CC BY
196
ОБЗОРЫ ЛИТЕРАТУРЫ
УДК 616-006.484-085.277.3:576.385.5 И. С. Брюховецкий1,4, А. С. Брюховецкий2'3, П.В. Мищенко1,4, Ю.С. Хотимченко1,4 РОЛЬ СИСТЕМНЫХ МЕХАНИЗМОВ МИГРАЦИИ И ХОУМИНГА СТВОЛОВЫХ КЛЕТОК В РАЗВИТИИ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ ОПУХОЛЕЙ ЦЕНТРАЛЬНОЙ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ И РАЗРАБОТКЕ НОВЫХ МЕТОДОВ ПРОТИВООПУХОЛЕВОЙ ТЕРАПИИ
1Школа биомедицины Дальневосточного федерального университета (690091 г. Владивосток, ул. Суханова, 8), 2Клиника восстановительной и интервенционной неврологии и терапии «Нейровита» (115478 г. Москва, Каширское шоссе, 23,),
3Федеральный научно-клинический центр специализированных видов медицинской помощи и медицинских технологий ФМБА России (115682 г. Москва, Ореховый бульвар,28),
4Институт биологии моря им. А.В. Жирмунского ДВО РАН (690059 г. Владивосток, ул. Пальчевского, 17) Контактная информация
Брюховецкий Игорь Степанович, канд. мед. наук, старший научный сотрудник лаборатории молекулярной и клеточной нейробиологии Школы биомедицины Дальневосточного федерального университета; научный сотрудник лаборатории фармакологии ФГБУН Институт биологии моря имени А.В. Жирмунского Дальневосточного отделения РАН
адрес: 690106 Владивосток, пр-т. Красного знамени, 35-30; тел. +7(914)723-05-03 e-mail: bruhovetskv@mail.ru
Статья поступила 25.10.2013, принята к печати 01.11.2013
Резюме
Эффективность лечения злокачественных опухолей центральной системы остается крайне низкой. Очевидно, это связанно с ограниченностью наших знаний о процессах канцерогенеза. Изучение системных молекулярнобиологических механизмов миграции и хоуминга стволовых клеток позволяет по-новому взглянуть на роль стволовых клеток в развитии злокачественных опухолей вообще, и опухолей мозга в частности. Механизмы миграции и хоуминга стволовых клеток, будучи изначально регуляторным процессом, обеспечивающим реваскуляризацию и ремоделирование области травматического или ишемического повреждения мозга, в канцерогенезе играют роль осевого проводника процессов опухолевой инвазии, ангиогенеза и метастазирования. Системообразующая роль этих механизмов в развитии злокачественных опухолей позволяет считать их новой теоретической платформой для создания персонифицированных клеточных препаратов, принципиально нового класса противоопухолевых средств, ориентированных на таргетное воздействие на ключевые белки опухолевых стволовых клеток.
Ключевые слова: стволовые клетки, миграция клеток, хоуминг, глиома, опухоли головного мозга, противоопухолевая терапия.
I.S. Bryukhovetskyi, A.S. Bryukhovetskyi, P.V. Mischenko, Y.S. Khotimchenko THE ROLE OF SYSTEMIC MIGRATION AND HOMING MECHANISMS OF STEM CELLS IN THE DEVELOPMENT OF MALIGNANT TUMORS OF THE CENTRAL NERVOUS SYSTEM AND THE DEVELOPMENT OF NEW CANCER THERAPIES
!Far Eastern Federal University, Vladivostok
2Interventional and Restorative Neurology and Therapy Clinic “Neurovita”, Moscow
3Federal Research Clinical Center of Specialized Medical Care and Medical Technologies, Moscow
4A.V. Zhirmunsky Institute of Sea Biology, Vladivostok
Abstract
Efficiency of treatment of malignant tumors of the central nervous system is extremely low. Obviously, this is due to our limited knowledge of the process of carcinogenesis. Review system of molecular biological mechanisms of migration and homing of stem cells allows us to take a fresh look at the role of stem cells in the development of malignant tumors in general, and tumors of the brain in particular. The mechanisms of migration and homing of stem cells, being originally a regulatory process ensuring revascularization and remodeling of ischemic or traumatic brain injury, play a role in carcinogenesis of the axial conductor processes of tumor invasion, angiogenesis and metastasis. System-forming role of these mechanisms in the development of malignant tumors can assume their new theoretical platform to create personalized cell preparations, a fundamentally new class of anticancer agents aimed at targeted impact on key proteins of tumor stem cells.
Key words: stem cells, сell migration , cell homing, glioma, brain tumor, cancer therapy.
Введение нервной системы остается низкой. Выживаемость
по всем протоколам комплексного лечения низко
Эффективность существующих методов ле- дифференцированных глиом IV степени злокачест-
чения злокачественных опухолей центральной венности по классификации ВОЗ, составляющих
более половины всех первичных новообразований центральной нервной системы, не превышает 12-15 мес., а 5-летний рубеж способны преодолеть менее 10 % больных [101; 102; 120]. Прогноз пациента с метастазами солидных опухолей в головной и спинной мозг не менее пессимистичен [17; 21].
Среди причин столь неудовлетворительных результатов лечения - поздняя диагностика, высокий процент диагностических ошибок, агрессивность неопластического процесса и непроницаемость ге-матоэнцефалического барьера для большинства химиотерапевтических молекул [31; 50; 80]. В ряде случаев локализация опухоли в мозге исключает саму возможность её хирургического удаления ввиду прямой угрозы жизни пациента [44; 75].
Признавая весомость этих доводов, следует заметить, что одна из главных причин низкой эффективности лечения злокачественных опухолей нервной системы заключается в ограниченности наших знаний о процессах канцерогенеза в мозге, и как следствие, в малой разрешающей способности традиционных терапевтических подходов.
В этом ключе особенно актуальным представляется поиск новых методов, позволяющих более точно и избирательно воздействовать на неопластические процессы.
В последние десятилетие в фокусе внимания исследователей оказался феномен направленной миграции и хоуминга стволовых клеток в опухолевый очаг в мозге.
Природа этого процесса и его роль в развитии и прогрессировании злокачественных новообразований интенсивно обсуждаются в литературе. Раскрытие механизмов направленной миграции и хоуминга стволовых клеток в неопластический очаг может стать новой теоретической платформой для создания принципиально нового класса лекарственных средств - противоопухолевых клеточных препаратов.
Цель данной работы состоит в систематизации сведений по этому вопросу.
Феномен патотропизма стволовых клеток человека и млекопитающих к опухолевому очагу в мозге Способность стволовых клеток самостоятельно достигать области ишемического или неопластического повреждения в мозге впервые продемонстрирована исследовательскими группами С. Бенедетти и К. Эбоди [4; 5; 12; 129].
О способности стволовых клеток самостоятельно мигрировать в неопластический очаг сообщили многие известные лаборатории.
Сегодня идентифицировано 79 цитокинов, хемоатрактантов, факторов роста и более 20 типов рецепторов, управляющих процессами направленной миграции различных типов стволовых клеток в норме и при патологии [48].
Центральная роль в этом вопросе отводится взаимодействию фактора 8ББ-1а с рецептором СХСЯ4 [60], обсуждается значение лиганд-рецепторных осей 8СБ\с-Кй [24], ИОР/с-ше1[118], ^ОР/'УЪОБ'К [92], МСР-1/ССЯ2 [115],
ИМОВПЯЛОБ [78; 79] и иРЛ\иРЛЯ [8; 38]. Активно дискутируется участие в процессе хоуминга стволовых клеток в опухоль 1Ь6, Р1- и Р2-интегринов, Ь- селектина и белков внеклеточного матрикса, высвобождаемых в кровеносное русло под действием неопластических металлопротеиназ [56; 97; 131].
Лиганд - рецепторный механизм
SDF-1 а \CXCR4
Обычно лиганд взаимодействует с несколькими типами рецепторов, модулируя различные биологические эффекты. Однако хемокин семейства CXC - фактор SDF-1a - связывается только с рецептором CXCR4 и является ключевым регулятором трафика всех типов стволовых клеток в организме человека и млекопитающих [84]. В эмбриональный период CDF-1a/CXCR4-механизм управляет миграцией гемопоэтических стволовых клеток из эмбриональной печени в костный мозг и активно участвует в процессах органогенеза, а в постнатальном периоде является главным организатором процессов регенерации [9; 63; 114].
CDF-1a - белковый продукт гена CXCL12, локализованного у человека в длинном плече 10 хромосомы. Он активно продуцируется в ответ на повреждение миокарда [3], скелетных мышц [85], печени [42], сетчатки глаза [16] и вещества головного мозга [14-30]. В последнем случае основным источником SDF-1a являются активированные аст-роциты, микроглиальные элементы и клетки сосудистого эндотелия зоны неоплазии. Биологическим смыслом этого процесса является взаимодействие лиганда с универсальным рецептором клеточной поверхности всех типов стволовых клеток CXCR4 и активное привлечение их в область повреждения [19; 20; 82].
Взаимодействие CDF-1a /CXCR4-оси стимулирует активацию кальциевых каналов, Pyk-2, протеин-киназы С, фосфолипазы С - у, внутриклеточных путей сигнальной трансдукции Nck, Crk, Crk-L, MARK p42\44-ELK-1 и PI-3K-AKT-NF-kB, STAT [59; 60]. Эффект выражается в противодействии процессам апоптоза, выживании, пролиферации и активной продукции стволовыми клетками противовоспалительных и ангиогенных молекул, что позволяют отнести процессы таргетной миграции и хоуминга стволовых клеток к категории ключевых процессов тканевого гомеостаза [22].
Стволовые клетки злокачественных опухолей также имеют на своей поверхности рецептор CXCR4 [72; 83; 104]. В ответ на рост градиента CDF-1a неопластические стволовые клетки способны выходить из своих ниш, инфильтрировать окружающую ткань, проникать в кровяное русло, мигрировать на большие расстояния и метастази-ровать [34].
Доказано значение CDF-1a/CXCL4-оси в процессах хемотаксиса, адгезии и межклеточной передачи информации между нормальными и опухолевыми стволовыми клетками. Экспрессия белка-рецептора CXCR4 в стволовых клетках всех типов позитивно контролируется HIF-1[91], NF-kB[46], TGF-P1[29], IFN-a [124], VEGF [37], кортикостероидами [57], интерлейкинами IL-2, IL-4, IL-7 и лизофосфатидилхолином [66]. Молекулы С3а, des-ArgC3a, sICAM1, sVCAM1, фибриноген и гиалуро-новая кислота усиливают, а гепарин, LPS, MIP-1a, RANTES и полиеновые антибиотики - подавляют процессы активной миграции стволовых клеток, индуцированные взаимодействием SDF-1a\CXCR4 оси [41].
Лиганд-рецепторный механизм SCF/c-Kit
Фактор роста стволовых клеток (SCF или KL) - гемопоэтический ростовой фактор [7]. Рецептор к лиганду описан А. Ульрихом в 1987 г. как C-kit (CD117) рецептор тирозин-киназы III типа [123]. Он является обязательным компонентом клеточной
поверхности гемопоэтических стволовых и проге-ниторных клеток. Доказано непосредственное участие SCF/c-kit-оси в поддержании пула циркулирующих гемопоэтических стволовых клеток, а также в механизмах, позволяющих этим клеткам возвращаться из системного кровотока в их ниши в костном мозге [76]. Более 90 % нейральных стволовых и прогениторных клеток человека несут на своей поверхности рецептор с-kit [87]. Взаимодействие пары SCF/c-kit активирует многочисленные сигнальные каскады, включая RAS/ERK, PI3-K, JAK/STAT и Src-киназы, результатом чего становится направленная миграция, выживание и пролиферация стволовых клеток как в области ишемического повреждения, так и в зоне неоплазии [71; 97].
Участие SCF/c-kit лиганд-рецепторной оси в канцерогенезе не вызывает сомнений. Доказана её первостепенная роль в процессах метастазирования карциномы поджелудочной железы, инвазивного роста мультиформной глиобластомы, механизмах паранеопластического ангиогенеза и рекруинге нормальных стволовых клеток в опухолевый очаг [68; 103; 127].
Лиганд - рецепторный механизм
HGF/c-Met
Фактор роста гепатоцитов (HGF или SF) -гликопротеин, обладающий сильной митогенной активностью в отношении гепатоцитов, меланоци-тов, клеток сосудистого эндотелия, эпителиоцитов и неопластических клеток. Действие лиганда реализуется через рецептор трансмембранной тирози-новой киназы c-Met нормальных и опухолевых стволовых клеток [126].
Взаимодействие оси HGF/c-met снижает степень адгезии клеток, увеличивает их мотильность, индуцирует синтез многочисленных ферментов деградации межклеточного матрикса и индуцирует процессы миграции [111]. Очевидно, биологическим смыслом этого явления является скорейшее прибытие стволовых клеток в область повреждения для биоинформационной оценки ситуации и запуска процессов пролиферации или апоптоза.
Для опухолевых стволовых клеток злокачественных глиом и метастатических новообразований мозга взаимодействие пары HGF\c-met активирует Ras/MAPK, PI3K/Akt и ERK/JAK/ü53 и ряд других путей внутриклеточной сигнальной транс-дукции, и выступает как мощный стимулятор роста, ангиогенеза и терапевтической резистентности [13; 15; 67; 81].
Лиганд-рецепторный механизм
VEGF/VEGFR
Роль VEGF/VEGFR лиганд-рецепторной оси в качестве одного из механизмов направленной миграции и хоуминга нейральных стволовых клеток доказана в эксперименте на моделях ишемических, травматических, нейродегенеративных и неопластических заболеваний мозга [40]. VEGF является одним из важнейших цитокинов, который в процессе эмбрионального развития, совместно с CDF - 1а обеспечивает перемещение пула пролиферирующих нейральных клеток на длительные дистанции, а в зрелом мозге обеспечивает направленную миграцию нейральных предшественников по ростральному миграционному тракту и модулирует рекрутимент нейральных стволовых клеток из нейроваскулярных ниш для мобилизации в область повреждения [98]. VEGF является одним из самых мощных индукторов ангиогенеза и клеточной ми-
грации. Острая ишемия стимулирует движение нейробластов вдоль кровеносных сосудов в зону повреждения вещества мозга, где они запускают программы выживания и регенерации, обеспечивая реваскуляризацию поврежденного участка [105].
Взаимодействие VEGF/VEGFR оси стимулирует направленную миграцию как нормальных стволовых клеток к области повреждения в мозге, так и активизирует опухолевую инвазию и метаста-зирование. Продукция VEGF опухолевыми клетками резко повышается в ответ на гипоксию, при активации генов семейства HIF и Ras, что характерно для злокачественных глиом и метастатических головного мозга [89].
Лиганд - рецепторный механизм
MCP-1/ CCR2
Роль MCP-1/CCR2 оси в процессах направленной миграции и хоуминга стволовых клеток была открыта сравнительно недавно. В норме лиганд MCP-1 (Monocyte chemoattractant protein-1) в организме млекопитающих и человека стимулирует хемотаксис моноцитов к области повреждения и является одним из профакторов воспалительной реакции [115]. Источником MCP-1 являются поврежденные астроциты, нейроны, микроглиальные элементы и неопластические клетки. Взаимодействие MCP-1 с рецептором CCR2 клеточной поверхности стволовых клеток и иммобилизует их из эн-доваскулярных ниш, изменяет направление движения потока нейробластов по ростральному тракту, индуцирует активную миграцию мультипотентных мезенхимальных клеток в область повреждения мозга, модулирует процессы пролиферации и диф-ференцировки [11; 52].
Неоднозначна роль этой лиганд-рецепторной пары в канцерогенезе. Очевидно, что противоопухолевые эффекты нейральных стволовых клеток напрямую связанны с активацией MCP-1/CCK-2 лиганд-рецепторной оси. Они могут быть опосредованы как гиперпродукцией нормальными стволовыми клетками TNF, так и сопряжены с активацией специфических TNFR-рецепторов опухолевых
стволовых клеток [35; 94; 116]. Однако нельзя умалять значение этого лиганд-рецепторного механизма для процессов опухолевой инвазии, метастази-рования и рекрутинга здоровых стволовых клеток в неопластический очаг.
Лиганд - рецепторный механизм
HMGB1/RAGE
HMGB1 (High mobility group box 1 protein) -широко распространенный у млекопитающих и человека ядерный, негистонный белок, необходимый для поддержания архитектуры хроматина. В клетке HMGB1 взаимодействуя с TBR, p53, Hox, Oct 1-4, стероидными рецепторами, многими вирусными белками, активно регулируя экспрессию генов [6]. Внеклеточная роль HMGB1 заключается в стимулировании активной миграции и пролиферации стволовых клеток [43; 113; 122]. Появление HMGB1 во внеклеточном пространстве является маркером острого повреждения или некроза, поскольку, в случае программируемой клеточной гибели хроматин и связывающий его HMGB1 повреждается необратимо [106].
Повреждение вещества мозга рождает воспалительный ответ в виде рекрутирования в очаг нейтрофилов, моноцитов и макрофагов, а также секреции большого числа хемокинов, цитокинов и металлопротеаз. Высвобождаясь из области повре-
ждения, HMGB1 взаимодействует с рецептором RAGE стволовых клеток, что усиливает продукцию TNF, IL1, IL8, MCP-1, CDF-1a и других факторов рекрутирующих здоровые стволовые клетки [90].
Велико значение HMGB1/RAGE в канцерогенезе. Лиганд HMGB1 активируя матриксные метал-лопротеазы (MMP 2, MMP9) уменьшает степень адгезии опухолевых стволовых клеток, стимулирует миграцию и рекрутинг нормальных стволовых клеток, и фактически является проводником неопластической инвазии и метастазирования [18; 53; 119].
Лиганд - рецепторный механизм uPA/uPAR
Считалось, что роль рецептора активатора урокиназы плазминогена (uPAR) состоит только в том, что связывающий его лиганд приводит к активации плазминогена и деградации внеклеточного матрикса. Сегодня выявлено множество путей внутриклеточной сигнальной трансдукции, которые способно активизировать взаимодействие лиганд-рецепторной пары uPA/uPAR [95]. Активизация uPA/uPAR-оси способствует приобретению нормальными стволовыми клетками локомоторного фенотипа, индуцирует ремодуляцию цитоскелета и стимулирует направленную миграцию в ишемический или неопластический очаг [28; 77; 110].
В свою очередь, активация uPAR-рецептора опухолевых стволовых клеток резко увеличивает их мотильность, снижает степень адгезии к межклеточному матриксу и сочетается с повышенной продукцией цитокинов и хемоатрактантов (IL6, IL-
8, MCP-1, HGF, HMGB1), рекрутирующих нормальные стволовые клетки в область неоплази [86].
Таким образом, изучение молекулярнобиологических механизмов миграции и хоуминга стволовых клеток в неопластический очаг позволяет несколько иначе взглянуть на процессы опухолевой инвазии и метастазирования. Выраженный патотропизм стволовых клеток к зоне ишемического, травматического и неопластического повреждения представляет собой многоуровневый регуляторный механизм поддержания тканевого гомеостаза. Именно с этой целью стволовые клетки выходят из своих ниш и мигрируют в область повреждения, где модулируют процесс апоптоза, пролиферации или дифференцировки. Единство механизмов обеспечивающих направленную миграцию нормальных и раковых стволовых клеток позволяет рассматривать процесс метастазирования как один из вариантов хоуминга стволовых клеток.
Гипоксия - ключевой фактор миграции стволовых клеток к очагу злокачественной опухоли Гипоксия - наиболее критический параметр микроокружения глиом и метастатических опухолей мозга. Низкое парциальное напряжение кислорода в гипоксических зонах новообразования позволяет длительно сохранять клеточные элементы этих областей в недифференцированном состоянии. Так, при парциальном напряжении кислорода между 0,01 и 5 % в опухолевых клетках происходит «арест» клеточного цикла между G0\1/Gs-фазой, фактически консервируя инвазивный потенциал [32; 36; 128].
Будучи максимально выражена в некоторых областях опухоли, гипоксия приводит к гиперпродукции высоко активных молекул многочисленного семейства факторов индуцируемых гипоксией HIF-1a и HIF-2a. HIF-1a маркер острой гипоксии. HIF-
2a повышается в ответ на хроническую нехватку кислорода, является маркером высоко агрессивного опухолевого фенотипа и предиктором крайне неблагоприятного прогноза [47].
Доказано резкое увеличение обоих маркеров в неопластической ткани глиобластомы человека после стресса, вызванного дефицитом глюкозы. Увеличение продукции опухолевыми клетками ги-поксических зон опухоли HIF-1a сочеталось с гиперпродукцией SDF-1, SCF, uPA, VEGF, HGF и ряда других цитокинов и хемоатрактантов, привлекающих в неопластический очаг стволовые клетки [58]. Посттранскрипционный сайленсинг HIF-1a тормозит продукцию клетками опухоли этих цито-кинов и блокирует направленную миграцию стволовых клеток в неопластический очаг, чего не наблюдается при инактивации других генов семейства HIF [25].
Известно более ста генов-мишеней для HIF-
1 a, среди которых - гены выживаемости, миграции, инвазии, пролиферации, ангиогенеза и дифферен-цировки [125]. HIF-1a, играя критически важную роль в механизмах клеточного ответа на гипоксию, является главным фактором, активирующим экспрессию генов, ответственных за биосинтез биологически активных веществ, инициирующих процессы направленной миграции стволовых клеток в область повреждения.
При появлении в мозге злокачественной опухоли ситуация кардинально меняется [4; 5]. Стволовые клетки, достигая опухоли, скапливаются вокруг и активно инфильтрируют неопластическую ткань, где активно формируют кровеносные сосуды при максимальной интенсивности ангиогенеза неподалеку от некротических областей [15; 105].
Наряду с гипоксией, стресс - не менее важный фактор канцерогенеза. Клетки глиомы и ряда других опухолей мозга активно накапливают большое количество глутамата [99]. Одномоментное резкое высвобождение этого нейротрансмиттера вызывает оксидантный стресс и активирует процессы эксайтотоксичности, что вызывает перифо-кальную ишемию ткани мозга, окружающей опухоль. В свою очередь, индуцированное HIF-1a высвобождение цитокинов порождает процессы направленной миграции стволовых клеток в неопла-тический очаг, что позволяет опухоли их рекрутировать и использовать этот потенциал для интенсификации своих жизненных процессов [69].
В свою очередь, стволовые клетки, окружающие неопластический очаг, продуцируют большое количество TGF-P и ряд иммуносупрес-сивных молекул, что позволяет опухоли «ускользнуть» от иммунологического надзора, а тесные контакты нормальных стволовых клеток с неопластическими элементами делают возможным обмен генами, экзосомами с микроРНК и белками [96].
Таким образом, стрессовое воздействие опухоли на окружающее вещество мозга является стратегическим фактором неопластической инвазии. Вызванная стрессом гипоксия индуцирует экспрессию множества генов и синтез сигнальных белков привлекающих в опухоль здоровые стволовые клетки. Их активное вовлечение в неопластический процесс позволяет опухоли прогрессировать, разрушает здоровую ткань мозга, порождая новые миграционные процессы.
Эти аргументы позволяют рассматривать индуцированную гипоксией миграцию стволовых клеток в опухолевый очаг как стратегически важное условие васкуляризации опухоли, создающее
ряд особых преференции. Стволовые клетки, сте-реотаксически введенные в опухоль, равномерно по её массиву и активно противодействуют росту новообразования, покидая область введения только следуя за клеткой, инфильтрирующей здоровую ткань [1; 4]. Логично предположить, что опухоль может рекрутировать только стволовые клетки, мигрировавшие к ней в ответ на рост градиента концентрации цитокинов и хемоатрактантов, поскольку в эксперименте in vivo противоопухолевые эффекты стволовых клеток, инъецированных в неопластический узел, очевидны.
Новые подходы
к противоопухолевой клеточной терапии
Способность стволовых клеток мигрировать в область неоплазии, преодолевая при этом значительные расстояния от точки введения, стала основой для разработки ряда принципиально новых технологий адресной доставки терапевтических агентов непосредственно в опухолевую ткань. Адресная доставка фармакологических препаратов стволовыми клетками непосредственно к месту действия позволила преодолеть проблему непроницаемости гематоэнцефалического барьера, снизить токсичность химиотерапии, позволила воздействовать на гипоксические зоны опухоли. Помимо транспорта химиотерапевтических веществ особо перспективными представляются инновационные методы высокоточной доставки в опухолевые клетки терапевтических генов, искусственных хромосом, антител, ферментов и специализированных наноконструкций, резко изменяющих течение биохимических процессов в неопластических клетках.
Доставка терапевтических генов
Одна из первых попыток применения нейральных стволовых клеток для доставки терапевтических генов в очаг глиобластомы была предпринята в 2000 г. [12]. В 2005 г. успех эксперимента группы К. Эбоди, позволивший редуцировать более 71 % опухолевой массы с одновременным воздействием как на основной опухолевый узел, так и на его сателлиты, дал возможность говорить о принципиально новом направлении в терапии злокачественных опухолей [4; 73].
Преимущества клеточных биотехнологий перед вирусными носителями заключаются в большей емкости для терапевтического гена и отсутствии опасности инсерционного мутагенеза вызванного интеграцией вируса в геном хозяина [54; 55; 74]. На сегодняшний день отработаны приемы су-перселективной доставки в опухолевую ткань в мозге терапевтических генов p53 [121], IL12 [88], TRAIL [14], IFN-P [61]. Совершенствование геннотерапевтических конструкций и создание искусственных хромосом открывает принципиально новые перспективы для использования не только транспортного, но и репаративного потенциала стволовых клеток при лечении опухолевых заболеваний.
Новая платформа терапии антителами
Рекомбинантные моноклональные антитела являются важнейшим инструментом для лечения рака. Однако высокая токсичность, плохое проникновение в опухолевую ткань и неспособность преодолеть гематоэнцефалический барьер сильно ограничивают их применение в комплексном лечении инвазивных опухолей мозга. Стволовые клетки, направленно мигрирующие в ткань опухоли, могут стать принципиально новой платформой для тера-
пии антителами, позволяющей элегантно преодолеть проблемы токсичности, и избирательно воздействовать на гипоксические зоны опухоли, недосягаемые для фармацевтических субстанций, вводимых в системный кровоток [30]. Помимо функции «биологической помпы», доставляющей антитела в неопластический очаг, стволовые клетки могут служить источником их активной продукции. Лимитирующими факторами выступает потенциальная иммуногенность стволовых клеток и сложность выбора оптимальных клеточных линий как и источников их получения [45].
Иммуногенность стволовых клеток - вопрос дискуссионный. Нейральные и мезенхимные стволовые клетки обладают некоторой степенью «иммунных привилегий», которая эффективно защищает их от отторжения. В стабильном, не воспалительном состоянии, эти линии не экспрессируют антигенов II класса главного комплекса гистосовместимости, и продуцируют только низкий уровень белков I класса (МНС I) и различные костимуляци-онные молекулы СБ80, СБ 86 [108]. Низкий уровень продукции стволовыми клетками триггерных белков и активное выделение противовоспалительных цитокинов гарантируют их выживание в условиях трансплантации и защищают от фатального воздействия МК-клеток [70].
Возможными путями преодоления проблемы иммунного отторжения являются использование только аутологического клеточного материала, генетическая модификация клеток, фармакологическая иммуносупрессия, подбор клеточных линий, обладающих наилучшей туморотропностью при оптимальной продолжительности их пребывания в опухолевом сайте [109].
Адресная доставка
лекарственных молекул и наноконструкций
Внедрение в медицинскую практику нанотехнологий открыло перспективы адресной доставки в неопластические клетки наноконструкций, содержащих противоопухолевые молекулы [39]. Преимущества очевидны: помимо избирательности и отсутствия типичных побочных эффектов системной химиотерапии такой подход позволяет воздействовать на опухолевые стволовые клетки в ги-поксических зонах злокачественного новообразования [26]. Активно отрабатывается идея доставки стволовыми клетками в гипоксические зоны опухоли радиоактивных изотопов, накопление которых нарушает привычное течение метаболических процессов, что резко увеличивает эффективность лучевой терапии при минимуме побочных эффектов [62]. Перспективным материалом для транспорта в неопластический очаг являются нанокапсулы золота. Инкорпорируя их в стволовые клетки, можно создать в опухолевой ткани максимальную концентрацию этого металла с целью последующей фото-термальной абляции новообразования [64; 93; 100].
Биоинформационное воздействие
Идея циторегуляторной терапии в настоящий момент активно прорабатывается. Отправной точкой концепции является тезис о том, что главной задачей стволовой клетки, мигрирующей в область повреждения мозга, или любого другого органа, является именно биоинформационная оценка обстановки и индукция соответствующих эффек-торных функций - пролиферации, дифференциров-ки, апоптоза. Фундаментальную базу метода составляет феномен направленной миграции стволо-
8 ОБЗОРЫ ЛИТЕРАТУРЫ РОЛЬ СИСТЕМНЫХ МЕХАНИЗМОВ МИГРАЦИИ...
вых клеток в зону неоплазии, эффект молекулярной адгезии, эффект «рядом стоящего» и другие механизмы межклеточного биоинформационного обмена [1; 2].
Конечной целью биоинформационного воздействия репрограмированных стволовых клеток является запуск в неопластических клетках апопто-за. Модификация регуляторного сигнала трансплантируемых клеточных систем в заданном направлении может быть достигнута предобработкой, химическими индукторами, облучением, генетической модификацией [23; 27; 112]. Стволовые клетки, индуцированные в направлении апоптоза, безопасны при трансплантации, поскольку риск формирования новых опухолей минимален.
Сегодня известно, что основу терапевтической резистентности инвазивных злокачественных новообразований мозга составляют «раковые» или опухолевые стволовые клетки [10; 33; 130]. Следует предположить, что, если регуляторное воздействие модифицированных клеточных систем будет сфокусировано только на опухолевых стволовых клетках, это радикально улучшит показатели выживаемости по всем существующим терапевтическим протоколам. Однако технологии сегодняшнего дня позволяют только подойти к вопросу о принципиальных отличиях нормальной и опухолевой стволовых клеток [49; 107].
Заключение
Феномен направленной миграции стволовых клеток в область травмы, ишемического или неопластического поражения стал критически важным шагом в понимании процессов регенерации тканей центральной нервной системы, и очередной ступенью к пониманию молекулярной биологии процессов канцерогенеза. Системные механизмы направленной миграции и хоуминга стволовых клеток к очагу повреждения в мозге, или в любом другом органе, представляют собой комплексную систему тканевого гомеостаза, которая управляет эф-фекторными функциями поврежденных клеток, модулируя процессы выживания и апоптоза, пролиферации и дифференцировки.
При появлении в организме злокачественной опухоли ситуация принципиально меняется. Высвобождение неопластическими клетками многочисленных агрессивных молекул индуцирует в прилежащих тканях оксидантный стресс, разрушает цитозольные структуры, и в конечном итоге ведет к гибели нейронов и глиальных клеток, создавая оптимальные условия для опухолевой инвазии [51; 65; 117]. Гипоксическое повреждение клеточных элементов окружающих зоны некроза приводит к экспрессии генов семейства HIF, что запускает продукцию SDF-1a, HMGB1, SCF, VEGF и других цитоки-нов привлекающих стволовые клетки, что позволяет опухоли их рекрутировать, вовлекая в неопластический процесс. Если принять мутации ядре нормальной стволовой клетки за отправную точку этого процесса, то очевидно, метастазирование следует рассматривать как один из вариантов хоуминга опухолевых стволовых клеток. Вышесказанное позволяет отнести процессы миграции и хоуминга стволовых клеток к ключевым, системообразующим процессам в развитии злокачественных опухолей.
Изучение роли процессов направленной миграции и хоуминга стволовых клеток к опухолевому очагу уже сегодня позволяет использовать их как транспортные посредники для адресной доставки терапевтических генов, лекарственных молекул и специализированных наноконструкций в опухолевый очаг в мозге. Изучение роли процессов миграции и хоуминга в стволовых клеток в процессах инвазии и метастазирования злокачественных опухолей, позволяет рассматривать клеточные системы нейральных и гемопоэтических предшественников как наиболее перспективное средство для воздействия на неопластический процесс в мозге. Очевидно, что основной мишенью их воздействия должны стать ключевые белки опухолевых стволовых клеток, напрямую связанные с процессами инвазии, ангиогенеза и метаста-зирования. Идентификация этих целей с помощью инновационных технологий многомерной биологии приведет к созданию принципиально нового класса противоопухолевых таргетных средств - персонифицированных клеточных препаратов, способных решительно улучшить показатели выживаемости нейроон-кологических больных.
Литература
1. Брюховецкий А.С. Клеточные технологии в нейроонкологии: циторегуляторная терапия глиальных опухолей головного мозга. - М.: Издательская группа РОНЦ, 2011. - 736 с.
2. Брюховецкий А.С., Брюховецкий И.С. Концепция циторегуляторной терапии злокачественных глиальных опухолей головного мозга: новая теоретическая и методологическая платформа применения клеточных технологий в нейроонкологии // Клеточная трансплантология и тканевая инженерия. - 2011. -2(VI). - С. 93-103.
3. Abbott J.D., Huang Y., Liu D. at al. Stromal cell-derived factor play a critical role in stem cell recruitment to the heart after myocardial infarction but in not sufficient to induce houming in the absence injury // Circulation. - 2004. - 110(21). - P, 3300-5.
4. Aboody S.K., Broun A., Rainov G.N. et al. Neural stem cells display extensive tropism for pathology in adult brain: Evidance from intracranial gliomas // PNAS. - 2000. - 97(23). - P. 12846-51.
5. Aboody S.K., Najbauer J., Schmidt N. O. et al. Targeting of melanoma brain metastases using engineered neural stem\progenitor cell // Neuro-Oncology. - 2006. - 4. - P. 119-26.
6. Agresti A., Bianchi M.E. HMGB proteins and gene expression // Current opinions in genetics and development. - 2003. - 13(2). - P. 170-8.
7. Anderson D.M., Williams D.E., Tushinski R. et al. Alternate splicing of mRNAs encoding human mast cell growth factor and localization of the gene to chromosome 12a22-a24. // Cell growth and differentiation: the molecular biology journal of the American association for cancer research. - 1991. - 2(8). - P. 373-8.
8. Asuthkar S., Gondi C.S., Nalla A.K. et al. Urocinase - type plasminogen activator receptor (uPAR) mediated regulation of WNT\p-catenin signaling is enhanced in irradiated medulloblastoma cells // The journal of biological chemistry. - 2012. - 287(24). - P. 20576-89.
9. Bagry A., Gurney T., He X. et al. The chemokine receptor CXCR4 regulates migration of dentate granule cells
// Development. - 2002. - 129(18). - P. 4249-60.
10. Bao S., Wu Q., McLendon R.E. et al. Glioma stem cells promotes radioresistance by preferential activation of the DNA damage response // Nature. - 2006. - 444(7120). - P.756-60.
11. Barna B.P., Pettay J., Barnett J.H. et al. Regulation of monocyte chemoattractant protein-1 expression in adult human non-neoplastic astrocytes is sensitive to tumor necrosis factor (TNF) or antibody to the 55-kDa TNF receptor // Journal of neuroimmunology. - 1994. - 50(1). - P. 101-7.
12. Benedetti S., Pirola B., Pollo B. et al. Gene therapy of experimental brain tumors using neural progenitor cells // Nature medicine. - 2000. - 6. - P. 447-50.
13. Blumenschein G.R., Mills G.B., Gonzalez-Angulo A.M. Targeting the hepatocyte growth factor-cMET axis in cancer therapy // Journal of clinical oncology. - 2012. - 30(26). - P. 3287-96.
14. Bo Y., Guo G., Yao W. MiRNA mediated tumor specific delivery of TRAIL reduced glioma growth // Journal of neuro-oncology. - 2013. - 112(1). - P. 27-37.
15. Breier G., Blum S., Peli G. et al. Transforming growth factor-beta and Ras regulate the VEGF\VEGF-receptors systems during tumor angiogenesis // International journal of cancer. Journal international du cancer. - 2002. -97(2). - P. 142-8.
16. Butler J.M., Guthrie S.M., Koc M. et al. SDF-1 is both necessary and sufficient to promote proliferative retinopathy // The journal of clinical investigation. - 2005. - 115(1). - P. 86-93.
17. Cai Y., Wang W.L., Xu B. et al. Survival status of stage IV non-small cell lung cancer patient after radiotherapy
- a report of 287 cases // Chinese journal of cancer. - 2006. - 25(11). - P. 1419-22.
18. Chalmers S.A., Eidelman S.A., Ewer J.C. et al. A role for HMGB1, HSP 60 and Myd88 in growth of murine mammary carcinoma in vitro // Cellular immunology. - 2013. - 282(2). - P. 136-45.
19. Cheng M., Zhou J., Wu M. et al. CXCR4 -mediated bone marrow progenitor cell maintenance and mobilization a modulated by c-kit activity // Circulation research. - 2010. - 107(9). - P. 1083-93.
20. Cheng M., Qin G. Progenitor cell mobilization and recruitment: SDF-1; CXCR4; a4-integrin, and c-kit // Progress in molecular biology and translational science. - 2012. - 111. - P. 243-64.
21. Chiou S.M. Survival of brain metastasis patients treated with gamma knife surgery alone // Clinical neurology and neurosurgery. - 2013. - 115(3). - P. 260-5.
22. Crawford A.H., Chambers C., Franckin R.J. Remyelination: the true regeneration of the central nervous system // Journal of comparative pathology. - 2013. - 149(2-3). - P. 242-54.
23. Ehtesham M., Kabos P., GutierrezM.A. et al. Induction of glioma apoptosis using neural stem cell-mediated of tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand // Cancer research. - 2002. - 62(24). - P. 1770-4.
24. Erlandson A., Larsson J., Forsberg-Nilsson K. et al. Stem cell factor is a chemoattractant and a survival factor for the CNC stem cell // Experimental cell research. - 2004. - 301(2). - P. 201-10.
25. Favaro E., Nardo G., Persano L. et al. Hypoxia inducible factor -1(alpha) inactivation unveils a link between tumor cell metabolism and hypoxia induced cell death // American journal of pathology. - 2008. - 173. - P. 1186-1201.
26. Franco P., Carotenuto A., Marcozzi C. et al. Opposite modulation of cell migration by distinct subregions of urokinase connecting peptide // Chembiochem: a European journal of chemical biology. - 2013. - 14(7). - P. 882-9.
27. Figueiro F., Bernardi A., Frozza R.L. et al. Resveratrol-loaded lipid-core nanocapsules treatment reduces in vitro and in vivo glioma growth // Journal of biomedical nanotechnology. - 2013. - 9(3). - P. 516-26.
28. Fonkem E., Uhlmann E.J., Floyd S.R. et al. Melanoma brain metastasis: overview of current management and emerging targeted therapies // Expert review of neurotherapeutics. - 2012. - 12(10). - P. 1207-15.
29. FrankR.T., Najbauer J., Aboody K.S. Concise review: stem cells as an emerging platform for antibody therapy of cancer // Stem cells. - 2010. - 28. - P. 2084-87.
30. Franitza S., Kollet O., Bril A. et al. TGF-beta1 enhances SDF-1 alpha induced chemotaxis and homing of naive T-cell by regulating CXCR4 expression and downstream cytoskeletal effector molecules // European journal of immunology. - 2002. - 32(1). - P. 193-202.
31. Fukuda H., Kubota K., Matsuzawa T. Pioneering and fundamental achievements of the development of positron emission tomography (PET) in oncology // The Tohoku journal of experimental medicine. - 2013. -230(3). - P. 155-69.
32. Gardner L.B., Li Q., Park M.S. et al. Hypoxia inhibits G1\S transition through regulation of p27 expression // Journal of biological chemistry. - 2001. - 276. - P. 7919-26.
33. Garner J.M., Fan M., Yang C.H. et al. Constitutive Activation of Signal Transducer and Activator of Transcription 3 (STAT3) and Nuclear Factor kB Signaling in Glioblastoma Cancer Stem Cells Regulates the Notch Pathway // The journal of biological chemistry. - 2013. - 288(36). - P. 26167-76.
34. Geminder H., Sadi-Assif O., Goldberg L. et al. A possible role of CXCR4 and its ligand, the CXC chemokine stromal cell-derived factor -1, in the development of bone marrow metastasis in neuroblastoma // Journal of immunology. - 2001. - 167(8). - P. 4747-57.
35. Glabinski A.R., Bielecki B., Ransohoff R.M. Chemocine upregulations follows cytokine expression in chronic relapsing experimental autoimmune encephalomyelitis // Scandinavian journal of immunology. - 2003. - 58. -P. 81-8.
36. Goda N., Ryan H.E., Khadivi B. et al. Hypoxia inducible factor 1alpha is essential for cell cycle arrest during hypoxia // Molecular cell biology. - 2003. - 23. - P. 359-69.
37. Guo J., Lou W., Ji Y. et al. Effects of CCR7, CXCR4 and VEGF on the limf node metastasis on human pancreatic ductal adenocarcinoma // Oncology letters. - 2013. - 5(5). - 1572-8.
38. Gutova M., Najbauer J., Frank R.T. et al. Urokinase plasminogen activator and urokinase plasminogen activator receptor mediate human stem cell tropism to malignant solid tumors // Stem cells. - 2008. - 26. - P. 1406-13.
39. Haley B., Frenkel E. Nanoparticles for drug delivery in cancer treatmen // Urologic oncology. - 2008. - 26(1).
- P. 57-64.
40. Hamerlik P., Lathia J.D., Rasmussen R. et al. Autocrine VEGF/VEGFR2-signaling promotes glioma stem-like cells viability and tumor growth // Journal of experimental medicine. - 2012. - 209(3). -P. 507-20.
41. Han K.H., Hong K.H., Ko J. et al. Lisophosphatidylcholine up-regulates CXCR4 chemokine receptor in human CD4 T cells // Journal of leucocyte biology. - 2004. - 76(1). - P. 195-202.
42. Hatch H.M., Zeng D., Jorgensen M.L. et al. SDF-1alpha/CXCR4: a mechanism for hepatic oval cell activation and bone marrow stem cell recruitment to the injured liver of rats // Cloning and stem cells. - 2002. - 4(4). - P. 339-51.
43. Hayakawa K., Pham L.D., Arai K. et al. High-mobility group box 1:an amplifier of stem and progenitor cell activity after stroke // Acta neurochirugica. Supplement. - 2013. - 118. - P. 31-8.
44. Hayashi Y., Nakadava M., Kinoshita M. et al. Surgical strategies for nonenhancing slow-growing gliomas with special reference to functional reorganiations: reiew with own experience // Neurologia medico-chirurgica. -2013. - 53(7). - P. 438-46.
45. Heese O., Disko A., Zircel D. et al. Neural stem cells migration toward gliomas in vivo // Neuro-oncology. -2005. - 7. - P. 476-84.
46. Helbig G., Christopherson K. W., Bhat-Nakshatri P. et al. NF-kB promotes brest cancer cell migration and metastasis by including the expression of the chemokine receptor CXCR4 // The journal of biological chemistry. -
2003. - 278(24). - P. 2163-8.
47. Holmquist-Mengelbier L., Fredlund E., Lofsterdt T. et al. Recruitment HIF-1 alpha et HIF-2 alpha to common target genes is differentially regulated in neuroblastoma: HIF-2 alpha promotes an aggressive phenotype // Cancer cell. - 2006. - 10. - P. 413-23.
48. HorukR. Chemokines receptors // Cytokine and growth factor review. - 2001. - 12(4). - P. 313-35.
49. Huang Z., Cheng L., Guryanova O.A. et al. Cancer stem cells in glioblastoma - molecular signaling and therapeutic targeting // Protein and cell. - 2010. - 1(7). - P. 638-55.
50. Hwang S.W., Su J.M., Jea A. Diagnosis and management of brain and spinal cord tumors in the neonate // Seminars in fetal and neonatal medicine. - 2012. - 17(4). - P. 202-6.
51. Jacobs V.L., De Leo J.A. Increased glutamate uptake in astrocytes via propentofylline results in increased tumor cell apoptosis using the CNS-1 glioma model // Journal of neuro-oncology. - 2013. - 114(1). - P. 33-42.
52. Jarnagin K., Grunberger D., Mulkins M. et al. Identification of surface residues of the monocyte chemotactic protein 1 that affect signaling through the receptor CCR2 // Biochemistry. - 1999. - 38. - P. 16167-77.
53. Kang R., Zhang Q., Zeh H.J. et al. HMGB1 in cancer: good, bad or both? // Clinical cancer research. - 2013. -19(15). - P. 4046-57.
54. Kazuki Y., Oshimura M. Human artificial chromosomes for gene delivery and development of animal models // Molecular therapy: the journal of American society of gene therapy. - 2011. - 19(9). - P. 1591-601.
55. Kazuki Y., Oshimura M. Toward gene and cell therapy using human artificial chromosome. Nichon rinsho // Japanese journal of clinical medicine. - 2011. - 69(12). - P. 2142-7.
56. Kendal S.E., Najbauer J., Johnston H.F. et al. Neural stem cell targeting of glioma is dependent on P13K signaling // Stem cells. - 2008. - 26(6). - P. 1575-86.
57. Kim S.W., Kim H.Y., Lee H.G. et al. Dexamethasone and hypoxia upregulate CXCR4 expression in myeloma cells // Leukemia & lymphoma. - 2009. - 50(7). - P. 1163-73.
58. Kolenda J., Jensen S.S., Aaberg-Jensen C. et al. Effects of hypoxia on expression of a panel of stem cell and chemoresistance markers in glioblastoma derived spheroids // Journal of neurooncology. - 2011. - 103. - P. 43-58.
59. Kucia M., Jankowski K., Reca R. et al. SDF-1/CXCR4 signaling, locomotion, chemotaxis and adhesion // Journal of molecular histology. - 2004. - 35(3). - P. 233-45.
60. Kucia M., Reca R., Miecus K. et al. Trafficking of normal stem cell and metastasis of cancer stem cells involve similar mechanisms: Pivotal role of the SDF-1-CXCR4 axis // Stem cells. - 2005. - 23(7). - P. 879-94.
61. Kuwashima N., Nishimura F., Eguchi J. et al. Delivery of dendritic cells engineered to secrete IFN-alpha into central nervous system tumors enhances the efficacy of peripheral tumor cell vaccines: dependence on apop-totic pathways // Journal of immunology. - 2005. - 175(4). - P. 2730-40.
62. Laine A.L., Huynh N.T., Clavreul A. et al. Brain tumour targeting strategies via coated ferrociphenol lipid nanocapsules // European journal of pharmaceuticals and biopharmaceutics. - 2012. - 81(3). - P. 690-3.
63. Lazarini F., Tham T.N., Casanova P. et al. Role of the alpha chemokine stromal cell-derived factor (SDF-1) in the developing and mature central nervous system // Glia. - 2003. - 42(2). - P. 139-48.
64. Lee J.E., Kim S.U. et al. Stereological analisis on migration of human neural stem cells in the brain of rats bearing glioma // Neurosurgery. - 2010. - 66(2). - P. 333-42.
65. Lee S.H., Kim J.K., Kim D.W. et al. Antitumor activity of methyl gallate by inhibition of focal adhesion formation and Akt phosphorylation in glioma cells // Biochimica et biophysica acta. - 2013. - 1830(8). - P. 4017-
29.
66. Li K.S., Huang Y.H., Ho C.Y. et al. The role of IL-8 and CDF-1\CXCR4 induced angiogenesis of laryngeal and hypopharingeal squamous cell carcinoma // Oral oncology. - 2012. - 48(6). - P. 507-15.
67. Li Y., HuangX., Zhang Q. et al. Phosphorylation of cMet tyrosine residues in murine ascitic hepatic cancer cell lines with different lymph node metastatic potentials // Molecular medicine reports. - 2013. - 8(2). - P. 65561.
68. Liang J., Wu Y.L., Chen B.J. et al. The c-kit receptor mediated signals transductions and tumor - related disease // International journal of biological sciences. - 2013. - 9(5). - P. 435-43.
69. Lofsterdt T., FredlundE., Holmquist-Mengelbier L. et al. Hypoxia inducible factor 2 alpha in cancer // Cell cycle. - 2007. - 6. - P. 619-26.
70. Mammolenti M., Gajavelli S., Tsoulfas P. et al. Absence of major histocompatibility complex class I on neural stem cell does not permit natural killer cellkiling and prevent recognition by alloreactive cytotoxic T -lymphocytes in vitro // Stem cells. - 2004. - 22. - P. 1101-10.
71. Miyamoto K., Kobayashi T., Hayashi Y. et al. Involvement stem cell factor and c-kit in corneal wound healing
in mice // Molecular vision. - 2012. - 18. - P. 1505-15.
72. Muller A., Homey B., Soto H. et al. Involvement of CXCR4 chemokine receptors in brest cancer metastasis // Nature. - 2001. - 410. - P. 50-6.
73. Najbauer J., Huszthy P.C., Barish M.E. et al. Cellular host response to gliomas // Plos one. - 2012. - 7(14). -P. 1-12.
74. Nakamizo A., Marini F., Amano T. et al. Human bone marrow-derived mesenchymal stem cells in the treatment of gliomas // Cancer research. - 2005. - 65(8). - P. 3307-18.
75. Narita Y. Current knowledge and treatment strategies for grade II gliomas // Neurologia medico-chirurgica. -2013. - 57(3). - P. 429-37.
76. Nervi B., LinkD.C., Di Persio J.F. et al. Cytokines and hematopoietic stem cell mobilizations // Journal of cellular biochemistry. - 2006. - 99(3). - P. 690-705.
77. Noh H., Hong S., Huang S. Role of urokinase receptor in tumor progression and development. Role of
urokinase receptor in tumor progression and development // Theranostics. - 2013. - 3(7). - P. 487-95.
78. Palumbo R., Branchi M.E. High mobility group box 1 protein, a cue for stem cell recruitment // Biochemical pharmacology. - 2004. - 68(6). - P. 1165-70.
79. Palumbo R., Galves B.G., Pusterla T. et al. Cell migrating to sites of tissue damage in response to the danger signal HMGB1 require NF -kapaB activation // Journal of cell biology. - 2007. - 179. - P. 33-40.
80. Pardridge W.M. The blood-brain barrier: bottleneck in brain drug development // NeuroRx: the journal of
American society for experimental neuro therapeutics. - 2005. - 2(1). - P. 3-14.
81. Peres-Vargas J.C., Biondani P., Maggi C. et al. Role of cMET in the development and progression of colorectal cancer // International Journal of molecular sciences. - 2013. - 14(9). - P. 18056-77.
82. Petit I., Szyper-Kravits M., Nagler A. at al. G-CFS induces stem cell mobilization by decreasing bone marrow SDF-1 and up-regulating CXCR4 // Nature immunology. - 2002. - 3(7). - P. 687-94.
83. Porcile C., Bajetto A., Barbero S. et al. CXCR4 activation induces epidermal growth factor receptor transactivation in an ovarian cancer cell line // Annals of the New York academy of sciences. - 2004. - 1030. - P. 162-
9.
84. Rafi S., Lyden D. Therapeutic stem and progenitor cell transplantation for organ vascularization and proliferations // Nature medicine. - 2003. - 9(6). - P. 702-12.
85. Ratajczak M.Z., Majka M., Kukia M. et al. Expression of functional CXCR4 by muscle satellite cells and secretion of SDF-1 by muscle-derived fibroblasts is associated with presece of both muscle progenitors in bone marrow and hematopoetics stem/progenitor cells in miscules // Stem Cell. - 2003. - 21. - P. 363-71.
86. Reya T., Morrison S.J., Clarke M.F. et al. Stem cell, cancer, and cancer stem cell // Nature. - 2001. - 423. - P. 409-14
87. Ronstrand L. Signal transduction via the stem cell factor receptor c-kit // Cellular and molecular life science. -
2004. - 61(19-20). - P. 2535-48.
88. Ryu C.H., Park S.H., Park S.A. et al. Gene therapy of intracranial glioma using interleikin 12-sekreting human umbilical cord blood-derived mesenchymal stem cells // Human gene therapy. - 2011. - 22(6). - P. 733-43.
89. Saharinen P., Eklund L., Pulkki K. et al. VEGF and angiopoietin signaling in tumor angiogenesis and metastasis // Trends in molecular medicine. - 2011. - 17(7). - P. 347-62.
90. Scaffidi P., Mistelli T., Bianchi M.E. et al. Release of chromatin protein HMGB1 by necrotic cells triggers inflammation // Nature. - 2002. - 418. - P. 191-5.
91. Schioppa T., Uranchimeg B., Saccani A. et al. Regulation of the chemokine receptor CXCR4 by hypoxia // The journal of experimental medicine. - 2003. - 198(9). - P. 1391-402.
92. Schmidt N.O., Prylecki W., Yang W. et al. Brain tumor tropism of transplanted human neural stem cells is induced by vascular endothelial growth factor // Neoplasia. - 2005. - 7(6). - P. 623-9.
93. Schnarr K., Mooney R., Wenq Y. et al. Gold nanoparticle-loaded neural stem cells for phototermal ablation of cancer // Advanced healthcare materials. - 2013. - 2(7). - P.976-82.
94. Schwamborn J., Lindecke A., Elvers M. et al. Microarray analysis of tumor necrosis factor alpha induced gene expression in U373 human glioma cells // BMC genomics. - 2003. - 4(1). - P. 46.
95. Selleri C., Montuory N., Ricci P. et al. Involvement of the urokinase-type plasminogen activator receptor in hematopoietic stem cell mobilization // Blood. - 2005. - 105. - P. 2198-205.
96. Semenza G.L. Targeting HIF-1 for cancer therapy // National review of cancer. - 2003. - 3. - P. 721-32.
97. Son B.R., Marquez-Curtis L.A., Kukia M. et al. Migration of bone marrow and cord blood mesenchymal stem cell in vitro is regulated by stromal cell derived factor -1-CXCR4 and hepatocyte growth factor- c-met axis and involves matrix metalloproteinase // Stem cell. - 2006. - 24. - P. 1254-64.
98. Song G., Li Y., Jiang G. Role of VEGF\VEGFR in the pathogenesis of leukemias and as treatments targets (Review) // Oncology reports. - 2012. - 28(6). - P. 1935-44.
99. Sontheimer H. Malignant gliomas: perverting glutamate and ion homeostasis for selective advantage // Trends in neuroscience. - 2003. - 26. - P. 543-9.
100.Stegh A.H. Toward personalized cancer nanomedicine - past, present, and future // Integrative biology. - 2013.
- 5(1). - P. 48-65.
101.Stupp R., Mason W.P., van der BentM.J. et al. Radiotherapy plus concomitant and adjuvant temozolamide for glioblastoma // The New England journal of medicine. - 2005. - 352(10). - P. 987-96
102.Stupp R., Hegi M.E., Mason W.P. et al. Effects of radiotherapy with concomitant and adjuvant temozolamide versus radiotherapy alone on survival in glioblastoma in a randomized phase III study: 5-year analysis of the EORTC-NCIC trail // The lancet oncology. - 2009. - 10(5). - P. 459-66.
103.Sun L., Hui A.M., Su Q. et al. Neuronal and glioma derived stem cells factor induces angiogenesis within the brain // Cancer cell. - 2006. - 9(4). - P. 287-300.
104.Syn Y.X., Wang J., Shelburne C.E. et al. Expression of CXCR4 and CXCL12 (SDF-1) in human prostate cancers (PCa) in vivo // Journal of cellular biochemistry. - 2003. - 89(3). - P. 462-73.
105.Takahashi S. Vascular endothelial growth factor (VEGF) VEGF-receptor and their inhibitors for antiangio-
genic tumor therapy // Biological and pharmaceutical bulletin. - 2011. - 34(12). - P. 1785-8.
106. Taniquchi N., Carames B., Hsu E. et al. Expressions patterns and function of chromatin HMGB2 during mesenchymal cell differentiation // The journal of biological chemistry. - 2011. - 286(48). - P. 41489-98.
107. Tobias A.L., Thaci B., Auffinger B. et al. The timing of neural stem cell-based virotherapy is critical for optimal therapeutic efficacy when applied with radiation and chemotherapy for the treatment of glioblastoma // Stem cell translational medicine. - 2013. - 2(9). - P. 655-66.
108. Ubiali F., Nava S., Nessi V. et al. Allorecognition of human neural stem cells by peripheral blood lymphocytes despite low expression of MHC molecules: role of TGF-beta in modulating proliferation // International immunology. - 2007. - 19. - P. 1063-74.
109. Uccelli A., Moretta L., Pistoia V. Mesenchymal stem cells in health and disease // Natatonal Review. Immunology. - 2008. - 8(9). - P. 726-36.
110. Veeravalli K.K., Rao J.S. MMP-9 and uPAR regulated glioma cell migration // Cell adhesion and migration. -2012. - 6(6). - P. 509-12.
111. Vogel S. Peters C., Etminan N. et al. Migrations of mesenchymal stem cells towards glioblastoma cells depend on hepatocyte growth factor in is enchased by aminolaevulinic acid-mediated photodynamic treatment // Biochemical and biophysical research communications. - 2013. - 431(3). - P. 428-32.
112. Walzlein J.H., Synowitz B., Engels В. et al. The antitumorigenic response of neural precursors depends on sub-ventricular proliferation and age // Stem Cells. - 2008. - 26. - P. 2945-54.
113. Wang H., Yang H., Tracey K.J. Extracellular role of HMGB1 in inflammation and sepsis // Journal of internal medicine. - 2004. - 255. - P. 320-31.
114. Werner L., Guzner-Gur H., Dotan I. Involvement of CXCR4/CXCR7/ CXCL12 interactions in inflammatory bowel disease // Theranostics. - 2013. - 3(1). - P. 40-6.
115. Widera D., Holtkamp W., Entschladen F. et al. MCP-1 induced migration of adult neural stem cells // European journal of cell biology. - 2004. - 83(8). - P. 381-7.
116. Widera D., Mikenberg I., Elvers M. et al. Tumor necrosis factor a triggers proliferaration of adult neural stem cells viaIKK\NF-kB signaling // BMC neuroscience. - 2006. - 7. - P. 64.
117. Willard S.S., Koochekpour S. Glutamate signaling in benign and malignant disorders: current status, future perspectives, and therapeutic implications // International journal of biological sciences. - 2013. - 9(7). - P. 728-
42.
118.Wondergem R., Ecay T.W., Mahieu F. HGF\SF and menthol increase human glioblastoma cell calcium and migration // Biochemical and biophysical research communications. - 2008. - 372(1). - P. 210-5.
119.Xie J., Mendez J.D., Mendez-Valenzuela V. et al. Cellular signaling of the receptor for advanced glaciation and products (RAGE) // Cellular signaling. - 2013. - 25(11). - P. 2185-97.
120.Yabroff K.R., Harlan L., Zeruto C. et al. Patterns of care and survival for patients with glioblastoma multiforme diagnosed during 2006 // Journal of Neuro-Oncology. - 2012. - 14(3). - P. 351-9.
121. Yamadas S., Kanno H., Kawahara N. Trans-membrane peptide therapy for malignant gliomas by use of a peptide derived from the MDM2 binding site of p53 // Journal of neuro-oncology. - 2012. - 109(1). - P. 7-14.
122. Yang H., Wang H., Czura C.G. et al. The cytokine activity of HMGB 1 // Journal of leukocyte biology. - 2005.
- 78(1). - P. 1-8.
123. Yarden Y., Kuans W.J., Yans-Fens T. et al. Human proto-oncogen C-kit a new cell surface receptor of tyrosine kinase for an unidentified ligand // The EMBO journal. - 1987. - 6(11). - P. 3344-51.
124. Yonezawa A., Morita R., Takaori-Kondo A. et al. Natural alpha interferon-producing cells respond to human immunodeficiency virus type 1with alpha interferon production and migration into dendritic cells // Journal of virology. - 2003. - 77(6). - P. 3777-84.
125.Zagzag D., Zhong H., Scalzitti J.M. et al. Expression of hypoxia inducible factor 1a in brain tumors: association with angiogenesis, invasion, and progression // Cancer. - 2000. - 88. - P. 2606-18.
126. Zang Y., Farenholtz K.E., Yong Y. et al. Hepatocyte growth factor sensitivez brain tumor to c-MET kinase inhibition // Clinical cancer research: an official journal of the American association for cancer research. - 2013.
- 19(6). - P. 1433-44.
127. Zhang M., Ma Q., Hu H. et al. Stem cell factor\c-kit signaling enhances of pancreatic cancer cells via HIF-1a under normoxic conditions // Cancer letters. - 2011. - 303(2). - P. 108-17.
128.Zhao D., Najbauer J., Garcia E. et al. Neural stem cell tropism to glioma: critical role of tumor hypoxia // Molecular cancer research. - 2008. - 6(12). - P. 1819-29.
129.Zhao D., Najbauer J., Annala J.A., et al. Human neural stem cell tropism to metastatic breast cancer // Stem cells. - 2012. - 30. - P. 314-25.
130.Zhou W., Sun M., Li G.H. et al. Activation of phosphorylation of ATM contributes to radioresistance of glioma stem cells // Oncology reports. - 2013. - 30(4). - P. 1793-801.
131.Ziu M., Schmidt N.O., Cargioli T.G. et al. Glioma-produced extracellular matrix influence brain tumor tropism of human neural stem cells // Journal neurooncology. - 2006. - 79(2). - P. 125-33.
НАУЧНЫЕ ЖУРНАЛЫ РОНЦ ИМ. Н.Н. БЛОХИНА РАМН
