CC BY
6235. Gozhenko A.I. Teoriya bolezni: monografiya. Odessa: FenIks, 2018: 236 s.
36. Fizioterapiya i kurortologiya / Pod red. VM. Bogolyubova. Kniga 1. M.: Izdatelstvo BINOM, 2008. — 408 s.
37. Zolotareva T.A., Pavlova E.S., Ruchkina A.S., Alekseenko N.A. Sovremennyie predstavleniya o mehanizme deystviya peloidov. Fizioterapevt. — 2007. — # 11. — S. 3 — 30.
Работа поступила в редакцию 21.02.2019 года. Рекомендована к печати на заседании редакционной коллегии после рецензирования
УДК 616.45-001.1/.3-085.27
DOI http://dx.doi.org/10.5281/zenodo.2639569
Ю. М. Гришко
ЗАГАЛЬНИЙ АДАПТАЦ1ЙНИЙ СИНДРОМ ТА ЙОГО МЕТАБОЛ1ЧНЕ
ЗАБЕЗПЕЧЕННЯ
Укранська медична стоматолопчна axaAeMiH, Полтава
Summary. Hryshko Yu. M. GENERAL ADAPTIVE SYNDROM AND ITS
METABOLIC SUPPORT. —Ukrainian Medical Stomatological Academy, Poltava; e-mail:hryshko.yuliia@gmail.com. The review analyzes the classical and contemporary literature data on the development of the general adaptive syndrome and its metabolic support. We pay attention to the fact that hormonal, and generally, systemic functional activation occurs due to adapted metabolism changes, first of all energetic. Previously, we have shown that between the changes in function and metabolism there is a close relationship, called the functional-metabolic continuum (FMC). The integral mechanism of metabolic function is intracellular energy metabolism. Thus, the general adaptive syndrome, especially the stage of activation and resistance, is accompanied by significant changes in FMC, reflecting the growth of the energy supply of functional systems that are involved in stress. However, these changes in the FMC, in turn, further cause a number of disorders that increase with chronic stress.
Key words: general adaptive syndrome,metabolism, stress,diabetes mellitus.
Реферат. Гришко Ю. М. ОБЩИЙ АДАПТАЦИОННЫЙ СИНДРОМ И ЕГО МЕТАБОЛИЧЕСКОЕ ОБЕСПЕЧЕНИЕ. - Украинская медицинская стоматологическая академия, Полтава. В обзоре проанализированы классические и современные данные литературы по вопросам развития общего адаптационного синдрома и его метаболического обеспечения. Мы обращаем внимание на то, что гормональная и вообще системная функциональная активация происходят за счет адаптированных изменений метаболизма, в первую очередь энергетического. Ранее нами было показано, что между изменениями функции и метаболизма существует тесная взаимосвязь, которая получила название функционально-метаболического континуума (ФМК). Интегрирующим механизмом соответствия метаболизма функциям являются внутриклеточные показатели энергетического обмена. Таким образом, общий адаптационный синдром, особенно стадии активации и резистентности сопровождаются существенными изменениями ФМК, которые отражают возрастание энергетического обеспечения функциональных систем, которые принимают участие в стрессе. Вместе с тем, эти изменения ФМК, в свою очередь, вызывают в дальнейшем ряд нарушений, которые возрастают при хроническом стрессе.
Ключевые слова: общий адаптационный синдром, стресс, метаболизм, сахарный диабет.
© Гришко Ю. М.
Реферат. Гришко Ю. М. ЗАГАЛЬНИЙ АДАПТАЦ1ЙНИЙ СИНДРОМ ТА ЙОГО МЕТАБОЛ1ЧНЕ ЗАБЕЗПЕЧЕННЯ. В оглядi проаналiзованi класичнi та сучасш данi лiтератури з питань розвитку загального адаптацiйного синдрому та його метаболiчного забезпечення. Ми звертаемо увагу на те, що гормональна, та взагалi системна функцiональна активащя вiдбуваються за рахунок адаптованих змш метаболiзму, в першу чергу енергетичного. Ранiше нами було показано, що мiж змiнами функцп та метаболiзму iснуе тiсний зв'язок, який отримав назву функцiонально-метаболiчного континууму (ФМК). 1нтегруючим механiзмом вiдповiдностi метаболiзму функцiям е внутршньоклтшнш показники енергетичного обмiну. Таким чином, загальний адаптацiйний синдром, особливо стади активацп та резистентностi супроводжуються суттевими змiнами ФМК, що вщображають зростання енергетичного забезпечення функцiональних систем, яш беруть участь у стреа. Разом з тим, цi змши ФМК, в свою чергу, викликають в подальшому ряд порушень, яш зростають при хронiчному стресi.
Ключовi слова: загальний адаптацiйний синдром, стрес, метаболiзм, цукровий
дiабет.
Особливостi гострого стресу. Провiвши численнi дослвдження на експериментальних тваринах у 40-х роках 20-го столптя, Ганс Селье здшснив низку вiдкриттiв i встановив, що у вадповда на дiю CTpecopiB рГзно! природи в органiзмi активуеться секрецiя передньою часткою гiпофiзу адренокортикотропного гормону (АКТГ) та його вплив на ефекторнi мiшенi, зокрема етнефроцити корково! речовини та хромафiннi клгтини мозково! речовини наднирник1в, що призводить до викидання в кров кортикостерощв та катехоламiнiв. Таким чином, учений першим описав мехашзм функцiонування системи "riпофiз-наднирники". В численних публiкацiях Ганс Селье зауважував, що дослвдники часто вживають термiн "стрес" ("холодовий стрес", "ефiрний стрес") для позначення впливу лише одного стресора, а це неправильно, оскшьки при цьому неможливо вiддиференцiювати змiни, викликанi специфiчними подразниками, наприклад, холодом або гiпертермiею, вщ неспецифiчних нейрогуморальних наслiдкiв впливу стресорiв. Саме тому, наголошував Селье, бюлопчним стресом слад вважати реакцiю оргашзму на вплив двох i бшьше стресових факторiв рГзно! природи - фiзичних, хiмiчних, бiологiчних, соцiальних тощо, як1 дiють одночасно. Таке визначення перевiрене часом. Поширеними та всесвгтньовщомими експериментальними моделями бiологiчного стресу е моделi водно-iммобiлiзацiйного стресу [1], а також соцiального стресу з iммобiлiзацiею тварин та щоденною змiною !х групування [ 1, 2].Досл1дження впливу бюлопчного стресу на функцiонування оргашв ендокринно! системи стають дуже популярними. Однак дотепер маловвдомою залишаеться робота Ганса Селье, опублшована в журналi "Nature" 1949 року, у якш викладено результати дослiдження впливу стресу на буру жирову тканину, що, зпдно з новiтнiми даними, е важливою ланкою контролю енергетичного обм^ i функцiонуе упродовж цiлого життя. Учений стверджував: бура жирова тканина виконуе функци ендокринного органа i зазнае макро- та мiкроскопiчних патоморфолопчних змiн пiд дiею стресорiв будь-яко! природи, що полягають у втрал бурими адипоцитами суданофiльних лiпiдних гранул, подiбно до реакцп епiнефроцитiв на бюлопчний стрес, появi набряку та гшереми, а також забезпечуе активування ретикуло-ендотелiальноl системи, наслiдком чого е посилення фагоцитозу в органiзмi [3]. Новгтш дослiдження показали, що адипошни буро1 та бшо1 жирово1 тканини вiдiграють важливу роль у баланс про- i протизапальних реакцiй, формуванш ектопiчного жиру, спричиняючи численнi метаболiчнi порушення, наприклад, цукровий дiабет II типу (ЦД2), ожиршня, неалкогольну жирову хворобу печшки тощо. Cекрецiя адипошшв в постнатальному перiодi визначаеться пренатальним програмуванням, на що безпосередньо впливае споаб життя матерi пiд час ваптносп (стресовi впливи, характер харчування, фiзична активнiсть тощо) [4].
Сучасш експериментальш дослiдження на субклттинному рiвнi показали, що вплив стресорiв, зумовлюючи пошкодження тканин рiзноl локалiзацil, здатний трансформовувати зрiлi соматичнi клгтини (паранефральний епiтелiй, клiтини проксимальних звивистих канальщв нефрона, епiтелiй трахе1, шлунка) в стов6уровГ плюрипотентнi, ембрiональнi, цей процес отримав назву "дедиференцiацiя" [5]. Таш спостереження розширюють уявлення про регенераторний потенщал органiзму та вщкривають новГ горизонти для лiкування та
профшактики багатьох хвороб.
В opraHÍ3MÍ людини функцiонуe низка фiзiологiчних антистресових MexaHÍ3MÍB, важливим серед яких е система L-триптофан-серотонш-мелатошн, що, KpiM того, е ключовим регулятором циркадiанних ритмiв. I! основнi компоненти - серотонiн i мелатонш центрального i периферiйного походження володiють плейотропною протизапальною та антиоксидантною дiями, а також потужним регулювальним впливом на секреторну, моторну i сенсорну функцй' травно! системи [1, 6].
Стади загального адаптацiйного синдрому (ЗАС) описують також i за умов впливу на оргашзм надмiрних фiзичних навантажень (ФН) [7, 8, 9] з сучасною штерпретащею цих стадш i особливiстю !х розвитку та реал1зацп. Перша стадiя ЗАС - «реакщя тривоги» характеризуеться «мобшзащею» соматичних захисних сил органiзму. За даними Г. Селье (1936, 1960), а також Л. Х. Гаркаы, £. Б. Квашно! та М. А. Уколово! (1977, 1979) ця стадiя розвиваеться через 6 годин i тривае 24-48 годин [7]. П. Д. Горизонтов (1980) стверджуе, що найбшьш раннi неспецифiчнi змши з'являються через 3-12 годин тсля впливу стресового фактору. Изатулин В. Г. (2000), при вивчент розвитку запальних реакцiй, а також Smith J. E. et al. (2004), при дослщженш бiохiмiчних та гематолопчних маркерiв пiсля граничних ФН, стверджують, що стадiя «тривоги» наступае уже через одну годину. Разом з тим, в дослвдженнях деяких авторiв доведено, що стащя «тривоги» розвиваеться ще швидше, так як у спортсмешв за умов граничних ФН «до ввдмови» суттевi змiни гемограми (у виглядi виражено! друго! стади лейкоцитозу iз зростанням в два рази шлькосп лейкоцитiв, лiмфопенiею, моноцитозом, анеозинофшею та зсувом формули кровi влiво) були вiдмiченi вiдразу тсля ФН, а через 30 хв. вони лише посилювались [7]. Ввдразу пiсля граничного ФН були вiдмiченi змiни метаболiзму (посилення процесiв пероксидаци з одночасним пригнiченням антиоксидантних реакцш, зниження активностi окремих ферментiв, зростання лактату та Р-лшопротещв). Досл1дженнями на тваринах також доведено, що у щурiв тсля надшрних ФН, у виглядi плавання «до вiдмови» з вантажем 10 % вiд маси тша, стадiя тривоги наступала вже через 10-15 хв., оскшьки в цей час спостертались значнi змши структури клiтинних елементiв мiокарду: кардюмюципв, ендотелiоцитiв i перицитiв; втрата контурносп сарколеми i мембран рiзних органел: мггохондрш, ендоплазматично! сiтки, апарату Гольджт При цьому рiзко знижувалась актившсть сукцинатдегiдрогенази (СДГ, КФ 1.3.99.1) (на 45 %, Р < 0,05) - одного з важливих ферменпв енергетичного обмiну [7].
Отже, очевидно, що виражешсть i тривалiсть «стади тривоги» залежить вiд сили подразника, яка через активацш симпатично! ланки автономно! нервово! системи та системи гшоталамус - гiпофiз - наднирковi залози впливае на глибину нейро-гуморальних реакцiй, призводить до розвитку гемодинашчних i метабол1чних змiн в органiзмi людини. Симпато-адреналова активацiя в поеднанш з пригнiченням вагусно! активностi посилюе роботу серцево-судинно! системи, пiдвищуючи при цьому артерiальний тиск (АТ), частоту скорочень серця, об'ем серцевого викиду, кровопостачання скелетних м'язiв, величину мiокардiального i церебрального кровотоку, посилюе також штенсившсть метабол1зму з пiдвищенням рiвня глюкози i вiльних жирних кислот в кровi внаслвдок !х мобшзацп з печiнки та жирових депо. При цьому також тдвищуеться актившсть системи ренш -ангiотензин - альдостерон, що призводить до затримки сол1, збiльшення об'ему циркулюючо! кровi та iнтерстицiально! рiдини i зб№шення венозного припливу кровi до серця. Aguilera G. (2000) стверджуе, що ключову роль у цьому вщграе вазопресин, який на додаток до свое! рол1 - збереження водних ресурав, мае вирiшальне значення для адаптацп гiпоталамо-гiпофiзарно-наднирково! системи i регулюе секрецiю гiпофiзом адренокортикотропного гормону (АКТГ) потенцшючи стимулюючий ефект кортикотропiн рилiзинг-гормону. Данi дослвдження показують, що вазопресерпчне регулювання гiпоталамо-гiпофiзарно-наднирково! системи мае виршальне значення для пiдтримки кортикотропно! реакцп в присутностi високих рiвнiв циркулюючих глюкокортико!дних гормонiв [7, 10].
Вивчення перебiгу обмiнних процесiв у стади тривоги ввдзначае рiзке пiдвищення (у 7-8 разiв) вмiсту в головному мозку лабораторних тварин амiаку, пвдвищення (на 60-90 %) вмiсту глюташну i зниження вдвiчi глютамiново! кислоти, нагромадження макроергiчних фосфатiв (АТФ, КФ), а також рiзке зростання анаеробного (на 60-70 %) та аеробного (в 22,5 рази) сиш^в. Тобто, в стад^' тривоги реакцп «стрес» створюеться стан напруги обмшу. В цей перiод на електроенцефалограш вдаеться виявити вiдсутнiсть регулярностi змши
ртмв i низьку aмплiтyдy коливань. Первинне рiзке зростання збyдливостi (зниження порогу на 70-90 % вщ вредного) досить швидко змiнюeться рiзким ïï зниженням (щдвищення порогу на 70-90 % вщ виxiдного). На думку aвторiв «загально1' теорй' aдaптaцiйниx реакцш» Л. Х. Гaркaвi та спiвaвторiв (1979) до к1нця стaдiï тривоги реакцй' «стрес» в оргaнiзмi розвивaeться позамежне гальмування, що знижye чутливють оргaнiзмy до сприйняття нaстyпниx впливiв [7].
Саме з позамежним гальмуванням («крайшм зaxодом зaxистy» - за I. П. Павловим) пов'язують Л. Х. Гaркaвi iз ствавторами (1979) переxiд стадй' тривоги реакцп «стрес» у стадш резистентностi. На стадй резистентностi виникae змiшaнa активащя симпатико-адреналово1' i парасимпатично1' нервово1' системи, що призводить до вазоконстрикцп i щдвищення AT в поeднaннi з вагусною брaдикaрдieю i такими ознаками вагусно1' активацй' травного тракту як тдвищення шлунково1' секрецiï, що часто поeднaннi з пошкодженням слизово1' оболонки шлунка i кишечника та порушеннями ïx моторики. У цш стaдiï (через 4872 години тсля стресового впливу) «можна констатувати в к1стковому мозку явнi ознаки стимуляцй' або мieлоïдного, або еритрощного кровотворення, вибiрковa aктивaцiя якого може розглядатися як спецiaлiзовaнa реaкцiя, спрямована на пiдвищення резистентностi оргaнiзмy до певного виду впливу» [7]. Стад1я резистентносп добре iлюстрyeться на приклaдi aдaптaцiï спортсменiв до тривaлиx ФН аеробного xaрaктерy, так як за цж умов вiдмiченa стимyляцiя еритропоезу [11]. Устштсть переxодy до стадй' резистентносп, згiдно з сучасними уявленнями про зaгaльнi меxaнiзми розвитку пaтологiчниx стaнiв за участю вiльниx рaдикaлiв i aктивниx форм кисню (АФК), значною мiрою залежить вiд умшня оргaнiзмy зберiгaти кисневий гомеостаз i шдтримувати про- та антиоксидантну рiвновaгy, зсув яко1' вправо чи влiво обов'язково провокye переxiд до стадй' виснаження, xронiчного стресу, що клшчно проявляeться розвитком глибокиx xронiчниx статв при рiзниx yрaженняx, а у випадку нaдмiрниx i неaдеквaтниx ФН веде до стану перетренованосп. Осшльки стад1я резистентностi розвивaeться пiсля стадй тривоги, що протiкae з великими енергетичними витратами, елементами ушкодження та пригтченням зaxисниx сил оргaнiзмy, то тдвищення резистентносп при стреа, ввдповщно до думки вчениx, в тому чи^ Г. Сельe (1960), вiдбyвaeться дорогою «цiною» [7].
Стaдiя резистентносп при достaтнiй тривaлостi дй' пошкоджуючого агента i його силi переxодить в третю стадш - «виснаження», в яшй прогресують нейро-ендокриннi змiни, що ведуть до iнволюцiï тимуса, осшльки тимоцити чyтливi до кортикостерон^ндукованого апоптозу, вiдбyвaeться пригнiчення iмyнноï системи i щдвищення сприйнятливостi до шфекцш. Стaдiя виснаження, що розвивaeться внаслщок тривало1' дiï стресора може бути представлена на приклад^ який, на жаль, достатньо часто зyстрiчaeться в клшщ - стадй декомпенсацй' пaтологiчниx процесiв. Цi поняття не тотожш, але стaдiю виснаження стресу наближено можна уявити як генерaлiзовaнy нейро-ендокринну декомпенсaцiю. Smith L. L. (2000) ввaжae, що теоретично стaдiю виснаження можна розглядати на приклaдi синдрому перетренованосп спортсменiв, при якому мae мiсце розвиток нейро-ендокринно-iмyнного дисбалансу та формування у спортсменiв рiзномaнiтниx пaтологiчниx стaнiв i зaxворювaнь [7, 12], або на приклащ перiодy ввдновлення спортсменiв-бiгyнiв пiсля впливу крaйнix ФН у виглядi багатогодинного марафону.
Шсля нaдмiрниx ФН дослвдники ввдзначають значт зрушення функщонально-метaболiчного гомеостазу у спортсмешв, як1 супроводжуються aктивaцieю коагуляци i фiбринолiзy [9], що e причиною розвитку пaтологiчниx змiн в оргашзм^ Дослiдженнями встановлено, що активащя гемостазу з утворенням значно1' шлькосп тромбiнy, яка мала мiсце i за умов гранична ФН, i в yмовax «чистого» ГДТ, спричиняла знaчнi пошкодження структури i функцп мiокaрдy, а також призводила до зниження активносп ключового ферменту циклу Кребса - СДГ, при чому коефiцieнт кореляцiï мiж динaмiкою змш СДГ в рiзнi перiоди тсля ди стимулу за умов впливу обоx чинник1в був надзвичайно високий (r = 0,93), тобто пошкодження щ мали коaгyляцiйний генез. Крiм того, було вiдзнaчено, що стадй ЗАС за цж умов протжали набагато швидше, нiж це описують вищезгадаш нayковцi Г. Сельe (1960), П. Д. Горизонтов (1980), Л. Х. Гaркaвi та свiвaвтори (1977), Изатулин В. Г. (2000) [7].
Розвиваючи думку про aдaптaцiйнi меxaнiзми, як переxiд в1д «термiнового етапу адаптацй» до «довготривалого», Ф. З. Mеeрсон i M. Г. Пшеншкова, (1988), стверджують, що «реaкцiя на будь-який новий i досить сильний вплив середовища - на будь-яке порушення
гомеостазу - забезпечуеться системою, яка специфiчно реагуе на цей подразник, ^ по-друге, стрес-реалiзуючими адренергiчною та гiпофiзарно-адреналовою системами, як1 неспецифiчно реагують у вщповщь на рiзноманiтнi змiни в середовищi юнування» гострофазовою реакцieю з формуванням первинно! адаптащйно! вiдповiдi на основi базового метаболiзму [7].
Певна роль в становленш стрес-реакцп належить глюкагону, секрецiя якого пiдвищуeться тд впливом катехоламiнiв. У той же час надлишок КХ гальмуе продукщю iншого гормону пвдшлунково! залози - шсулшу. При стресi закономiрно вщзначаеться пiдвищення рiвня паратгормона, завдяки якому вiдбуваються мобiлiзацiя з к1сток кальщю i збiльшення його рiвня в кровi i клiтинах, де вш е унiверсальним стимулятором внутрiшньоклiтинних процеав.
В останнi роки показано, що в стрес-реакц1ю залучений ряд бюлопчно активних речовин, що потенцшють або опосередковують ефекти основних реалiзуючих ланок стрес-системи. Це так1 речовини, як ангютензин II, деяк1 шгерлейшни, нейропептид Y, субстанцiя Р. Мехашзми дИ перерахованих вище речовин в реакщях адаптаци поки мало вивчеш Яким же чином глюкокортико!ди тдвищують резистентнiсть органiзму, виконуючи свою адаптивну роль при ди рiзних стресових чинник1в? Основними механiзмами термшово! адаптаци, що забезпечуються ГК, е:
1. Мобiлiзацiя i спрямований перерозподiл енергетичних ресурсiв органiзму. ГК разом з КХ здшснюють швидке енергетичне забезпечення тканин, що беруть участь в адаптаци до даного стресору. Рiвень енерговитрат органiзму при сильному стреа може перевищити основний обмiн в 2 рази. Енергетичне шдкршлення адаптацшних реакцiй здiйснюеться перш за все за рахунок того, що ГК i КХ активують глюконеогенез в печшщ (в 6-10 разiв) - утворення глюкози з невуглеводистих продукпв - амiнокислот i жирних кислот. М'язовi бiлки i жирнi кислоти стають основними ендогенними джерелами енерги. Таким чином, переводиться пластичний будiвельний матерiал, яким е бiлки i жири, в енергетичний. ГК i КХ (особливо адреналiн) також послаблюють вплив iнсулiну на поглинання глюкози шсулшозалежними органами i тканинами, що сприяе гшерглшемп. КХ, активуючи фосфорилазу, прискорюють процеси глiкогенолiзу i видшення глюкози, особливо з печiнки, в системний кровообт У той же час ГК, на ввдшну вщ КХ, викликають накопичення глiкогену в печшщ, попереджаючи тим самим виснаження енергоресурсiв печiнкових клiтин. Щд впливом ГК i КХ посилюеться мобшзащя жирiв з жирових депо, вщбуваеться активац1я лiполiзу в жировiй тканиш, що призводить до щдвищення рiвня неетерифiкованих жирних кислот в плазма Це дозволяе деяким органам i тканинам почати !х використання в якосл енергетичного субстрату. При стреа зростае р-окислення жирних кислот в мюкарда, скелетних м'язiв, нирках, нервовш тканинi [13].
Таким чином, в кров викидаються значна к1льк1сть глюкози, жирних кислот, основних джерел енерги, таких необхщних в даний момент для забезпечення тдвищених функцiй оргашзму з шктдацу наслiдкiв ди стресового чинника.
2. Мобiлiзацiя i спрямований перерозподш бiлкового резерву органiзму. У тканинах, як не беруть учасп в адаптаци, особливо в лiмфоlднiй, м'язовiй, сполучнiй i кiстковiй, спостертаеться пригнiчення синтезу бiлкiв, частковий лiзис клiтин. У печiнцi, ЦНС i серцi обмеження синтезу бiлка не вщбуваеться. Звiльненi в реакц1ях катаболiзму амiнокислоти направляються головним чином до печшки, де вони використовуються в реакщях глюконеогенезу, а також для синтезу ферментних бшшв. Завдяки регуляцн активностi та синтезу ферментних бшшв ГК беруть участь в широкому спек^ метаболiчних процесiв. Крiм того, частина амшокислот йде на синтез структурних бiлкiв в клiтинах оргашв i тканин, вiдповiдальних за адаптащю до ду стресора. Це призводить до формування в них структурних змш (наприклад, гiпертрофil серцевого, скелетних м^в при фiзичному навантаженнi), яш iстотно п1двищують потужнiсть систем, що реагують.
3. Потенщювання ду КХ. ГК, посилюють вплив КХ i тим самим пiдвищують ефективнiсть пристосувальних реакцiй, опосередкованих ними. Завдяки свош потенцiюючiй (пермiсивнiй) дИ ГК здатш гальмувати судиннi розлади, спричиняти тошзуючий вплив на судини, сприяти шдвищенню загального периферичного опору судин i системного кров'яного тиску, перешкоджати розвитку гостро! судинно! недостатностi.
4. Щдвищення стабiльностi i потужностi роботи юнних насосiв клiтин. Пiд впливом ГК посилюеться синтез ферменпв, що забезпечують трансмембранне перемiщення iонiв,
шдвищуеться актившсть основних лiпiдзалежних мембранних бшшв, рецепторiв i каналiв iонного транспорту. Ефективний транспорт юшв е виключно важливим фактором високо! працездатностi i стiйкостi клiтин органiзму.
5. Стабшзащя клiтинних i субклiтинних мембран вах органiв i тканин, за винятком Ммфощнох. Тим самим пiд впливом ГК клтшни стають бiльш стшкими до альтерацп.
Однак стрес-реакцiя - це не тшьки спосiб досягнення резистентность У рядi випадк1в можлива трансформаця реакцп адаптацп в реакщю дезадаптаци, пошкодження, коли стресорна реакщя сприяе розвитку хвороб, так званих «хвороб адаптацп», за Г.Селье. Хвороба буде пею цiною, за яку розплачуеться органiзм в боротьбi з факторами, що викликають стрес. Хвороби адаптацп - це захворювання, що виникають в результатi недосконалостi механiзмiв ЗАС, його в1дносно1 доцiльностi, це результат або недостатньо1 стресово1 ввдповщ або тривало1 i виражено1 гшерфункцп стресових механiзмiв. На думку Г. Селье, хвороба являе собою стан життя, що вийшов за меж1 адаптацп. Захворювання не виникае, якщо органiзм мае добре розвиненi адаптивш механiзми. Умовою виникнення захворювання i серйозного його перебiгу е, за Г.Селье, "дефщит адаптацшно1 енерги, виснаження механiзмiв захисту". Перехiд стресорной реакцп в свою протилежнiсть вiдбуваеться, якщо вона е надто сильною, дуже тривалою, що часто повторюеться або якщо адаптивш мехашзми органiзму спочатку слабк1. Тривала гiперлiпiдемiя е ще одним з несприятливих факторiв стресу. При стресi пiдвищена мобiлiзацiя жиру з жирового депо. Активащя лiполiзу веде до утворення вiльних жирних кислот - донаторiв енергп для штенсивно функцiонуючих органiв. Однак використання жирних кислот пов'язане з щдвищенням споживання кисню. При його дефщип в умовах ди стресового чинника, утилiзацiя вiльних жирних кислот порушуеться, вiдбуваеться !х накопичення,що iнiцiюе ряд патолопчних процесiв: жирове переродження печшки, пщвищення згортання кровi i тромбоз судин, розвиток атеросклерозу, гшертошчно1 хвороби. Крiм того, стрес-реакц1я характеризуеться активащею фосфолiпаз, що супроводжуеться перерозподiлом фосфолшвдв, утворенням лiзофосфолiпiдiв, що володiють детергентними властивостями. В результат цього змiнюються структурна органiзацiя, фосфолiпiдний i жирно-кислотний склад лшдного шару мембран, змiнюеться лiпiдне оточення мембранозв'язаних бiлкiв, що виконують роль ферментiв, рецепторiв. Таю змши помiрного ступеня збiльшують актившсть цих бiлкiв. Однак при надмiрно тривалiй та iнтенсивнiй стрес-реакцп надлишкова активац1я фосфолiпаз призводить до пошкодження клгшнних мембран, до шактивацп мембранозв'язаних рецепторiв клiтин, iонних каналiв i насосiв. Тривала гiперпродукцiя ГК може супроводжуватися вираженою атрофiею лмфохднох тканини. Оск1льки лiмфоlдна тканина е основою iмунноl системи, то результатом и атрофп повиннi бути недостатнiсть iмунних механiзмiв захисту, зниження ефективностi iмунного нагляду, що полегшуе злояк1сну трансформащю клiтин.
Таким чином, стрес-реакц1я при певних умовах може перетворитися з ланки адаптацп оргашзму до рiзних факторiв в ланку патогенезу рiзних захворювань. В даний час показана роль стресу як головного етюлопчного чинника виразкових уражень слизово1 шлунка i 12-пало1 кишки, iшемiчнiй хворобi серця, гiпертонiчноl хвороби, атеросклерозу [13].
Г. Селье писав, що повна свобода вщ стресу означае смерть. Стрес - це не несприятливi жиш^ обставини, а захисна реакщя на щ обставини, при цьому стрес може не запод1яти шяко1 шкоди органiзму. Стрес не обов'язково i не в кожному випадку призводить до патолопчних явищ. Сам Г. Селье запропонував розрiзняти 2 типу стресу -еустресс i дистрес (англ.distress - виснаження, нещастя). Еустресс - це фiзiологiчний стрес, адаптацiйний, вш мобiлiзуе i тренуе захиснi ресурси оргашзму, не завдаючи йому шкоди. Дистрес - це патолопчний, шшдливий або неприемний стрес, що призводить до розвитку патологи. Саме дистрес служить патогенетичною основою розвитку хвороб - хвороб адаптацп, по Г.Селье (Г.Селье, 1979). Людина мае ряд механiзмiв, що перешкоджають надмiрнiй активацп стрес-системи i в1дпов1дно реалiзацil ушкоджуючих ефектiв надлишкових концентрацiй стрес-гормошв. Це так званi стрес-лiмiтуючi мехашзми (Меерсон Ф.З., 1986) 1нтенсившсть стрес -реакцп якраз i визначаеться сшввщношенням ступеня стимуляцil стрес-реалiзуючих механiзмiв при ди стресора на органiзм i активацil стрес-лiмiтуючих факторiв. Стрес-лiмiтуючi системи можуть бути подiленi на центральш, головне завдання яких полягае в обмеженш активацil центральних ланок стрес-системи, i
периферичш, дiя яких спрямована на тдвищення стiйкостi клiтинних структур i оргашв до пошкоджень. До числа периферичних стрес-лiмiтуючих механiзмiв ввдносяться простагландинова, антиоксидантна системи i система захисних стрес^люв теплового шоку.
Не менш важливим фактором природно! профiлактики стресових ушкоджень е антиоксидантна система, безпосередньо захищае клiтиннi мембрани вiд шшдливо! ди вiльних радикал1в. Головними елементами захисту органiзму вдд дп токсичних чиннишв метабол1зму кисню е антиоксидантнi ферменти - супероксиддисмутаза, каталаза, глютатiонпероксiдаза, що розщеплюють головнi активнi форми кисню.
Таким чином, розвиток ЗАС i його результат залежать ввд ступеня вираженноостi стрес-реал1зуючих та стрес-лiмiтуючих систем i характеру !х взаемодп [13].
Ендотел1альна дисфункцiя (ЕД) е одним з проввдних патофiзiологiчних механiзмiв прогресування ЦД i розвитку його ускладнень. У той же час ендотелш розглядаеться як один з оргашв-мшеней, який залучаеться до патологiчного процесу на самих раннiх стадiях ЦД. Взаемозв'язок мiж ЦД i ЕД був тдтверджений численними дослiдженнями [14].
Ендотелюцити як великих, так i дабних судин е шсулшонезалежними кл1тинами. Тому в умовах гшергткеми при ЦД глюкоза безперешкодно може проникати в ЕК, викликаючи патолопчш бiохiмiчнi реакцп всерединi клiтин, яш е важливою причиною розвитку ЕД. Гiперглiкемiя затримуе реплшацш ендотелiоцитiв i сприяе !х загибел1 шляхом посилення окислювальних процесiв i гл1козилювання. ЕД е тегрованим синдромом IP, сприяе !! поглибленню, збiльшення реактивностi судин, кардюваскулярним порушенням.
Розвиток ОС при ЦД супроводжуеться збiльшенням продукцп реактивних форм кисню та азоту i призводить до окислювально! модифшацп лтдш, бiлкiв, ДНК, активацп прозапальних молекул i, в шнцевому пiдсумку, затримуе реплжацш ендотелiоцитiв i прискорюе апоптоз. Бшьш того, ОС, iндукований гiперглiкемiею, запускае механiзми ушкодження р-кттин i тим самим зб№шуе прогресування ЦД. Активащя процесiв ПОЛ, утворення модифшованих лiпопроте!нiв, посилення накопичення !х у тнистих клiтинах стають важливими компонентами ЕД при ЦД [14]. При ОС утворюються вдльнд радикали. Окислення глюкози призводить до утворення таких ROS, як супероксид анюн, пдропероксил, гiдроксильний радикал, пероксильний радикал. Також утворюються частинки активного азоту: окис азоту, нитроген дiоксид, пероксинiтрит. Пвдвищена к1льк1сть ROS, особливо супероксида анюна, викликае порушення синтезу i активносп NO -головно! антиатерогенно! речовини ендотелш. Супероксид анюн з'еднуеться з NO, утворюючи сильний оксидант - перокситтрит, в результатi чого NO втрачае сво! бiологiчну активнiсть i антипролiферативнi властивостi [14].
Ушкодження внутршньо! мембрани мiтохондрiй (МХ), викликанi окислювальним стресом, ведуть до неспецифiчного Са-залежного збiльшення проникностi ще! мембрани внаслщок окислення тiолових груп мембранних бшшв. При цьому з МХ звдльнюються вiдносно низькомолекулярнi метабол1ти: цитохром С, NAD(M)+ та iн. Крiм того, вдльнд жирнi кислоти, як1 використовуються в якост дихальних субстратiв, вщкривають пори у внутрiшнiй мембранi МХ. Пвдвищення проникностi мембран МХ, вихвд цитохрому С — кроки в напрямку апоптозу [15].
Насл1дком IP скелетно! мускулатури е хронiчна енергетична недостатнiсть останнiх у виглядi виснаження мюципв, пулу креатинфосфату i зростання внурiшньоклiтинно! концентрац^' лактату внаслiдок активацп анаеробного шляху утворення АТФ. Паралельно вiдбуваеться пригнiчення активностi ферментiв, яш забезпечують аеробний шлях енергетичного метаболiзму, що супроводжуеться зменшенням кiлькостi мггохондрш, загальною площею мiтохондрiальних крист i збшьшення глiколiтичних мiофiбрил II типу з одночасним зменшенням мiофiбрил I типу. Зростання концентрацп H+ внаслщок накопичення лактату викликае дисфункцiю Ca2+ -насоса, завдяки якому забезпечуеться узгодження мiж розслабленням i скороченням мiофiбрил [14].
Iнсулiн активуе надходження глюкози в клиини скелетних м'язiв i жирово! тканини. Цд кл1тини мютять багато глюкозного транспортера (GLUT - glucose transporter) 4 типу. 1нсулш викликае його появу на клтганнш поверхш, тим самим запускаючи транспорт глюкози в клтгани. В м'язових клгшнах ця глюкоза запасаеться у виглядд глiкогену, а в клтганах жирово! тканини вона надходить в гл1кол1з, а з його продукпв синтезуються жири. 1нсул1н дiе i на гепатоцити - клгтини основного метабол1чного органу - печiнки. У них вш
також стимулюе синтез глжогену i перетворення глюкози в лiпiди. На ввдм^ вiд жирово! тканини, печiнка не е депо жирiв. Вона активно експортуе !х в iншi тканини, в тому числ жирову, за допомогою лшопроте!дних частинок.
Гепатоцити не мають iнсyлiн-залежного переносника GLUT4 i тому iнсyлiн дiе на них за мехашзмом, вiдмiнним ввд такого в мюцитах i адипоцитах. Вш пов'язаний 3i змiною активностi ферменпв трьох метаболiчних блоков, але не з транспортом глюкози в кттини. По-перше, iнсyлiн пригнiчyе глiкогенфосфорилазy, що гальмуе розпад i шдсилюе синтез гакогену в печiнцi i м'язах. По-друге, вiн активуе ферменти глiколiзy i прискорюе розщеплення глюкози до ацетил-коферменту А - субстрату для синтезу жирних кислот. Паралельно, шсулш iнактивyе ферменти глюконеогенезу, гальмуючи зворотний синтез глюкози. По-трете, iнсyлiн зшмае блок з ключового ферменту синтезу жирних кислот -ацетил-КоА-карбоксилази, тим самим стимулюючи утворення Малонiл-КоА. До того ж, шсулш пригшчуе актившсть лiпази, що розщеплюе триглiцериди, сприяючи !х утворенню з жирних кислот. Таким чином, сумарна дiя шсул^ на всi тканини-мiшенi спрямована на зрушення метаболiчно! рiвноваги в бш перетворення глюкози на глiкоген i лiпiди [14].
Разом з тим, для оргашзму важливо зберiгати баланс мiж поглинанням, синтезом i виведенням лiпiдiв з печiнки. Зрушення цього балансу в бш накопичення лшщв веде до системно! реакцй, що зачшае всi iнсyлiн-залежнi органи, i призводить до розвитку IP.
Протягом тривалого часу вважалося, що iнсyлiновi сигнальнi механiзми реалiзyються переважно на перифери, проте доведено, що шсулш спричиняе нейромодулюючу дш у мозку. Доведено, що шсулш безпосередньо забезпечуе метаболiзм глюкози в структурах ЦНС. Стимульований iнсyлiном транспорт глюкози в нейронах зб№шуе активнiсть холiнергiчних синапав в ЦНС, як1 створюють субстрат для реалiзацi! вищих мозкових функцш. Iнсyлiн бере участь в реалiзацi! численних церебральних фyнкцiй, включаючи шзнання i пам'ять.
Системна координацiя шсулш-залежних тканин здiйснюеться ЦНС спiльно з гiпоталамо-гiпофiзарною системою. Цi органи також вщносять до iнсyлiн-залежних тканин. Вони отримують аферентнi стимули вiд шлунка вiд грелiнy, шдшлунково! залози ввд iнсyлiнy i жирово! тканини ввд лептину. Iнсyлiн i лептин дшть в одному напрямку, стимулюючи запасання енергй' у виглядi глiкогенy в печшщ i м'язах i триглiцеридiв у жировiй тканинi. При цьому iнсyлiн викликае короткочаснi, а лептин - довготривалi реакцй'. Гормони гшоталамуса, так як меланокортин, нейропептид Y, агyтiподiбний бiлок та iн., дшть на гiпофiз, переводячи аферентнi стимули в еферентш. За еферентну регуляцш вiдповiдають симпатична i парасимпатична нервовi системи.
Перша контролюе мобiлiзацiю енергетичних запасiв, друга - !х накопичення за рахунок вагусно! регуляцп секреторно! активностi ß-клiтин шдшлунково! залози i периферичних ефектiв iнсyлiнy. Iншi периферичш гормони також беруть участь в системнш координацп iнсyлiн-залежних тканин. Найб№ш значимi з них мають адипоцитарне походження - адипонектин, резистин iншi адипок1ни, або е мiсцевими прозапальними циток1нами, зокрема TNF-a, IL1 i IL-6 та iншi [14].
Важливо шдкреслити, що гормональна, та взагалi системна фyнкцiональна активацiя вiдбyваються за рахунок адаптованих змiн метаболiзмy, в першу чергу енергетичного. Pанiше нами було показано, що мiж змшами функцй' та метаболiзмy iснyе псний зв'язок, який отримав назву фyнкцiонально-метаболiчного континууму (ФМК) [16, 17, 18, 19, 20]. 1нтегруючим механiзмом ввдповщносл метаболiзмy фyнкцiям е внyтрiшньоклiтиннi показники енергетичного обмiнy.
Надмiрне харчування i низька фiзична активнiсть ведуть до шдвищення в клiтинi рiвня АТФ i зниження його метаболiтiв - АМФ. В результата падае актившсть АМФ-активовано! проте!нк1нази (АМРК - AMP activated protein kinase). Цей фермент вщграе роль метаболiчного сенсора клггини, пiдтримyючи енергетичний гомеостаз. Про важливють фyнкцiй АМРК говорить той факт, що вона (або !! гомологи) присутш у всiх клггинах вiд др1ждж1в до людини, включаючи клтшни рослин. АМРК контролюе актившсть mTORCl.
Саме цей комплекс е головним перемикачем м1ж катаболiзмом i анаболiзмом в клiтинi. В активному сташ вiн стимулюе анаболiчнi процеси, що ведуть до синтезу бшка, росту i подiлy клiтин, лшогенезу, а також адипогенезу - зб№шення лiпiдних депо органiзмy за рахунок диференцшвання преадипоцитiв в адипоцити. Отримуючи сигнал вiд АМРК, mTORCl втрачае активнiсть, i клiтина переходить в режим катаболiзмy i yтилiзацi! запаав
або джерел енерги, що надходять. Мабуть, цей перехщ якось пов'язаний з реципрокною активацieю mTORC2. Саме mTORC2 вiдповiдаe за вихвд глюкозного транспортера GLUT4 на клггинну мембрану i iнсулiн-залежний транспорт глюкози всередину адипоципв i мiоцитiв. При фiзичному навантажент йде iнтенсивний гiдролiз АТФ у мюцитах. Фермент аденiлаткiназа регенеруе АТФ в реакци 2 АДФ> АТФ + АМФ, а утворений АМФ активуе АМРК. Та вимикае mTORCl i запускае утилiзацiю енергетичних запаав.
Таким чином, система АМРК е також сенсором фiзичного навантаження. За вщсутносп останньо! активнiсть АМРК знижуеться, а mTORCl - зростае. Разом ц поди е фiзiологiчно скоординованою реакщею клiтин на надмiрне харчування i вiдсутнiсть фiзичного навантаження [14].
Незважаючи на те, що гшерлшдемш розглядають як причину IP, IP в свою чергу прискорюе подальший набiр ваги i сприяе ожиршню, формуючи порочне коло. Обмежувальна дiета i втрата ваги ввдновлюють чутливють до iнсулiну у людей з малорухливим способом життя.
Ступiнь вираженосп IP корелюе з накопиченням жирiв всерединi клiтин, а не в мiжклiтинному просторi. Саме внутрiшньоклiтиннi лшвди порушують передачу сигналу ввд рецептора шсутну знижують iнсулiн-залежне захоплення глюкози в клтганах нежирових тканин, викликаючи розвиток IP i ЦД 2 типу. Цей фiзiологiчний механiзм узгоджуеться з уявленнями про те, що IP розвиваеться рашше в печшщ i скелетних м'язах, тодi як жирова тканина якийсь час залишаеться iнсулiн-чутливою. Швидше за все, IP виявляеться насамперед у печiнцi, i лише потiм розвиваеться в шших органах, причому з рiзною часовою затримкою.
В останш роки в загальних рисах з'ясовано механiзм розвитку IP в печшщ i скелетних м'язах. Вважаеться, що в клгшнах печiнки i мiоцитах за виключення IRS вщповщае PKC. При цьому сама PKC не фосфорилюе IRS1 / 2, а лише пльки iнiцiюе каскад зворотного зв'язку, що веде до серин-треоншового фосфорилювання IRS1 / 2. У м'язах цю функцш виконують «новЬ> iзоформи PKC, а саме PKC-0, а в печiнцi - PKC-e. Обидвi iзоформи не вимагають iонiв Са2 + для активацп, але значно бiльш чутливi до лшдних метаболiтiв, нiж класичнi iзоформи PKC. У той же час актива^ рiзних сигнальних шляхiв спостертаеться не тiльки в умовах патологи, але i е частиною нормально! фiзiологiчноi реакцii клiтини. Наприклад, у здорових людей i у пащенпв з ожирiнням, але без ЦД, фiзичне навантаження в аеробних умовах стимулюе експресiю цитокiнiв в скелетних м'язах (MCP1 i IL-6) i веде до активацii сигнального каскаду за участю NF-kB. Однак у пащенпв з ЦД активнiсть цього каскаду початково висока i суттево не шдвищуеться при фiзичному навантаженш. Pазом з тим, порушення ендотелiальноi функцii судин патогенетично пов'язане з розвитком IP. Видшяють роль дисфункцп ендотелш як причини розвитку IP i пов'язаних з нею сташв таких як гiперглiкемiя, АГi дислiпiдемiя. Для того, щоб з'еднатися зi сво!ми рецепторами, iнсулiн повинен перетнути ендотелiй i потрапити в м1жкли'инний простiр. У разi первинного дефекту ЕК, трансендотелiальний транспорт iнсулiну порушуеться. Отже, може розвинутися стан IP. В такому випадку IP буде вторинною по вщношенню до порушення ендотелюципв [14].
Таким чином, загальний адаптацiйний синдром, особливо стадii активаци та резистентностi супроводжуються суттевими змшами ФМК, що ввдображають зростання енергетичного забезпечення функцiональних систем, як1 беруть участь у стресс Pазом з тим, щ змiни ФМК, в свою чергу, викликають в подальшому ряд порушень, як1 зростають при хрошчному стресi.
Лiтература
1. Даниляк О., Маринець С., Заячкiвська О. Еволющя знань про стрес: ввд Ганса Селье до сучасних досягнень / О. Даниляк, С. Маринець, О. Заячшвська // Пращ НТШ Мед. науки 2016. Т. XLV. С. 27-40.
2. Koolhaas J., Meerlo P, De Boer SF, Strubbe JH, Bohus B. Social stress in rats: an animal model of depression? ActaNeuropsychiatrica. 1995 Jun 1;7(02):27-9.
3. Selye H., Timiras P.S. 1949. Participation of 'Brown Fat' Tissue in Alarm Reaction. Nature 4174(October 29):745-746.
4. Bezpalko L., Gavrilyuk O, Zayachkivska O. Inflammatory response in visceral fat tissue and liver is prenatally programmed: experimental research. J Physiol. Pharmacol. 2015
Feb 1;66(66):57-64.
5. Obokata H., Wakayama T, Sasai Y, Kojima K, Vacanti MP, Niwa H, Yamato M, Vacanti CA. Stimulus-triggered fate conversion of somatic cells into pluripotency. Nature. 2014 Jan 30;505(7485):641-7.
6. Hrytsevych N., Zayachkivska O, Yaschenko A. Effect of L-tryptophan on cytoprotection against long term postprandial hyperglycemia-induced esophageal damage in rats. The FASEB Journal. 2013 Apr 1;27 (1_Meeting Abstracts):1169-2.
7. Коритко З.1. HoBi погляди на мехатзми розвитку стадiй загально-адаптацiйнoгo синдрому за умов ди граничних фiзичних навантажень / З.1. Коритко // Свгг медицини та бюлоги, 2013. №4. С. 107-112.
8. Andersen M.B. A model of stress and athletic injury: Prediction and prevention / M.B. Andersen, J.M. Williams // Essential readings in sport and exercise psychology. - 2007. - P. 325-342.
9. Hilberg T. Blood coagulation and fibrinolysis after extreme short-term exercise / T. Hilberg, D. Prasa, C. Reckhart [et al.] // Thrombosis research. - 2003. - Vol. 109, Issue 5-6. - P. 271-277.
10. Aguilera G. Vasopressinergic regulation of the hypothalamic-pituitary-adrenal axis: implications for stress adaptation / G. Aguilera, D.C. Rabadan // Regulatory peptides. - 2000. - Vol. 96, Issue 1-2. - P. 23-29.
11. Mercer К. Hematologic Disorders in the Athlete / К. Mercer, Densmore J. // Clinics in Sports Medicine. - 2005. - Vol. 24, Issue 3. - P. 599-621
12. Grau A.J. Association between recent sports activity, sports activity in young adulthood, and stroke / A.J. Grau, C. Barth, B. Geletneky [et al.] // Stroke. - 2009. - Vol. 40, Issue 2. - P. 426-431.
13. Чеснокова Н.П., Михайлов А.В. и соавт. Инфекционный процесс. Общие закономерности развития адаптации и повреждения при заболеваниях инфекционной природы / Н.П. Чеснокова, А.В. Михайлов: Монография // Издательство «Академия Естествознания», Москва. - 2006. - 434 с.
14. Эндотелий. Физиология и патология : монография / А.С. Кузнецова , А.И. Гоженко, Е.С. Кузнецова, В.В. Шухтин, Е.Н. Кузнецова, С.Г. Кузнецов. - Одесса : «Фешкс», 2018. - 284 с.
15. Фiзioлoгiя, бioхiмiя i психолопя стресу / Барабой В.А., Резтков О.Г. Мoнoграфiя. - Кшв: 1нтерсервю, 2013. - 314 с.
16. Гоженко А. И. Теория болезни. - Одесса: Феникс, 2017. - 142 с.
17. Hryshko Yu.M, Gorbach T.V, Gozhenko A.I. Orcadian rhythm of metabolism indicators in healthy people according to saliva study findings. Journal of Education, Health and Sport, 2018;8(10):338-346. (in English)
18. Gozhenko A.I, Hryshko Yu.M, Gorbach T.V. Changes in the circadian rhythm of metabolic rates in the saliva of patients with compensated type 2 diabetes mellitus. Journal of Education, Health and Sport, 2019;9(1):381-387. (in English)
19. Гришко Ю.М. Сучасний погляд на проблему метабoлiчнoгo синдрому/ Ю.М. Гришко // Актуальт проблеми транспортно! медицини. 2018, №3(53), С. 37-46.
20. Гоженко А.1., Гришко Ю.М. Дoбoвi ритми та !х дисбаланс, як один з механiзмiв порушення здоров'я сучасно! людини / А.1. Гоженко, Ю.М. Гришко // Актуальт проблеми транспортно! медицини. 2018. №4(54), С. 178-190.
References:
1. Danylyak O., Marinets S., Zayachkivska O. The evolution of stress conception: from Hans Selye to modern achievements / Medical sciences 2016. Vol. XLV. P. 27-40
2. Koolhaas J., Meerlo P, De Boer SF, Strubbe JH, Bohus B. Social stress in rats: an animal model of depression? ActaNeuropsychiatrica. 1995 Jun 1;7(02):27-9.
3. Selye H., Timiras P.S. 1949. Participation of 'Brown Fat' Tissue in Alarm Reaction. Nature 4174(October 29):745-746.
4. Bezpalko L., Gavrilyuk O, Zayachkivska O. Inflammatory response in visceral fat tissue and liver is prenatally programmed: experimental research. J Physiol. Pharmacol. 2015 Feb 1;66(66):57-64.
5. Obokata H., Wakayama T, Sasai Y, Kojima K, Vacanti MP, Niwa H, Yamato M,
Vacanti CA. Stimulus-triggered fate conversion of somatic cells into pluripotency. Nature. 2014 Jan 30;505(7485):641-7.
6. Hrytsevych N., Zayachkivska O, Yaschenko A. Effect of L-tryptophan on cytoprotection against long term postprandial hyperglycemia-induced esophageal damage in rats. The FASEB Journal. 2013 Apr 1;27 (1_Meeting Abstracts):1169-2.
7. Korytko Z.I. New views on the mechanism of herd general adaptation syndrome influenced by limit physical activity. / Z.I. Korytko// World of medicine and biology. 2013. №4. P.107-112.
8. Andersen M.B. A model of stress and athletic injury: Prediction and prevention / M.B. Andersen, J.M. Williams // Essential readings in sport and exercise psychology. - 2007. - P. 325-342.
9. Hilberg T. Blood coagulation and fibrinolysis after extreme short-term exercise / T. Hilberg, D. Prasa, C. Reckhart [et al.] // Thrombosis research. - 2003. - Vol. 109, Issue 5-6. - P. 271-277.
10. Aguilera G. Vasopressinergic regulation of the hypothalamic-pituitary-adrenal axis: implications for stress adaptation / G. Aguilera, D.C. Rabadan // Regulatory peptides. - 2000. -Vol. 96, Issue 1-2. - P. 23-29.
11. Mercer К. Hematologic Disorders in the Athlete / К. Mercer, Densmore J. // Clinics in Sports Medicine. - 2005. - Vol. 24, Issue 3. - P. 599-621
12. Grau A.J. Association between recent sports activity, sports activity in young adulthood, and stroke / A.J. Grau, C. Barth, B. Geletneky [et al.] // Stroke. - 2009. - Vol. 40, Issue 2. - P. 426-431.
13. Chesnokova N.P., Mikhailov A.V. et al. Infectious process. General patterns of development of adaptation and damage in diseases of infectious nature / N.P. Chesnokova, A.V. Mikhailov: Monograph // Academy of Natural Sciences Publishing House, Moscow. - 2006. - 434 p.
14. Endothelium. Physiology and pathology: monograph / A.S. Kuznetsova, A.I. Gozhenko, E.S. Kuznetsova, V.V. Shukhtin, E.N. Kuznetsova, S.G. Kuznetsov. - Odessa: Fenix, 2018. - 284 p.
15. Physiology, biochemia, and psychological stress / Baraboy V.A., Reznikov O.G. Monograph - Kiev: Interservis, 2013. - 314 p.
16. Gozhenko A. I. Disease theory. - Оdessа: Fenix, 2017. - 142 с.
17. Hryshko Yu. M, Gorbach T.V, Gozhenko A.I. Circadian rhythm of metabolism indicators in healthy people according to saliva study findings. Journal of Education, Health and Sport, 2018;8(10):338-346. (in English)
18. Gozhenko A. I, Hryshko Yu. M, Gorbach T. V. Changes in the circadian rhythm of metabolic rates in the saliva of patients with compensated type 2 diabetes mellitus. Journal of Education, Health and Sport, 2019;9(1):381-387. (in English)
19. Hryshko Yu. M. Modern view on the problem of metabolic syndrome Actual problems of transport medicine, 2018;№3(53):37-46. (in Ukrainian)
20. Gozhenko A. I, Hryshko Yu. M. Circadian rhythms and their imbalance as one of the mechanisms of health disruption in modern people. Actual problems of transport medicine 2018;№4(54):178-190. (in Ukrainian)
Работа поступила в редакцию 15.02.2019 года.
Рекомендована к печати на заседании редакционной коллегии после рецензирования
