CC BY
18ОГЛЯДИ Л1ТЕРАТУРИ
УДК 616-002:616-098
DOI http://dx.doi.org/10.5281/zenodo.3465995
А. I. Гоженко, Ю. М. Гришко, С. М. Граматюк
РОЛЬ СИСТЕМНОГО ЗАПАЛЕННЯ В ПАТОГЕНЕЗ1 МЕТАБОЛ1ЧНИХ ПОРУШЕНЬ. ЧАСТИНА I. КОНЦЕПЦ1Я СИСТЕМНОГО ЗАПАЛЕННЯ ТА ЙОГО
ПАТОГЕНЕЗ
Державне тдприемство «Украшський науково-дослiдний iнститут медицини транспорту
МОЗ Украши », м. Одеса;
Украшська медична стоматологiчна академiя, м. Полтава;
Товариство з обмеженою вщповщальшстю 1нститут клiтковоï бiореабiлiтацiï, м. Харюв
Summary. Gozhenko A. I., Hryshko Yu. M., Gramatiuk S. M. THE ROLE OF SYSTEMIC INFLAMMATION IN THE PATHOGENESIS OF METABOLIC DISORDERS. PART I. CONCEPT OF SYSTEMIC INFLAMMATION AND ITS PATHOGENESIS. - Ukrainian Research Institute for Medicine of Transport of Ukrainian Ministry of Health Care, Odessa; Ukrainian Medical Stomatological Academy, Poltava; Limited Liability Company Institute of Cell Biorehabilitation, Kharkiv. - e-mail: hryshko@ukr.net. In recent years, the concept of systemic inflammation has emerged - as a typical, pathological process. The development of systemic inflammation as a form of response to systemic alteration is accompanied by functional activation of cells of the lymphoreticular system, which is ensured by changes in metabolism, which further causes the development of insulin resistance, type 2 diabetes mellitus (CD2), atherosclerosis resulting from impaired functional-metabolic continuum (FMC), the concept of which has been formulated in recent years, which indicates the relatively constant nature of metabolism and its parameters in the intercellular environment. Thus, in its turn, is closely connected to the functional activity of organs and cells, thus forming a single system - the continuum. It has been shown that along with the well-known systemic manifestations observed in classical inflammation, as a predominantly local process, there are phenomena inherent in the body that are inflammatory but not local but systemic. Further studies should identify systemic inflammation as a distinct typical pathological process.
Key words: systemic inflammation, metabolism, diabetes mellitus, cytokines, insulin resistance.
Реферат. Гоженко А. И., Гришко Ю. М., Граматюк С. Н. РОЛЬ СИСТЕМНОГО ВОСПАЛЕНИЯ В ПАТОГЕНЕЗЕ МЕТАБОЛИЧЕСКИХ НАРУШЕНИЙ. ЧАСТЬ L КОНЦЕПЦИЯ СИСТЕМНОГО ВОСПАЛЕНИЯ И ЕГО ПАТОГЕНЕЗ. В последние годы возникло понятие о системном воспалении (СВ) - как типовом, патологическом процессе. Развитие СВ как формы ответа на системную альтерацию сопровождается функциональной активацией клеток лимфоретикулярной системы, которая обеспечивается изменениями метаболизма, что в дальнейшем вызывает развитие инсулинорезистентности (ИР), сахарного диабета 2-го типа (СД2), атеросклероза (АС) и артериальной гипертензии (АГ), которые являются результатом нарушения функционально-метаболического континуума (ФМК), концепция которого сформулирована в последние годы, которая указывает на относительно постоянный характер метаболизма и его показателей в межклеточной среде, что в свою очередь тесно связано с функциональной активностью органов и клеток, составляя единую систему - континуум. Было показано, что наряду с общеизвестными системными проявлениями, которые наблюдаются при классическом
© Гоженко А. I., Гришко Ю. М., Граматюк С. М.
воспалении, как преимущественно местном процессе, в организме наблюдаются явления, присущие воспалению, но не локальные, а системные. Дальнейшие исследования должны определить системное воспаление как отдельный патологический типичный процесс.
Ключевые слова: системное воспаление, метаболизм, сахарный диабет, цитокины, инсулинорезистентность.
Реферат. Гоженко А. I., Гришко Ю. М., Граматюк С. М. РОЛЬ СИСТЕМНОГО ЗАПАЛЕННЯ В ПАТОГЕНЕЗ1 МЕТАБОЛ1ЧНИХ ПОРУШЕНЬ. ЧАСТИНА I. КОНЦЕПЦ1Я СИСТЕМНОГО ЗАПАЛЕННЯ ТА ЙОГО ПАТОГЕНЕЗ. В останш роки виникло поняття про системне запалення (СЗ) - як типовий, патолопчний процес. Розвиток СЗ як форми вщповщ на системну альтерацш супроводжуеться функцiональною активацieю клггин лiмфоретикулярно! системи, яка забезпечуеться змшами метаболiзму, що в подальшому викликае розвиток iнсулiнорезистентностi (1Р), цукрового дiабету 2-го типу (ЦД2), атеросклерозу (АС) i артерiально! гшертензп (АГ), яш е результатом порушення функцiонально-метаболiчного континууму (ФМК), концепщя якого сформульована в останш роки, яка вказуе на вщносно постшний характер метаболiзму та його показнишв у мiжклiтинному середовищ^ що в свою чергу псно пов'язано з функцiональною активнiстю оргашв та клiтин, складаючи едину систему - континуум.
Було показано, що поряд iз загальновiдомими системними проявами, як1 спостерiгаються при класичному запаленш, як переважно мiсцевому процесi, в органiзмi спостерiгаються явища, притаманнi запаленню, але не локальнi, а системш. Подальшi дослiдження мають визначити системне запалення як окремий патолопчний типовий процес.
Ключовi слова: системне запалення, метаболiзм, цукровий дiабет, циток1ни, iнсулiнорезистентнiсть.
Запалення - це ушверсальний i найбiльш поширений типовий патологiчний процес, що лежить в основi бшьшосп вiдомих захворювань людини [1, 2, 3]. Сутшстю запалення е реакщя органiзму на мiсцеве ушкодження, яка спрямована на iзоляцiю та усунення шкодливого фактора, а потiм i тканинну регенерацiю. Реакцiя розвиваеться переважно мюцево - у вогнищi запалення.
Реалiзацiя ефекторних механiзмiв у вогнищi запалення не може здiйснюватися без «ресурсно! тдтримки» з боку всього оргашзму. Переважно це завдання вирiшують системнi механiзми запально! реакцп, що включають ряд взаемопов'язаних процесiв: стресорна вiдповiдь нейроендокринно! системи, перш за все гiпоталамо-гiпофiзарно-надниркового комплексу; генералiзованi прояви iмунно! вiдповiдi, гострофазна вiдповiдь печшки, посилення лейкоцитопоезу в к1стковому мозку. Основним шцшючим механiзмом для розвитку системних проявiв запально! реакцi! е надходження в системний кровотiк з вогнища запалення окремих цитокiнiв i деяких iнших медiаторiв запалення. Необхщшсть в ньому виникае не при будь-якому, а тшьки при вираженому запальному процесi, з високим рiвнем затратностi метаболiчних i клiтинних ресурав. Прояви системно! запально! реакцi! рiзноманiтнi: лихоманка, нейром'язова астенiя, пiдвищення в кровi глюкози i iнших енергетичних субстратiв, лейкоцитоз, пiдвищення в кровi гострофазних бiлкiв i iншi адаптацшш змiни гомеостазу. Таким чином, системна запальна реакцiя мае як загальш, так i вiдмiннi вiд шших варiантiв стресу на рiвнi цшсного органiзму (наприклад, вiд класичного стресу за Г. Селье) прояви [1,4].
В останш роки виникло поняття про системне запалення (СЗ) - як типовий, мультисиндромний, фазоспецифiчний патолопчний процес, що розвиваеться при системному пошкодженш i характеризуеться тотальною запальною реактившстю ендотелюципв, плазменних i клтшнних факторiв кровi, сполучно! тканини, а на заключних етапах i мжроциркуляторних розладiв у життево важливих органах i тканинах.
Основними феноменами СЗ е первинна та вторинна системна альтеращя при неспроможносп чинник1в антизапально! резистентностi, мiкроциркуляторнi розлади на тлi системного розвитку «запального» клiтинного стресу, полюрганна дисфункцiя i системна тканинна деструкщя.
Можна видшити HacTynHi icTOTHi ознаки СЗ як типового патолопчного процесу, що вiдрiзняють його вiд класичного запалення:
- наявнicть феномена первинного i вторинного системного пошкодження;
- генералiзоване залучення базових механiзмiв, як1 при класичному запаленнi локалiзyютьcя у вогнищi запалення;
- провiднy роль реакцп мiкроcyдин у вciх життево важливих органах i тканинах;
- вщсутшсть бюлопчно!' доцiльноcтi у локалiзацil патолопчного процесу для оргашзму в цшому;
- СЗ мае механiзми саморозвитку i е основною рyшiйною силою патогенезу критичних ускладнень, а саме: шокових cтанiв рiзного генезу i синдрому полюрганно!' недоcтатноcтi - головних причин смертносп [1].
Слiд зазначити, що о^м термiнy «системне запалення» пропонувалися так1 як «преiмyнна вщповщь», «продромальний синдром» та «синдром гостро!' фази», що сввдчить про пошук вiдмiнного вiд запалення визначення. Однак на сьогодш чаcтiше використовуеться термш саме «системне запалення».
Розвиток СЗ як форми вщповщ на системну (значну) альтерацiю супроводжуеться фyнкцiональною активащею клiтин лiмфоретикyлярноl системи, яка забезпечуеться змiнами метаболiзмy.
Так, при СЗ вщбуваеться посилення катаболiзмy, розпад жиру, гшкогену, посилення глюконеогенезу, причому в скелетно-м'язовш cиcтемi превалюе розпад бшюв до амiнокиcлот, якi транспортуються в печшку i беруть участь в утворенш глюкози i cинтезi протешв гостро! фази. Послаблюеться ефективнicть ди iнcyлiнy, на короткий час знижуеться його продyкцiя, падае дихальний коефщент i розвиваеться гiперглiкемiя i стан, що нагадуе транзиторний пcевдодiабет. Оргашзм переходить на активне використання ендогенних джерел енергл. М'язова маса значно зменшуеться. При важких iнфекцiях i травмах м'язи можуть втратити бшьше половини ваги. Виникають гiперамiнацидемiя, негативний баланс азоту, збшьшуеться втрата з сечею фосфатав, cyльфатiв, калiю i амiнокиcлот, креатину, креатинiнy та сечово! кислоти. Однак, вci цi змши оборотнi i не означають дегенерацп м'язiв. Разом з тим, хороше харчування пiд час гостро! фази реакцп на пошкодження не запоб^ае цим змiнам, якi носять запрограмований характер. Ч. Дiнарелло (1984) вважае, що цитокши направляють потiк пластичних еквiвалентiв - амiнокиcлот - у юстковий мозок i лiмфо!днy тканину, а також у печшку. Метаболiчнi потреби ЦНС i серця при цьому захищаються гормонами стресу. В результата складаеться перерозподш метаболiчних ресурмв на користь найбiльш активних учасниюв гостро! вiдповiдi на травму
i антигенну агреciю.
Встановлено, що виршальним значенням для реалiзацil вае1 динашки преiммyнноl вiдповiдi мають iнтерлейкiн-6 (1Л-6), iнтерлейкiн-1 (1Л-1), iнтерлейкiн-8 (1Л-8), фактор некрозу пухлин-а (ФНП-а), фактор некрозу пухлин-р (ФНО-в), iнтерферони a i у (1ФН-а, 1ФН-у), а також симпатична нервова система i гормони, яш беруть участь у стреа [5].
Доcлiдження оcтаннiх рок1в показали, що порушення обм^ лiпiдiв (надлишок вiльних жирних кислот (ЖК) в кровi i накопичення метаболiчно активно! жирово!' тканини в черевнiй порожниш та iнших органах) е також джерелом хронiчного неконтрольованого системного запалення [6].
Ядерш транскрипцшш фактори (ЯТФ) - рецептори, що активуються пролiфераторами пероксисом (peroxysome proliferator-activating receptors - PPAR), вci !х три типи (альфа, бета / дельта i гама) е ключовими регуляторами обмiнy лiпiдiв. Судячи з експериментальних та клшчних даних, PPAR мають протизапальну активнicть, тicно пов'язану з !х впливом на обмш лiпiдiв.
Оcобливicтю доcлiджyваних процеciв е подвшна роль лiпiдiв, багато хто з них, будучи iндyкторами запалення, одночасно активують PPAR, що володшть протизапальною активнicтю. При цьому великого значення набувае характер харчування: сшввщношення насичених i ненасичених ЖК, омега-3 (ю-3) i омега-6 (ю-6) есенщальних ЖК, рiвень фiзичноl активноcтi, а також рiзнi cтреcовi фактори i генетичнi оcобливоcтi органiзмy, як1 схиляють чашу терезiв на бiк запалення або нормалiзацil фyнкцiй iмyнноl системи [7].
Виникненню i пiдгримцi хрошчного запалення (ХЗ) сприяють не тшьки циркyлюючi ЖК. Велике значення мають процеси в жирових депо, перш за все в бшй жировш гканинi. Мегаболiчно активна б1ла жирова тканина знаходиться головним чином в черевнш порожнинi, але
при ожиршш розташовуеться також в скелетних та серцевому м'язах i шших органах. Перевантаженi лiпiдами зрiлi адипозоцити продукують велику к1льк1сть цитокiнiв запалення: фактор некрозу пухлин а (ФНП- а), (МСР-1, ССL5, CXCL1, що призводить до iнфiльтрaцi! макрофагами [6,7] i подальшо! активацi! ХЗ. Це викликае розвиток iнсулiнорезистентностi (1Р), цукрового дiaбету 2-го типу (ЦД2), атеросклерозу (АС) i aртерiaльно! гiпертензi! (АГ) [6,8,9,10], як1 е результатом порушення функцюнально-метaболiчного континууму (ФМК), концепщя якого сформульована в остaннi роки, яка вказуе на вщносно постшний характер метaболiзму та його показнишв у мiжклiтинному середовищi, що в свою чергу псно та адекватно пов'язано з функцюнальною aктивнiстю оргашв та клiтин, складаючи едину систему - континуум [11- 16].
Основними факторами, що провокують виникнення i персистування запалення, е будь-як1 форми хрошчного стресу, включаючи психосоцiaльний; низька фiзичнa aктивнiсть; гiпокiнезiя; дiетa захщного типу з високим вмiстом насичених жирних кислот; вiсцерaльне ожирiння; хрошчш бaктерiaльнi та вiруснi iнфекцi!, в тому чи^ порушення кишково! мжробюти i ендотоксемп [17].
Психосоцiaльний i iншi форми тривалого стресу викликають СЗ через зниження протизапально! активносп гiпотaлaмо-гiпофiзaрно-aдренокортикaльно! системи внaслiдок розвитку резистентносп ЯТФ - глюкокортико!дних рецепторiв до постшно пiдвищено! aктивностi iмунно! системи [17].
Шквдливий вплив гiпокiнезi! обумовлений тим, що тшьки прaцюючi м'язи продукують мюшни, як1 модифiкують функцп iмунно! системи i протидiють СЗ [18], а також впливають на ендотелш, жирову тканину i метaболiзм у печiнцi [19]. Висококaлорiйнa дiетa, багата насиченими жирами, з малою шльшстю харчових волокон провокуе СЗ. Насичення рaфiновaними вуглеводами продуктiв тдвищуе рiвень С-реактивного бiлкa незалежно вiд маси тiлa i загально! кaлорiйностi !ж1, а також збшьшуе ризик розвитку ЦД2 в 2,5 рази. Абдомшальне ожирiння супроводжуеться тдвищенням секрецi! прозапальних цитокiнiв: ФНП-а, 1Л-6 i aдипокiнiв: лептину, резистину, а також зниженням протизапального циток1ну - адипонектину. Особи з aбдомiнaльним ожиршням знаходяться постiйно в стaнi СЗ. При СЗ активуються клiтини кров^ видiляються циток1ни: 1Л-1, -6, ФНП-а, що веде до продукцп гострофазних проте!шв: фiбриногену, сiaлових кислот, С-реактивного бшка. Персистування цих фaкторiв веде до постшно тдвищеного рiвня цитошшв [17].
Клiнiчно хронiчне СЗ визначаеться як тдвищення рiвня прозапальних i антизапальних цитокiнiв в 2-4 рази на ввдшну вiд гострого локального запального процесу, при якому спостертаеться пiдвищення цитокiнiв в десятки i сотнi рaзiв. Гостре запалення або зашнчуеться нормaлiзaцiею показник1в, або залишаеться в формi СЗ. СЗ в ендотелп судин, печiнки, м'язово! та жирово! тканини мае особливе значения [17].
На молекулярному рiвнi запалення виникае при активаци толл-подiбних i ряду iнших рецепторiв на мембрат клiтини з наступною aктивaцiею ядерних трaнскрипцiйних фaкторiв: NFkB, aнгiотензину-I i iнших, що обумовлюють пiдвищення продукцп цитошшв запалення [17,20]. Вшьш, насичеш, омега-6 полiненaсиченi i окисленi жирш кислоти активують толл-подiбнi рецептори, шщшючи СЗ [17].
РРАЯ належать до суперродини гормональних ЯТФ. 1снують три iзомери: РРАЯ-а, РРЛЯ-у та РРАЯ-Р / -5, як1 кодуються рiзними генами i мають рiзне представництво в тканинах. На противагу шшим гормональним ЯТФ, що мають строго специфiчнi лiгaнди (наприклад, глюкокортико!ди, тиро!дш гормони), РРАЯ активуються широким спектром метаболтв i синтетичних aктивaторiв з рiзною структурою i в бшьшш концентрaцi! (2-50 мкмоль / л). Природними лiгaндaми РРАЯ е нативш i окисленi жирнi кислоти та !х похiднi.
Функцiонaльнa aктивнiсть вах iзомерiв РРАЯ здiйснюеться пiсля !х димеризaцi! з внутрiшньоядерним проте!ном - ретино!д-Х-рецептором (ИХЯ). Пiсля стимуляцi! лтандами вiд димерiв вiдокремлюеться корепресор i приеднуеться коактиватор. Комплекс РРАИ/ИХЯ, приеднуючись до специфiчних дiлянок в промоутерах генiв, активуе трaнскрипцiю безлiчi гешв, що беруть участь в адипогенез^ поглинaннi тканинами вiльних жирних кислот, !х окисленнi, метaболiзмi лiпопротеlдiв, гомеостaзi вуглеводiв i iнших процесах вуглеводного, лшщного обмiну i енергетичного
гомеостазу. Переважним м^цем дй' PPAR-a е печшка, PPAR-y - жирова тканина, PPAR-ß/-5 - м'язи. PPAR можуть негативно впливати на транскрипцiю гешв шляхом трансрепресп, пригнiчуючи активнiсть шших ЯТФ, зокрема NFkB i анпотензину, з чим пов'язують !х протизапальний ефект [17].
PPAR-a, -ß/-5 i -у експресоваш в ендотелп i гладком'язових клiтинаx судин i грають важливу роль в регуляцп функцш клiтин ендотелiю (ЕК) судин i патогенезi ендотелiально! дисфункцп (ЕД). PPAR спричиняють протизапальний ефект в ЕК шляхом трансрепресп, пригнiчуючи активнiсть NFkB, подiбно до ix дп в макрофагах [17].
Молекулярш мехашзми розвитку СЗ i ЦД2
Зв'язок мiж надлишком поживних речовин (ПР) i запаленням пов'язаний з xiмiчною природою ну^енпв - бiоенергетичниx молекул, здатних брати участь у потенцшно небезпечних у великш кiлькостi для клггин енергоемних реакц1ях [21]. Клiтини розвинули заxиснi системи, для секвестрування i обмеження впливу цих молекул, в тому числД ER -комплекс органел, контролюючий надходження ПР [22]. Тривалий надлишок калорiй викликае гшертрофш бiлиx адипоцитiв разом з оксидативним i ER-стресами, активацiею NLRP3-iнфламасом, що завершуеться апоптозом адипоцитiв. Запальна реакщя розвиваеться у вiдповiдь на сигнали апоптичних клiтин для !х утилiзацil. Клiтини, пошкодженi надлишком нутрiентiв видаляються, обмежуючи опосередковану ними травматичнiсть, i захищаючи органiзм в цiлому [21].
Жирова тканина виступае в якост буферно! емностi для ПР, зберкаючи зайвi нутрiенти в адипоцитах у формi лiпiдiв. При надлишковiй мам тша та ожирiннi клiтини гшертрофуються i розвиваеться ER-стрес, а для утктзацп апоптичних адипоцитiв мобiлiзуються лейкоцити. Переважають в шфшьтрата, що формуеться, макрофаги, але присутш Т-клiтини, В-клпини, NK i iншi пiдтипи iмунниx клiтин. На початку ожирiння, надлишок ПР, ER-стрес i запалення обмежуються жировою тканиною. При прогресуючому ожиршш, емнiсть адипоцитiв виявляеться перевищеною, i надлишок ПР i метаболiтiв звшьняеться в системний кровотiк. 1ндукований ну^ентами i метаболiтами клiтинний стрес поширюеться за межi жирово! тканини, шщюючи низькорiвневий xронiчний запальний процес у вих метаболiчниx тканинах. Дiя вшьних жирних кислот (ВЖК), в периферичних тканинах, особливо в скелетних м'язах i печiнцi, призводить до змщення у виробництвi енергл вiд утктзацп глюкози до окислення жирних кислот, зниження експресп рецепторiв Ins, транспортерiв глюкози, сигнальних молекул iнсулiнового каскаду i пiдвищенню експресп ферментiв, яю беруть участь в катаболiзмi жирних кислот. Зрушення в енергетичному обмш призводить до системно! гiперглiкемi!, на яку ß-клгшни реагують компенсаторним збшьшенням секрецп Ins. Ця реакцiя ß-клгшн лежить в основi розвитку 1Р i периферично! гшершсулшемп, патогномонiчниx ознак ожиршня [21, 23].
Останнi досягнення показали, що тканини, як1 беруть участь в патогенезi ЦД2, таю як печшка, скелетнi м'язи i жирова тканина, вiдiграють додаткову роль у розвитку захворювання. Крiм того виявлеш новi тканини, залученi в патогенез. У скелетних м'язах i жировш тканинi 1Р не тшьки призводить до зниження утилiзацп глюкози i пiдвищення лiполiзу, але також веде до фенотипових змш, що викликають вивiльнення адипоцитокiнiв i мюшнов. Цi молекули ефективно створюють ланцюг зворотного зв'язку по основним гормональним мехашзмам, шляхом встановлення стану м'якого хрошчного запалення. Пiд впливом цих змш, навиъ вузькоспецiалiзованi клiтини, таи як ß-клгшни пiдшлунково! залози можуть набувати запального фенотипу i секретувати хемошни [21].
У печiнцi 1Р призводить не тiльки до надшрного вивiльнення глюкози в кровотiк, але i змiнюе лiпiдний обмiн таким чином, що збшьшена кiлькiсть циркулюючих ВЖК повторно етерифiкуються, упаковуються в VLDL i експортуються в кров. В панкреатичних острiвцяx, IP викликае гшертрофж> (як правило, при ожиршш), а також зниження сшввщношення ß-клп'ин до a-клiтин i деякi, поки невизначеш, клiтиннi змiни, якi призводять до порушення реакцil острiвцiв на Ins i гiперсекрецil глюкагону в умовах стресу або при глибокш генетичнiй сxильностi до захворювання [24]. Отримано також новi данi щодо дедиференщювання ß-клiтин i редиференцiювання lx в a-клiтини. У будь-якому випадку, дисфункцiя ß-клiтин перевершуе значущiсть lx втрати у переважно! бiльшостi пащенлв [25].
1Р пригнiчуе ефект шкретишв, можливо, через пiдвищення рiвня ВЖК. У ос^вцях ВЖК пригнiчують активацш ß-клiтин, послаблюючи мiжклiтиннi комунiкацi!. Цд численнi
взаемодп можуть пояснити сшвюнування дисфункцп ß-клггин i 1Р HaBiTb на раншх стадiях ЦД2 i в сташ предiабету, однак головний «двигун» в розвитку ЦД2 залишаеться невизначеним, ймовiрно, через неоднорiдний характер гшергшкемп. Те, що 1Р сама по to6í може призвести до дисфункцп ß-кттин може бути вiрним для пащенлв з важким ожирiнням, у яких здатност ß-клiтин впоратися з тдвищенням рiвня глюкози в кровi може бути просто недостатньо. З шшого боку, дисфункцiя ß-клiтин може призвести до 1Р за рахунок само1 глюкотоксичностi у худих людей з генетичною схильнiстю до ЦД2 або у пацiентiв з рецидивами ЦД2 [26].
З ожирiнням i 1Р пов'язанi порушення дихально1 функцп мiтохондрiй, зменшення 1х кiлькостi та щшьносп [27]. Було показано, що довголанцюговi насиченi ВЖК, рiвнi яких у циркулюючш кровi пiдвищуються при ожиршш, сприяють 1Р i метаболiчним порушенням, так як вони в основному метаболiзуються шляхом ß-окислення в мiтохондрiях. У роботах деяких авторiв [28] показано, що зниження мiтохондрiального окисного потенцiалу може обмежувати утктзащю ВЖК, що призводить до накопичення лiпотоксичних посередникiв, таких як церамщи i дiацилглiцерин (DAG), якi беруть участь в патогенезi 1Р [28]. 1снуе, однак, думка, що дисфункщя мiтохондрiй е наслiдком, а не причиною 1Р. Проти цього ^нують такi докази: Ins стимулюе мiтохондрiальний бюгенез; кiлькiсть мiтохондрiй i функцп не змiнювалися пiсля полiпшення чутливост до Ins з втратою ваги; посилення ß-окислення в мiтохондрiях призводить до 1Р, а iнгiбування ß-окислення фармаколопчними iнгiбiторами (етомоксир або оксфешцин) запобiгало лiпiдiндукованiй 1Р у гризушв; зниження функцiональностi мiтохондрiй було пов'язано з полшшенням чутливостi до Ins, а тдвищення мiтохондрiальноl функцiональностi шдукувало у трансгенних мишей 1Р; у здорових людей шдукована лiпiдною iнфузiею 1Р була пов'язана з посиленням мiтохондрiального ß-окислення; на клiтинних моделях показано, що агенти, що тдвищують чутливють до Ins (глiтазони, метформш, берберин i iн.) всi гальмували функцп мггохондрш щодо виробництва АТР. Це докази того, що надлишкова активащя мiтохондрiй при ожирiннi може призвести до 1Р i сильний аргумент на користь значимостi мiтохондрiальноl дисфункцп в патогенезi 1Р [27].
Функцюнування мiтохондрiй тiсно пов'язане з активнiстю AMPK. AMPK -гетеротример, що складаеться з каталпично! субодиницi (a) i 2-х регуляторних субодиниць (ß i у). Фосфорилюванням метаболiчних ферментiв i факторiв транскрипцп AMPK включае катаболiчнi процеси - поглинання глюкози, жирних кислот i 1х перетворення шляхом мiтохондрiального окисления i глiколiзу. Крiм того, AMPK гальмуе анаболiчнi процеси -синтез глюкози, глжогену i лiпiдiв [29].
Таким чином, хрошчний запальний процес низько1 iнтенсивностi в метаболiчних тканинах при надлишку поживних речовин, е важливим чинником, що лежить в основi розвитку 1Р i ЦД2. Макрофаги е основним джерелом запальних ефекторiв, що сприяють 1Р, що передуе ЦД2. Окислювальний метаболiзм визначае запальний статус макрофапв i процеси, яю можуть вiдбуватися перед ER-стресом i утворенням NLRP3-iнфламасом. AMPK знаходиться на перехрест метаболiчно-обумовленого запалення макрофапв, контролюе метаболiзм мiтохондрiй i, отже, може визначати запальний статус макрофапв. ER-стрес i активащя шфламасом викликаються аберрантною акумуляцiею внутрiшньоклiтинних лiпiдiв i мiтохондрiальних ROS. AMPK, з урахуванням 11 центрально1 ролi в контролi енергп клiтини, мае життево важливе значення для регулювання мiтохондрiального окисного фосфорилювання
[30]. Зменшення енергетичного заряду або збшьшення концентрацп кальцiю в кл^тит активують AMPK, яка потам фосфорилюе численнi метаболiчнi ферменти, що сприяють генерацп АТР. У довгостроковш перспективi, активацiя AMPK пiдсилюе щ ефекти за допомогою фосфорилювання транскрипцшних факторiв i ко-активаторiв, якi регулюють експресiю генiв [21,30]. З огляду на 11 важливу роль в якоста датчика енергil i вартовання енергетичних потреб макрофагiв, не дивно, що AMPK е ютотним чинником управлшня запальним процесом. Докази того, що AMPK може виступати в якоста ключового регулятора метаболiчних шляхiв, якi контролюють запалення, швидко накопичуються в останне десятилiгтя. Активнiсть AMPK знижуеться при дп TNF-a, ефект якого опосередкований посиленою експресiею РР2Са - головно1 фосфатази, яка пригшчуе активнiсть AMPK. Також активнiсть AMPK в макрофагах знижують лiпополiсахариди (LPS). Зниження активностi AMPK е перемикачем вщ метаболiзму жирних кислот до аеробного глiколiзу, iндукцiя якого в макрофагах створюе умови для бюсинтезу пуринiв, фосфолiпiдiв мембран i продукцп IL-1ß. Про важливу роль AMPK в регулюванш запалення свiдчить той факт, що макрофаги мишей з ожиршням характеризуются зниженою активнiстю AMPK i бшьш високими рiвнями
запалення [21]. Актившсть AMPK в шдшшрнш i вiсцеральнiй жировiй тканинi людей з ожиршням також помгтно знижуеться. Цi дослiдження показують взаемозв'язок мгж активнiстю AMPK, запальними процесами в макрофагах i енергетичним метабoлiзмoм. Отже, зниження активнoстi AMPK пов'язано з запаленням при метабoлiчних захворюваннях, а активащя AMPK асoцiюeться з протизапальними ефектами [21].
Таким чином, в останш роки було показано, що поряд iз загальнoвiдoмими системними проявами, як1 спoстерiгаються при класичному запаленш, як переважно мiсцевoму прoцесi, в oрганiзмi спoстерiгаються явища, притаманнi запаленню, але не лoкальнi, а системш. З мiсцевими запальними процесами системш явища запалення поеднують альтерацiя, з яко! вони починаються, та ключова роль в лiквiдацiï альтеративних насладив фагоцитуючих клiтин (нейтрoфiлiв, макрoфагiв подекуди i шших клiтин спoлучнoï тканини). Цитошни цих клiтин е медiатoрами подальших мiсцевих та локальних механiзмiв запалення як1 мають суттевi вщмшносп. Пoдальшi дoслiдження мають вiдпoвiсти на щ питання та визначити системне запалення як окремий патолопчний типовий процес.
Лтратура
1. Черешнев В.А., Гусев Е.Ю. Иммунологические и патофизиологические механизмы системного воспаления // Медицинская иммунология. - 2012. - Т. 14, № 1-2. -
С. 9-20
2. Патoфiзioлoгiя: тдручник / М.Н. Зайко, Ю.В. Биць, М.В. Кришталь та ш. ; за ред. М.Н. Зайка, Ю.В. Биця, М.В. Кришталя. - 6-е вид., переробл. i допов. - К. : ВСВ «Медицина», 2017. - 736 с. + 4 с. кольор. вкл.
3. Атаман О.В. Патoфiзioлoгiя: в 2-х тт. Том.1. Загальна патолопя. Шдручник для студ. вищ. мед. навч. заклащв / Вид. 3. - Вшниця: Нова книга, 2018. - 584 с.
4. Гришко Ю.М. Загальний адаптацшний синдром та його метабoлiчне забезпечення / Ю.М. Гришко // Вкник мoрськoï медицини. - 2019. №1(55), С. 29-40.
5. Зайчик А.Ш., Чурилов Л.П. Основы обшей патологии. Часть 1. Основы обшей патофизиологии. (Учебное пособие для студентов медВУЗов).-СПб.1999. -ЭЛБИ, 624 с.
6. Расин М.С. Липиды, воспаление и патология человека: роль рецепторов, активируемых пролифераторами пероксисом / М.С. Расин // Международный эндокринологический журнал. - 2013. - №5 (53). - С. 86-91.
7. Wahli W., Michlik L. PPARs at the crossroads of lipid signaling and inflammation // Trends in Endocrinology and Metabolism. — 2012. — Vol. 23, № 7. — P. 351363.
8. Гришко Ю.М. Сучасний погляд на проблему метабoлiчнoгo синдрому/ Ю.М. Гришко // Актуальш проблеми транспортно1' медицини. - 2018. - №3(53). - С. 37-46.
9. Гоженко А.1., Гришко Ю.М. Патогенетичш основи розвитку ожиршня як наслщок функцioнальнo-метабoлiчнoгo дисбалансу в oрганiзмi / А.1. Гоженко, Ю.М. Гришко // Актуальш проблеми транспортно1' медицини. - 2019. - №1(55). - С. 29-40.
10. Гоженко А.1., Гришко Ю.М., Граматюк С.М. Енергозабезпечення шсулшозалежних та шсулшонезалежних тканин в рiзнi перюди функцюнування оргашзму / А.1. Гоженко, Ю.М. Гришко, С.М. Граматюк // Вкник мoрськoï медицини. - 2019. №2(83), С. 116-127.
11. Гоженко А. И. Теория болезни. - Одесса: Феникс, 2017. - 142 с.
12. Гоженко А.И. Функционально-метаболический континуум / А.И. Гоженко // Журнал НАМН Украши. - 2016. - Т. 22, №1. - С. 3-8.
13. Гоженко А.1., Гришко Ю.М. Дoбoвi ритми та 1'х дисбаланс, як один з механiзмiв порушення здоров'я сучаснoï людини / А.1. Гоженко, Ю.М. Гришко // Актуальш проблеми транспортно1' медицини. - 2018.- №4(54). - С. 178-190.
14. HryshkoYu.M, Gorbach T.V, Gozhenko A.I. Circadian rhythm of metabolism indicators in healthy people according to saliva study findings. Journal of Education, Health and Sport, 2018;8(10):338-346. (in English)
15. Gozhenko A.I, Hryshko Yu.M, Gorbach T.V. Changes in the circadian rhythm of metabolic rates in the saliva of patients with compensated type 2 diabetes mellitus. Journal of Education, Health and Sport, 2019;9(1):381-387. (in English)
16. Gozhenko A.I, HryshkoYu.M, Gorbach T.V. Circadian rhythm of metabolic rates in the saliva of patients with arterial hypertension against the background of type 2 diabetes mellitus. Journal of Education, Health and Sport, 2019;9(5):583-594. (in English)
17. Дегтярь Н.И., Герасименко Н.Д., Расин М.С. Эндотелий и системное воспаление: роль ядерных транскрипционных факторов и терапевтические возможности / Н.И. Дегтярь, Н.Д Герасименко, М.С. Расин // Артериальная гипертензия. - 2016. - №4(48). С. 21-25.
18. de Punder K., Pruimboom L. Stress Induces Endotoxemia and Low-Grade Inflammation by Increasing Barrier Permeabi- lity // Front. Immunol. — 2015. — 6. — P. 223. — doi: 10.3389/ fimmu.2015.00223. eCollection 2015.
19. Badrov M.B., Freeman S.R., Zokvic M.A., Millar P.J., McGowan C.L. Isometric exercise training lowers resting blood pressure and improves local brachial artery flow-mediated dilation equally in men and women // Eur. J. Appl. Physiol. — 2016. — V. 116(7). — 1289-96.
— doi: 10.1007/s00421-016-3366-2.
20. Елинская А.Н., Гришко Ю.М., Костенко В.А. Биохимические показатели соединительной ткани пародонта крыс при местном повреждении десны на фоне липополисахарид-индуцированного системного воспалительного ответа / А.Н. Елинская, Ю.М. Гришко, В.А. Костенко // Журнал Гродненского государственного медицинского университета. - 2018. - Т. 16, №5. - С. 597-600.
21. Тронько Н.Д., Соколова Л.К., Пушкарев В.В., Ковзун Е.И., Пушкарев В.М. Молекулярные механизмы патогенеза сахарного диабета и его осложнений / Н.Д. Тронько, Л.К. Соколова, В.В. Пушкарев, Е.И. Ковзун, В.М. Пушкарев. — К.: Издательский дом Медкнига, 2018. — 260 с.
22. Tsai S., Clemente-Casares X., Revelo X.S. et al. Are obesity-related insulin resistance and type 2 diabetes autoimmune diseases? // Diabetes. — 2015. — 64, № 6. — P. 1886-1897.
23. O'Rourke R.W. Obesity and cancer: At the crossroads of cellular metabolism and proliferation // Surg. Obes. Relat. Dis. — 2014. — 10, № 6. — P. 1208-1219.
24. Mezza T., Muscogiuri G., Sorice G.P. et al. Insulin resistance alters islet morphology in nondiabetic humans // Diabetes. — 2014. — 63. — P. 994-1007.
25. Talchai C., Xuan S., Lin H.V. et al. Pancreatic p-cell dedifferentiation as a mechanism of diabetic P-cell failure // Cell. — 2012. — 150. — P. 1223-1234.
26. Bouillon R., Drucker D.J., Ferrannini E. et al. The past 10 years-new hormones, new functions, new endocrine organs // Nat. Rev. Endocrinol. — 2015. — 11, № 11. — P. 681-686.
27. Ye J. Mechanisms of insulin resistance in obesity // Front. Med. — 2013. — 7, № 1.
— P. 14-24.
28. Lipina C., Irving A.J., Hundal H.S. Mitochondria: a possible nexus for the regulation of energy homeostasis by the endocannabinoid system? // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. — 2014. — 307. — P. E1-E13.
29. Jeong K.J., Kim G.W., Chung S.H. AMP-activated protein kinase: An emerging target for ginseng // J. Ginseng Res. — 2014. — 38. — P. 83-88.
30. Hardie D.G. AMPK: positive and negative regulation, and its role in whole-body energy homeostasis // Curr. Opin. Cell. Biol. — 2015. — 33. — P. 1-7.
References:
1. Chereshnev V.A., Gusev E.Yu. Immunological and pathophysiological mechanisms of systemic inflammation / V.A. Chereshnev, E.Yu. Gusev // Med. Immunol. - 2012. Vol. 14, № 1-2. - P. 9-20
2. Pathophysiology: a textbook / M.N. Zaiko, Yu.V. Beats, M.V. Crystal et al. ; in a row. M.N. Zayka, Yu.V. Bitsya, M.V. Crystal. - 6th species., Recast. and add. - K.: VSV "Medicine", 2017. - 736 p. + 4 sec. color. incl.
3. Ataman O.V. Pathophysiology: in 2 vols. Volume 1. General pathology. Textbook for students. higher. honey. teach. institutions / View. 3. - Vinnytsia: New Book, 2018. -584 p.
4. HryshkoYu.M. General adaptive syndrome and its metabolic support / Yu.M. Hryshko // Herald for Maritime Medicine. - 2019. - №1(55), P. 29-40.
5. Zaychik A. Sh., Churilov L. P. Fundamentals of general pathology. Part1
The basics of general pathophysiology. (Textbook for students of medical universities) . -
SPb. 1999. ELBI, 624 p.
6. Rasin M.S. Lipids, inflammation and pathology of the human: role of peroxisome proliferator-activated receptors / M.S. Rasin // International journal of endocrinology.
— 2013. - №5 (53). - P. 86-91.
7. Wahli W., Michlik L. PPARs at the crossroads of lipid signaling and inflammation // Trends in Endocrinology and Metabolism. — 2012. — Vol. 23, № 7. — P. 351363.
8. HryshkoYu.M. Modern view on the problem of metabolic syndrome / Yu.M. Hryshko // Actual problems of transport medicine. - 2018. №3(53):37-46. (in Ukrainian)
9. Gozhenko A.I., Hryshko Yu.M. Pathogenetic basis of the obesity development as a consequence of functional-metabolic imbalance in the organism / Actual problems of transport medicine. 2019. №1(55), P. 29-40.
10. Gozhenko A.I., Hryshko Yu.M., Gramatyuk S.M. Energy supply of insulin dependent and insulin independent tissues in different periods of body functioning / A.I. Gozhenko,Yu.M. Hryshko, S.M. Gramatyuk // Herald for Maritime Medicine. - 2019. №2(83), C. 116-127.
11. Gozhenko A. I. Disease theory. - Odessa: Fenix, 2017. - 142 P.
12. Gozhenko A. I. Functional-metabolic continuum / A. I. Gozhenko// Journal of the NAMS of Ukraine. - 2016. - Vol.22, №1. - P. 3-8.
13. Gozhenko A.I., Hryshko Yu.M. Circadian rhythms and their imbalance as one of the mechanisms of health disruption in modern people. Actual problems of transport medicine 2018;№4(54):178-190. (in Ukrainian)
14. HryshkoYu.M., Gorbach T.V, Gozhenko A.I. Circadian rhythm of metabolism indicators in healthy people according to saliva study findings. Journal of Education, Health and Sport, 2018;8(10):338-346. (in English)
15. Gozhenko A.I, Hryshko Yu.M., Gorbach T.V. Changes in the circadian rhythm of metabolic rates in the saliva of patients with compensated type 2 diabetes mellitus. Journal of Education, Health and Sport, 2019;9(1):381-387. (in English)
16. Gozhenko A.I, Hryshko Yu.M, Gorbach T.V. Circadian rhythm of metabolic rates in the saliva of patients with arterial hypertension against the background of type 2 diabetes mellitus. Journal of Education, Health and Sport, 2019;9(5):583-594. (in English)
17. Degtjar N.I., Gerasimenko N.D., Rasin M.S. Endothelium and systemic inflammation: role of nuclear transcription factors and therapeutic possibilities / N.I. Degtjar, N.D Gerasimenko, M.S. Rasin // Arterial hypertension. - 2016. - №4(48). P. 21-25.
18. de Punder K., Pruimboom L. Stress Induces Endotoxemia and Low-Grade Inflammation by Increasing Barrier Permeabi- lity // Front. Immunol. — 2015. — 6. — P. 223.
— doi: 10.3389/ fimmu.2015.00223. eCollection 2015.
19. Badrov M.B., Freeman S.R., Zokvic M.A., Millar P.J., McGowan C.L. Isometric exercise training lowers resting blood pressure and improves local brachial artery flow-mediated dilation equally in men and women // Eur. J. Appl. Physiol. — 2016. — V. 116(7). — 1289-96.
— doi: 10.1007/s00421-016-3366-2.
20. Yelinskaya A.N., Grishko Yu. Kostenko V.A. Biochemical indicators of connective tissue in rat periodontium in local gum damage under lipopolisacharide-induced systemic inflammatory response / A.N. Yelinskaya, Yu.M. Grishko, V.A. Kostenko // Journal of the Grodno State Medical University. - 2018. - Vol. 16, №5. - P. 597-600.
21. Tronko N.D., Sokolova L.K., Pushkarev V.V., Kovzun E.I., Pushkarev V.M. Molecular mechanisms of the pathogenesis of diabetes mellitus and its complications / N.D. Tronko, L.K. Sokolova, V.V. Pushkarev, E.I. Kovzun, V.M. Pushkarev. - K .: Medkniga Publishing House, 2018 .- 260 p.
22. Tsai S., Clemente-Casares X., Revelo X.S. et al. Are obesity-related insulin resistance and type 2 diabetes autoimmune diseases? // Diabetes. — 2015. — 64, № 6. — P. 1886-1897.
23. O'Rourke R.W. Obesity and cancer: At the crossroads of cellular metabolism and proliferation // Surg. Obes. Relat. Dis. — 2014. — 10, № 6. — P. 1208-1219.
24. Mezza T., Muscogiuri G., Sorice G.P. et al. Insulin resistance alters islet morphology in nondiabetic humans // Diabetes. — 2014. — 63. — P. 994-1007.
25. Talchai C., Xuan S., Lin H.V. et al. Pancreatic p-cell dedifferentiation as a mechanism of diabetic p-cell failure // Cell. — 2012. — 150. — P. 1223-1234.
26. Bouillon R., Drucker D.J., Ferrannini E. et al. The past 10 years-new hormones, new functions, new endocrine organs // Nat. Rev. Endocrinol. — 2015. — 11, № 11. — P. 681-686.
27. Ye J. Mechanisms of insulin resistance in obesity // Front. Med. — 2013. — 7, № 1. — P. 14-24.
28. Lipina C., Irving A.J., Hundal H.S. Mitochondria: a possible nexus for the regulation of energy homeostasis by the endocannabinoid system? // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. — 2014. — 307. — P. E1-E13.
29. Jeong K.J., Kim G.W., Chung S.H. AMP-activated protein kinase: An emerging target for ginseng // J. Ginseng Res. — 2014. — 38. — P. 83-88.
30. Hardie D.G. AMPK: positive and negative regulation, and its role in whole-body energy homeostasis // Curr. Opin. Cell. Biol. — 2015. — 33. — P. 1-7.
Po6oTa Hagiftmjia go pegaKuii 28.08.2019 p.
PeKOMeHgoBaHa go gpyKy Ha 3acigaHHi pegarnmHol Kojierii nicja peueroyBaHHA.
