 14)(q24;q32). В клиническом наблюдении №3 имелись дополнительные сигналы от локуса гена BCL6. DHL выявлена у 8 пациентов: у 6 BCL2+/MYC+, у 2 BCL6+/MYC+. Классическая для ЛБ транслокация t(8;14) (q24;q32) не выявлена ни у одного больного, в 1 клиническом наблюдении (№20) отмечена вариантная транслока-
ция t(2;8)(p21;q24), в 2 (№21, №25), вероятно, имелась транслокация t(8;22)(q24;q11) (выявлены перестройки ло-кусов генов MYC и IGL). В 5 клинических наблюдениях (№18, №19, №№22—24), все BCL2+/MYC+, перестройка локуса гена MYC произошла с участием партнеров non- IG (у всех больных выявлена перестройка MYC и t(14;18) (q32;q21), отсутствовала транслокация t(8;14)(q24;q32) и перестройки локусов иммуноглобулинов: IGH, IGL, IGK). В группе DHL корреляция перестройки генов BCL2+/MYC+ и экспрессии белков BCL2+/MYC+ наблюдалась у 5 из 6 пациентов.
Результаты лечения больных представлены в табл. 1. У 5 пациентов (4 больным старшей возрастной группы — клинические наблюдения 62, 63, 74 и 76 лет и одной пациентке 43 лет, поступившей с перитонитом) проводилась терапия подобными СНОР курсами ± ритуксимаб: 2 больным СНОР, 2 — ритуксимаб-EPOCH, 1 пациенту 76 лет начата терапия по программе ритуксимаб-EPOCH, затем в связи с высокой токсичностью лечение продолжено по программе ритуксимаб-CHOP. Больная с острым перитонитом (клиническое наблюдение №19) умерла от осложнений в период проведения первого курса лечения. Живы в первой полной ремиссии 3 пациента, в том числе и 1 больная с DHL (клиническое наблюдение №24), 1 больная продолжает лечение (клиническое наблюдение №17). В клиническом наблюдении №6 в связи с наличием нескольких факторов плохого прогноза (IV стадия, поражение КМ, ECOG 4, множественные экстранодальные очаги) с целью консолидации ремиссии после 6 курсов ритуксимаб-EPOCH и 2 курсов ритуксимаб-DHAP выполнена ауто-ТСКК.
В протокол терапии ЛБ-М-04+R включены 19 больных (10 с ритуксимабом, 9 — без), 1 больной проведено лечение по протоколу mNHL-BFM-90. В группе больных без ритуксимаба у 3 имелся хронический вирусный гепатит В, в остальных случаях отсутствие ритуксимаба обусловлено техническими причинами. Завершили лечение по протоколу 19 больных, один продолжает лечение. У 12 из 19 больных получены полные ремиссии, 4 из них выполнена ауто-ТСКК. В первой полной ремиссии живы 11 больных, 1 больная жива в раннем рецидиве заболевания после ауто-ТСКК (клиническое наблюдение №7), 6 пациентов (3 с DHL) умерли от прогрессирования заболевания, 1 — от осложнений ХТ после первого курса. Во всех случаях прогрессирование отмечено либо во время проведения протокола, либо сразу после завершения четвертого блока. Таким образом, из 25 больных длительные полные ремиссии получены у 14, 2 больных продолжают лечение (клинические наблюдения №17, №25), 1 больная жива в рецидиве после ауто-ТСКК (клиническое наблюдение №7), 8 умерли: 6 — от прогрессирования заболевания (клинические наблюдения №№1, 12, 13, 18, 20, 21), 2 — от осложнений ХТ (клинические наблюдения №14, №19).
Для всей группы больных в целом 3-летняя ОВ составила 62%, 3-летняя БСВ — 51%. Сравнительные результаты анализа выживаемости (см. рисунок) для групп пациентов с DHL и с non-DHL следующие: 3-летняя ОВ 43 и 75% (р=0,19) соответственно; относительный риск DHL к non-DHL летального исхода 2,0 (при 95% доверительном интервале — ДИ от 1,2 до 8,1%; р=0,11), 3-летняя БСВ 29 и 66% (р=0,09) соответственно; относительный риск неблагоприятного исхода 2,4 (при 95% ДИ от 1,4 до 9,3;
Таблица 3. Иллллуногистохиллическая и цитогенетическая характеристика ВНА
№ Морфология CD20 CD10 BCL2 BCL6 MUM1 Ki67,% MYC>40, % Цитогенетика
1 I + + н/д + + 70 н/д —
2 II + + - н/д - >95 60 Перестройка гена BCL6, МУС не перестроен
3 II + + - + + 100 <10 t(8;14)(q24;q32), дополнительные сигналы от локуса гена BCL6
4 I + + — н/д + 100 <10 —
5 II + + — + н/д 100 30 47-48ДУ, der(3)t(3;?) orinv(3)(q21;q26), del(6)(q21), +7, -12, +mar der(12)? dup(ql2;q24), +mar [3]/46,XY[l]. FISH перестройка локусов генов c-MYC-, BCL2-, BCL6не выявлена
6 II + — + — + 90-95 40 MYC-, BCL6-, BCL2- не перестроены. Дополнительные сигналы (1—8) от локусов генов MYC, BCLÖii BCL2
7 I + + + н/д + 90 60 52,XX,+der(3)?,+7,del(9)(q22),der?(ll),-19,+marder(10)?,+mar?i(18)(ql0)?,mar,+mar, +dmin?mar?[18]/46,XX[2]. FISH MYC не перестроен
8 II + + - н/д + >90 20-30 BCL2-, BCL6-, MYC не перестроены
9 II + - + - + 80 70 MYC, BCL2, BCLöae перестроены
10 I + + + + н/д >95 95-100 t(8;14)(q24;q32) не выявлена, MYC-, BCL2-, BCLöae перестроены
11 II + + - + н/д >95 40 MYC не перестроен
12 II + - - + - 100 80 MYC перестроен, t(8;14) нет. BCL2, BCLöae перестроены
13 II + + - + н/д 90 20 MYC не перестроен
14 II + + - - - 100 80 46,ХХ[20], МГСне перестроен, t(8;14)(q24;q32) нет, BCL2, ВСЬбт перестроены
15 I + + + — — >90 >90 MYC—, BCL2—, BCLöns перестроены, дополнительные сигналы от локусов генов MYCu BCL6
16 I + + + + +/- 80-90 70-80 46, XY, t(8;14)(q24;q32). FISH перестройка гена MYC+\ BCL6-, BCL2- не перестроены
17 I + + +/- н/д — 80 80 47-48, XX, +mar, +mar [6]/46, XX [14]. FISH MYC-, BCL2-, BCL6- не перестроены
18 II + + + н/д н/д 100 20 47,XY,+der(X),del(X)(pll),der(4),del(7)(pl3),add(8)(q24),ins(12;?)(13;?), FISH t(14;18) (q32;q21)+ перестройка MYC+
19 I + + + н/д 100 60 t(14;18)(q32;q21)+, перестройка MYC+, t(8;14)(q24;q32)- не выявлена, перестройки IGL-, IGK- не выявлены
20 II + + н/д н/д 100 80 46-47,XX,t(2;8)(p21;q24),t(2;14)(q21;q32),+3, t(3;?)(q27;?),del(3)(p21),-6,del(6)(ql0), add(13)(q33), der(17), del(18)(?pll),add(22)(ql3),+l-2 mar [20] FISH перестройка локусов генов BCL6+, MYC+
21 II + + + 100 н/д 46,X,der(X)t(?X;?10)(?pll;?pll),del(6)(q21),der(12)dup(12)(ql3q24),add(14)(q32) der(21)t(21;22)(q21;qll) [18], FISH перестройка локусов генов BCL6+, -MYC+, IGL+, t(8;14)(q24;q32) не выявлена, IGK- не перестроен
22 II + + + + + >95 40 t(14;18)(q32;q21)+, перестройка MYCßqlA +, t(8;14)(q24;q32)- не выявлена, перестройки IGL— и IGK— не выявлены
23 II + + + — н/д 80-90 40 t(14;18)(q32;q21)+, перестройка MYC/8q24+, t(8;14)(q24;q32), перестройкаBCL6-не выявлена, перестройки IGL— и IGK— не выявлены
24 I + + + н/д н/д 70-80 100 Перестройка генов BCL6+, MYC+
25 I + + + — + 90 95-100 Перестройка генов MYC+, BCL2+, BCL6- не перестроен. t(8;14)(q24;q32)— не выявлена. IGL+ перестроен. IGKне перестроен. Дополнительный сигнал от локусов BCL2, IGH
§
§ Примечание. I тип — морфологическая картина ЛБ; II тип — центробластоподобный вариант ВНЛ; н/д — нет данных.
ь.
Период от начала лечения, мес а
о
100-
75-
50-
25-
"ft
. L 66% Non-DHL
J,
ь
51% ОВв целом
29% DHL
12
24
36
48
Период от начала лечения, б
ОВ (а) и БСВ (б) больных ВНЛ в зависимости от наличия/отсутствия перестройки генов BCL2+/MYC+ или BCL6+/MYC+ (DHL).
р=0,11). Таким образом, как ОВ, так и БСВ в группе пациентов с DHL существенно ниже, а риск неблагоприятного исхода, включая смерть, выше, чем у пациентов группы non-DHL. Отсутствие статистической значимости различий, вероятно, обусловлено маленьким объемом выборки.
Обсуждение
Эпидемиология и клиническая картина. В большинстве публикаций средний возраст больных ВНЛ составляет 55—65 лет с примерно равным соотношением мужчин и женщин. В нашем исследовании средний возраст составил 47 лет, распределение по полу в группе ВНЛ не отличалось от данных литературы [8—18]. Однако в группе DHL (8 больных) преобладали женщины, отношение женщины/мужчины составило 6/2. Возможно, это связано с небольшим количеством наблюдений. ВНЛ характеризуется агрессивным клиническим течением с частой экстранодальной локализацией опухоли, вовлечением КМ и ЦНС. У большинства пациентов имеются генерализованные стадии заболевания и высокий международный прогностический индекс, характерно наличие В-симпто-мов и повышение активности ЛДГ [10, 11, 19—21]. Наши данные согласуются с международными наблюдениями: у 88% больных выявлялись генерализованные стадии заболевания, вовлечение КМ и ЦНС диагностировано в 40 и 16% соответственно. В-симптомы наблюдались у 60%, повышение активности ЛДГ — у 76% больных. Следует отметить, что при выделении и сравнении внутри ВНЛ 2 групп больных с DHL и non-DHL не выявлено различий по клинической картине, частоте вовлечения КМ, ЦНС и экстранодальных областей, наличию В-симптомов и повышению активности ЛДГ. В то же время результаты лечения по аналогичным программам значительно хуже в группе DHL. В нашем исследовании все больные DHL имели de novo развившуюся лимфому.
Морфологическая картина. По нашим данным, при анализе биопсийного материала в группе ВНЛ можно выделить 2 варианта морфологической картины: вариант I
— идентичный гистологической картине лимфомы Бер-китта (10 из 25), вариант II представлен диффузным про-лифератом среднего размера опухолевых клеток с бласт-ной структурой хроматина и морфологией «малых цен-тробластов» (15 из 25).
Иммунофенотип. По данным литературы, ВНЛ может относиться к иммуногистохимическому подтипу как GCB, так и к non-GCB. При BCL2+/MYC+ чаще по сравнению с BCL6+/MYC+ DHL выявляется экспрессия CD10 и BCL2, при более редкой экспрессии — MUM1 [22]. Оценка профиля экспрессии генов DHL показала, что BCL2+/MYC+ DHL практически всегда относится к типу GCB [12, 18, 22], в то время как BCL6+/MYC+ DHL
— только в 50% случаев [23]. В нашем исследовании в соответствии с алгоритмом Hans (2004 г.) в 22 из 25 случаев диагностирован подтип GCB, в 3 — иммуногистохимиче-ский подтип non-GCB. Этот подтип выявлен у 2 больных в группе non-DHL и у 1 больной BCL6+/MYC+ DHL. Индекс пролиферативной активности был несколько ниже, чем при ЛБ, варьировал от 70 до 100%, в среднем составляя 90%. Экспрессия с-MYC (точка отсечения >40%) выявлена у 74% пациентов, экспрессия BCL2 — у 58%. Коэк-спрессия BCL2+/MYC+ («double-expressor» лимфома) определена у 12 (52%) из 23 больных: у 5 из 7 в группе DHL и у 7 из 16 в группе non-DHL. Выделение иммуногистохи-мической DHL (BCL2+/MYC+) представляется крайне интересным, поскольку в исследовании A. Valera показано, что БПВ и ОВ в этой группе больных ниже, чем у пациентов без экспрессии с-MYC и/или BCL2 [23].
Цитогенетика. Как уже отмечалось, в 35—50% ВНЛ выявляют перестройку гена MYC. Половина всех случаев ВНЛ с перестройкой гена MYC представлена DHL, когда наряду с перестройкой MYC определяется перестройка генов BCL2 (BCL2+/MYC+ DHL) или BCL6 (BCL6+/ MYC+ DHL). При СЦИ выявляют множественные нарушения кариотипа. В отличие от ЛБ при ВНЛ перестройка гена MYC происходит не только в область тяжелых и легких цепей иммуноглобулинов c образованием транслокаций t(8;14)(q24;q32), t(8;22)(q24;q11) или t(2;8)(p12;q24), но и часто выявляются транслокации с участием MYC и
Е.А. Барях и соавт.
партнеров non-IG [24]. Наши данные согласуются с данными зарубежных авторов: перестройка гена MYC выявлена в 11 (48%) случаев: у 3 больных «single-hit» лимфома, у 8 — DHL. Значительно чаще диагностировалась BCL2+/ MYC+ DHL (6 из 8), реже — BCL6+/MYC+ DHL (2 из 8). Ни у одного больного DHL не выявлена классическая для ЛБ t(8;14)(q24;q32). У 3 из 8 пациентов перестройка MYC произошла с легкими цепями IG: в 1 случае с IGK, в 2 — с IGL. У 6 из 8 больных ВНЛ наблюдались комплексные нарушения кариотипа t(8;14)(q24;q32)
Лечение. ВНЛ, особенно ее варианты DHL и «triple-hit» лимфомы, характеризуются агрессивным течением и в отличие от Л Б плохим ответом на терапию. Учитывая наличие нескольких факторов неблагоприятного прогноза у большинства пациентов (множественные экстрано-дальные поражения, вовлечение КМ, повышение активности ЛДГ, наличие перестройки MYC c/без транслокациями с участием BCL2/BCL6), данные литературы о низкой эффективности подобных СНОР программ, мы инициировали протокол терапии ВНЛ. Как уже отмечалось (см. рисунок), результаты лечения больных DHL оказались существенно хуже. В последние годы большинство исследователей придерживаются тактики интенсификации ХТ с выполнением ТСКК в первой линии терапии. M. Gandhi [17] показано, что выполнение трансплантации в первой ремиссии статистически значимо повышает ОВ и БПВ. Полностью противоположные данные получены N. Jon-son и соавт. [11], в работе которых высокодозная ХТ с/без ауто-ТСКК не повышала ОВ пациентов. Возможно, полученные результаты можно объяснить индукционной терапией по программе CHOP ± ритуксимаб, которую нельзя
считать оптимальной для достижения ремиссии. По данным M. Gandhi [17], у больных, не достигших ремиссии, по сравнению с наблюдением трансплантация стволовых клеток не повышает ОВ. В исследовании M. Greenwood и соавт. [14] 3-летняя ОВ в группе больных DHL, которым выполнена алло-ТСКК, и в группе DHL без трансплантации составила 78 и 19% соответственно, 3-летняя БПВ — 76 и 22%. Однако стоит отметить, что в данной работе в протокол включали только больных, у которых удалось достигнуть ремиссии заболевания.
Заключение
ВНЛ представляет собой гетерогенную группу лим-фом. Наиболее агрессивным и прогностически неблагоприятным вариантом ВНЛ является DHL. ВНЛ характеризуется генерализованными стадиями заболевания, частым вовлечением КМ, ЦНС и экстранодальных зон. Для установления диагноза ВНЛ необходим комплекс диагностических мероприятий, включающих гистологическое, иммуногистохимическое и цитогенетическое исследования. Ввиду цитогенетических особенностей ВНЛ предпочтительным является сочетание СЦИ и FISH. Протокол ЛБ-М-04+ритуксимаб c/без ауто-ТСКК (в зависимости от наличия/отсутствия факторов неблагоприятного прогноза) представляется перспективным для использования у больных ВНЛ. В то же время для определения оптимальных подходов к терапии ВНЛ, роли ауто-ТСКК в повышении эффективности лечения необходимо большее количество наблюдений.
ЛИТЕРАТУРА
1. Kluin PM, Harris NL, Stein H, Leoncini L, Raphael M, Campo E, Jaffe ES. B-cell lymphoma, unclassifiable with features intermediate between diffuse large B-cell lymphoma and Burkitt lymphoma in Who Classification of tumors of haematopoietic and lymphoid tissues, edited by SH Swerdlow, E Campo, NL Harris, ES Jaffe, SA Pileri, H Stein, J Thiele, JW Vardiman. 2008:265266.
2. Jaffe ES, Pittaluga S. Aggressive B-cell lymphomas: a review of new and old entities in the WHO classification. Hematology. Am Soc HematolEduc Program. 2011;2011:506-514.
3. Hasserjian RP, Ott G, Elenitoba-Johnson KS, Balague-Ponz O, de Jong D, de Leval L. Commentary on the WHO classification of tumors of lymphoid tissues (2008): «Gray zone» lymphomas overlapping with Burkitt lymphoma or classical Hodgkin lymphoma. J Hematopathol. 2009;2:89-95.
4. Барях Е.А., Кравченко С.К., Обухова Т.Н., Звонков Е.Е., Кременецкая А.М., Клясова Г.А., Терехова А.Ю., Воробьев А.И. Лимфома Беркитта: клиника, диагностика, лечение. Клиническая онкогематология. Фундаментальные исследования и клиническая практика. 2009;2(2):137-146.
5. Барях Е.А., Кравченко С.К., Кременецкая А.М., Звонков Е.Е., Магомедова А.У., Обухова Т.Н., Попова Ю.Ю., Финк О.С., Клясова Г.А., Шулутко Е.М., Галстян Г.М., Каплан-ская И.Б., Воробьев И.А., Воробьев А.И. Лейкоз/лимфома Беркитта: клинические особенности, диагностические критерии, терапевтическая тактика. Клиническая онкогемато-
логия. Фундаментальные исследования и клиническая практика. 2010;3(2):138-143.
6. Kravchenko SK, Baryakh EA, Zamyatina VI, Perestoronina TN, Fink OS, Gubkin AV, Egorova EK, Zvonkov EE, Ilyushkina EA, Krasilnikova BB, Morozova AK, Vorobyev IA, Kaplanskaya IB, Klyasova GA, Obukhova TN, Kremenetskaya AM, Vorobyev AI. High-dose therapy of burkitt's lymphoma in patients over 40 years of age. Терапевтический архив. 2008;7:9-18.
7. Hans CP, Weisenburger DD, Greiner TC, Gascoyne RD, Dela-bie J, Ott G, Müller-Hermelink HK, Campo E, Braziel RM, Jaffe ES, Pan Z, Farinha P, Smith LM, Falini B, Banham AH, Rosenwald A, Staudt LM, Connors JM, Armitage JO, Chan WC. Confirmation of the molecular classification of diffuse large B-cell lymphoma by immunohistochemistry using a tissue microarray. Blood. 2004;103:275-282.
8. Kanungo A, Medeiros LJ, Abruzzo LV, Lin P. Lymphoid neoplasms associated with concurrent t(14; 18) and 8q24/c-MYC translocation generally have a poor prognosis. Modern Pathology. 2006;19:25-33.
9. Le Gouill S, Talmant P, Touzeau C, Moreau A, Garand R, Juge-Morineau N, Gaillard F, Gastinne T, Milpied N, Moreau P, Ha-rousseau JL, Avet-Loiseau H. The clinical presentation and prognosis of diffuse large B-cell lymphoma with t(14;18) and 8q24/c-MYC rearrangement. Haematologica. 2007;92:1335-1342.
10. Tomita N, Tokunaka M, Nakamura N, Takeuchi K, Koike J, Mo-tomura S, Miyamoto K, Kikuchi A, Hyo R, Yakushijin Y, Masa-
ki Y, Fujii S, Hayashi T, Ishigatsubo Y, Miura I. Clinicopatho-logical features of lymphoma/leukemia patients carrying both BCL2 and MYC translocations. Haematologica. 2009;94(7):935-943.
11. Johnson NA, Savage KJ, Ludkovski O, Ben-Neriah S, Woods R, Steidl C, Dyer MJ, Siebert R, Kuruvilla J, Klasa R, Connors JM, Gascoyne RD, Horsman DE. Lymphomas with concurrent BCL2 and MYC translocations: the critical factors associated with survival. Blood. 2009;114:2273-2279.
12. Niitsu N, Okamoto M, Miura I, Hirano M. Clinical features and prognosis of de novo diffuse large B-cell lymphoma with t(14;18) and 8q24/c-MYC translocations. Leukemia. 2009;23:777-783.
13. Snuderl M, Kolman OK, Chen YB, Hsu JJ, Ackerman AM, Dal Cin P, Ferry JA, Harris NL, Hasserjian RP, Zukerberg LR, Abramson JS, Hochberg EP, Lee H, Lee AI, Toomey CE, Sohani AR. B-cell lymphomas with concurrent IGH-BCL2 and MYC rearrangements are aggressive neoplasms with clinical and pathologic features distinct from Burkitt lymphoma and diffuse large B-cell lymphoma. Am J Surg Pathol. 2010;34(3):327-340.
14. Greenwood M, Armytage T, Fay K. Outcomes of allogeneic stem cell transplantation for non-Hodgkin lymphoma with concurrent MYC and BCL2 translocations: a single center retrospective analysis. Hematol Oncol. 2013;3(Suppl. 1):103.
15. Oki Y, Noorani M, Davis RE, Davis RE, Neelapu SS, Ma L, Ahmed M, Rodriguez MA, Hagemeister FB, Fowler N, Wang M, Fanale MA, Nastoupil L, Samaniego F, Lee HJ, Dabaja BS, Pinnix CC, Medeiros LJ, Nieto Y, Khouri I, Kwak LW, Turturro F, Romaguera JE, Fayad LE, Westin JR. Double hit lymphoma: M.D. Anderson Experince. Blood. 2013;122(21):1776.
16. Sun H, Savage K, Karsan A. Outcome of patients wits double-hit lymphomas treated with CODOX-M/IVAC + R followed by he-matopoietic stem cell transplantation in British Columbia. Blood. 2013;122(21):1788.
17. Petrich AM, Gandhi M, Jovanovic B, Castillo JJ, Rajguru S, Yang DT, Shah KA, Whyman JD, Lansigan F, Hernandez-Ilizaliturri FJ, Lee LX, Barta SK, Melinamani S, Karmali R, Adeimy C, Smith S, Dalal N, Nabhan C, Peace D, Vose J, Evens AM, Shah N, Fenske TS, Zelenetz AD, Landsburg DJ, Howlett C, Mato A, Jaglal M, Chavez JC, Tsai JP, Reddy N, Li S, Handler C, Flowers CR, Cohen JB, Blum KA, Song K, Sun HL, Press O, Cassaday R, Jaso J, Medeiros LJ, Sohani AR, Abramson JS. Impact of induc-
tion regimen and stem cell transplantation on outcomes in doublehit lymphoma: a multicenter retrospective analysis. Blood. 2014;124(15): 2354-2361.
18. Aukema SM, Siebert R, Schuuring E, van Imhoff GW, Kluin-Nelemans HC, Boerma EJ, Kluin PM. Double-hit B-cell lymphomas. Blood. 2011;117(8):2319-2931.
19. Hoeller S, Copie-Bergman C. Grey Zone Lymphomas: Lymphomas with Intermediate Features. Advances in Hematology. 2012, article ID 460801.
20. Tauro S, Cochrane L, Lauritzsen GF, Baker L, Delabie J, Roberts C, Mahendra P, Holte H. Dose-intensified treatment of Burkitt lymphoma and B-cell lymphoma unclassifiable (with features intermediate between diffuse large B-cell lymphoma and Burkitt lymphoma) in young adults (<50 years): A comparison of two adapted BFM protocols. Am J Hematol. 2010;85(4):261-263.
21. Kobayashi T, Tsutsumi Y, Sakamoto N, Nagoshi H, Yamamoto-Sugitani M, Shimura Y, Mizutani S, Matsumoto Y, Nishida K, Horiike S, Asano N, Nakamura S, Kuroda J, Taniwaki M. Double-hit Lymphomas Constitute a Highly Aggressive Subgroup in Diffuse Large B-cell Lymphomas in the Era of Rituximab. Jpn J Clin Oncol. 2012;42(11):1035-1042.
22. Aukema SM, Kreuz M, Kohler CW, Rosolowski M, Hasenclever D, Hummel M, Küppers R, Lenze D, Ott G, Pott C, Richter J, Rosenwald A, Szczepanowski M, Schwaenen C, Stein H, Trautmann H, Wessendorf S, Trümper L, Loeffler M, Spang R, Kluin PM, Klapper W, Siebert R. Biological characterization of adult MYC-translocation-positive mature B-cell lymphomas other than molecular Burkitt lymphoma. Haematologica. 2014;99(4):726-735.
23. Valera A, López-Guillermo A, Cardesa-Salzmann T, Climent F, González-Barca E, Mercadal S, Espinosa I, Novelli S, Briones J, Mate JL, Salamero O, Sancho JM, Arenillas L, Serrano S, Erill N, Martínez D, Castillo P, Rovira J, Martínez A, Campo E, Colomo L, Grup per l'Estudi dels Limfomes de Catalunya i Balears (GELCAB). MYC Protein Expression And Genetic Alterations Have Prognostic Impact In Patients With Diffuse Large B-Cell Lymphoma Treated With Immunochemotherapy. Haematologica. 2013;98(10):1554-1562.
24. Yamazaki T, Ohno H. Double-hit lymphoma with t(8; 14) (q24;q32) and t(12;14)(q24;q32) chromosomal translocations. Intern Med. 2011;50(21):2659-2662.
Поступила 19.02.2015
