CC BY
76
ЛАБОРАТОРНЫЕ И ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
УДК 616.001.16-092.17
РОЛЬ ПРОТЕИНКИНАЗЫ С, ERK-КИНАЗЫ, NO-СИНТАЗЫ И Катф-КАНАЛОВ в МЕХАНИЗМЕ АНТИАРИТМИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ ОПИОИДА U-50,488 ПРИ кратковременной ишемии и реперфузии сердца in vivo
Л.Н. Маслов, А.Ю. Лишманов, С.Ю. Цибульников
ФГБУ "НИИ кардиологии" СО РАМН, Томск E-mail: maslov@cardio.tsu.ru
THE ROLE OF PROTEIN KINASE C, ERK-KINASE, NO-SYNTHASE, AND KAtp-CHANNELS IN THE MECHANISM OF ANTIARRHYTHMIC EFFECT
AiP
OF THE KAPPA OPIOID, U-50,488, DURING SHORT-TERM MYOCARDIAL ISCHEMIA AND REPERFUSION IN VIVO
L.N. Maslov, A.Yu. Lishmanov, S.Yu. Tsibulnikov
Federal State Budgetary Institution "Research Institute for Cardiology" of Siberian Branch under the Russian Academy of Medical Sciences,
Tomsk
Селективный агонист Kj-опиоидных рецепторов (-)-U-50,488 повышает толерантность сердца к аритмогенному влиянию кратковременной ишемии-реперфузии за счет активации NO-синтазы, протеинкиназы С и открытия КАТФ-каналов. Киназы MEK1/2 и ERK1/2 не участвуют в реализации антиаритмического эффекта (-)-U-50,488. Ключевые слова: ишемия, реперфузия, сердце, аритмии, опиоидные рецепторы, протеинкиназы.
The selective Kj-opioid receptor agonist, (-)-U-50,488, increases cardiac tolerance to arrhythmogenic impact of shortterm ischemia and reperfusion via activation of NO-synthase, protein kinase C, and opening of KATp-channels. MEK1/2 and ERK1/2 kinases are not involved in the development of antiarrhythmic effect of (-)-U-50,488.
Key words: ischemia, reperfusion, heart, arrhythmias, opioid receptors, protein kinases.
Введение
Несмотря на повсеместное применение у больных инфарктом миокарда антиаритмических препаратов I-IV класса, частота возникновения потенциально злокачественных желудочковых аритмий составляет 41% [4]. Этот факт свидетельствует об актуальности поиска новых антиаритмических средств, принципиально отличных от тех, которые сегодня применяются в клинической практике. Одним из таких потенциальных антиарит-мических препаратов является селективный агонист Kj-опиоидных рецепторов (ОР) U-50,488. Ранее нами было показано, что стереоизомер (-)-trans-(1S,S)-U-50,488, обладающий высоким сродством к к1-ОР, оказывает выраженный антиаритмический эффект на модели кратковременной ишемии (10 мин) и реперфузии (10 мин) сердца in vivo [5]. В то же время стереоизомер (+)-trans-(1R,2R)-U-50,488, проявляющий низкое сродство к к1-ОР, не влиял на частоту возникновения ишемических
и реперфузионных аритмий [5]. Эти данные мы расценили как косвенное доказательство участия опиоидных рецепторов в антиаритмическом эффекте (-)-trans-(1S,S)-U-50,488. Дальнейшие эксперименты показали, что антиаритмический эффект U-50,488 на модели коронароок-клюзии и реперфузии является следствием активации периферических к1-ОР [2, 3]. Вместе с тем сигнальный механизм антиаритмического действия U-50,488 оставался не ясным. Известно, что в механизме кардиопротектор-ного действия фармакологических агентов, повышающих устойчивость сердца к действию ишемии-реперфузии, важную роль играют протеинкиназа С [6, 14], ERK-киназа (extracellular-signal regulated kinase) [16], NO-синтаза [14] и КАТф-каналы [11, 14]. Опираясь на эти литературные данные, мы предположили, что в механизме антиаритмического действия U-50,488 могут быть задействованы названные ферменты и КАТф-каналы.
Цель работы: изучить роль протеинкиназы С, ERK-киназы, NO-синтазы и КАТф-каналов в механизме анти-
аритмического действия опиоида U-50,488 при кратковременной ишемии и реперфузии сердца in vivo.
Материал и методы
Эксперименты проведены на крысах линии Вистар массой 250-280 г. Для моделирования коронароокклю-зии крысы были наркотизированы с помощью внутри-брюшинного введения а-хлоралозы в дозе 50 мг/кг В ходе всего последующего эксперимента через интубационную трубку осуществляли искусственную вентиляцию легких с помощью модифицированного аппарата “РО-6” (ОАО “Красногвардеец”, Санкт-Петербург, Россия). Правую сонную артерию канюлировали для измерения артериального давления (АД), которое регистрировали с помощью датчика давления SS13L (“Biopac System Inc.”, Goleta, Калифорния, США), сопряженного с аппаратом для элект-рофизиологических исследований Mp35 (“Biopac System Inc.”, Goleta, США). Этот же аппарат был использован нами для записи ЭКГ Количественную обработку полученных данных осуществляли с помощью программного обеспечения INSTBSL-W фирмы-производителя.
Ишемию (10 мин) и реперфузию (10 мин) миокарда воспроизводили по методике J.E. Schultz и соавт. [15]. Запись ЭКГ осуществляли непрерывно на протяжении ишемии и реперфузии с помощью аппарата для электрофи-зиологических исследований MP35 (“Biopac System Inc.”, Goleta, США).
Селективный агонист к1-опиоидных рецепторов (-)-U-50,488 (trans(-)-3,4-Dichloro-N-methyl-N-[2-(1-pyrrolidinil)cyclohexyl] benzenacetamode hydrochloride) вводили внутривенно в дозе 1 мг/кг за 15 мин до перевязки коронарной артерии [1]. Блокатор АТФ-чувствитель-ных К+-каналов (КАТФ-каналов) глибенкламид вводили внутривенно в дозе 0,3 мг/кг за 45 мин до коронароок-клюзии [15]. Ингибитор NO-синтазы L-NAME (NG-nitro-L-arginine methyl ester) вводили внутривенно в дозе 10 мг/кг за 25 мин до ишемии [12]. Ингибитор протеин-киназы С хелеритрин вводили внутривенно в дозе 5 мг/кг за 20 мин до корона-роокклюзии. Внутривенную инъекцию ингибитора MEK1/2-киназы и сопряженной с ней ERK1/2-киназы PD98059 (2-(2-Amino-3-methoxyphenyl)-4H-1-benzopyran-4-one) осуществляли в дозе 0,3 мг/кг [17].
Ингибитор сарколеммаль-ных КАТф-каналов HMR 1098 (1-[5-[2-(5-chloro-o-anis amido) e thyl] - 2 -methoxyphenyl]sulfonyl-3 methylthiourea sodium salt) применяли в дозе 3 мг/кг [9].
Глибенкламид и PD98059 предварительно растворяли в 0,1 мл диметилсульфокси-да, а затем в 0,9 мл 20%-го раствора гидроксипропил-
Р-циклодекстрина, который использовали для внутривенного введения. Хелеритрин, L-NAME, HMR 1098 и (-)U-
50,488 растворяли в 0,9%-м растворе NaCl. Хелеритрин плохо растворим в воде при комнатной температуре, поэтому физиологический раствор перед растворением хелеритрина предварительно нагревали до +55 °С, а затем охлаждали до +37 °С. Все растворы готовили непосредственно перед использованием. В группу контроля вошли животные, у которых воспроизводили коронаро-окклюзию и реперфузию, а внутривенно вводили 20%-й раствор гидроксипропил-р-циклодекстрина из расчета 1 мл/кг массы тела.
Глибенкламид и гидроксипропил-р-циклодекстрин были закуплены в компании “Sigma-Aldrich” (St. Louis, США), L-NAME - в компании “ICN Biomedicals” (Aurora, США), а хелеритрин и PD98059 - в “LCLabs Company” (Woburn, США). Опиоид (-)-U-50,488 был приобретен в компании “Tocris Bioscience” (Bristol, Великобритания). Ингибитор сарколеммальных КАТф-каналов HMR 1098 был синтезирован в компании “Sanofi-Aventis Deutschland GmbH” (Frankfurt, Германия).
Статистическую значимость различий в частоте возникновения желудочковых аритмий между группами оценивали с помощью критерия х2.
Результаты и обсуждение
Как показано в таблице 1, в группе контроля к арит-могенному влиянию коронароокклюзии была устойчива только одна крыса из 23 особей, частота появления желудочковых экстрасистол составляла 91%, желудочковая тахикардия была обнаружена у 83% животных, а желудочковая фибрилляция была зафиксирована у одной крысы из 23 животных. Реперфузия приводила к возникновению желудочковых аритмий у всех крыс, у 74% крыс была отмечена желудочковая экстрасистолия, а у 87% особей была выявлена желудочковая тахикардия, у 17% животных была зафиксирована желудочковая фибрилляция.
После внутривенного введения (-)-U-50,488 было об-
Таблица 1
Роль оксида азота в антиаритмическом эффекте (-)-и-50,488 при кратковременной ишемии и реперфузии сердца, п(%)
Группы животных n БЖА МЖЭ ЖТ ЖФ
Ишемия (10 мин)
Контроль 23 1 (4) 21 (91) 19 (83) 1 (4)
(-)-и-50,488 (1 мг/кг) 19 9 (47)** 0 5 ) 7 (37)** 0 (0)
L-NAME (10 мг/кг) 14 2 (14) 12 (86) 11 (78) 2 (14)
L-NAME (10 мг/кг) + (-)-и-50,488 (1 мг/кг) 15 2 (13) 11 (73) 10 (67) 0 (0)
Реперфузия (10 мин)
Контроль 23 0(0) 17(74) 20(87) 4(17)
(-)-и-50,488 (1 мг/кг) 19 8 (42)*** 10 (53) 8 (42)** 0 (0)
L-NAME (10 мг/кг) 14 1 (7) 11 (78) 10 (71) 3 (21)
L-NAME + (-)-и-50,488 (1 мг/кг) 15 2 (13) 13 (87) 12 (80) 0 (0)
Примечание: п - количество животных; БЖА - без желудочковых аритмий; МЖЭ - множественные желудочковые экстрасистолы; ЖТ - желудочковая тахикардия; ЖФ - желудочковая фибрилляция. Статистическая значимость различий по отношению к контрольной группе: * - р<0,05; ** - р<0,01; *** - р<0,001. Препараты вводили внутривенно в следующих дозах: (-)-и-50,488 (1 мг/кг); L-NAME (10 мг/кг).
Таблица 2
Вклад протеинкиназы С в антиаритмический эффект стимуляции к^опиоидных рецепторов при кратковременной ишемии и реперфузии, п(%)
Группы животных п БЖА МЖЭ ЖТ ЖФ
Ишемия (10 мин)
Контроль 23 1 (4) 21 (91) 19 (83) 1 (4)
(-)-и-50,488 (1 мг/кг) 19 8(42)*** 10 (53)*** 8 (42)*** 0 (0)
Хелеритрин (5 мг/кг) 14 3 (21) 9 (64) 5 (36) 1 (7)
Хелеритрин (5 мг/кг) + (-)-и-50,488 (1 мг/кг) 14 3 (21) 8 (57) 9 (64) 1 (7)
Реперфузия (10 мин)
Контроль 23 0 (0) 17 (74) 20 (87) 4 (17)
(-)-и-50,488 (1 мг/кг) 19 6(43)*** 7(50)** 5 (36)*** 0 (0)
Хелеритрин (5 мг/кг) 14 1 (7) 11 (79) 9 (64) 2 (14)
Хелеритрин (5 мг/кг) + (-)-и-50,488 (1 мг/кг) 14 0 (0) 12 (86) 14 (100) 1 (7)
Примечание: п - количество животных; БЖА - без желудочковых аритмий; МЖЭ - множественные желудочковые экстрасистолы; ЖТ - желудочковая тахикардия; ЖФ - желудочковая фибрилляция. Статистическая значимость различий по отношению к контрольной группе: * - р<0,05; ** - р<0,025; *** - р<0,01.
Таблица 3
Вклад МЕК1/2-киназы и сопряженной с ней ERK1/2-киназы в антиаритмический эффект стимуляции к1-опиоидных рецепторов при кратковременной ишемии и реперфузии, п(%)
Группы животных п БЖА МЖЭ ЖТ ЖФ
Ишемия (10 мин)
Контроль 23 1 (4) 21 (91) 19 (83) 1 (4)
(-)-и-50,488 (1 мг/кг) 19 8(42)*** 10 (53) *** 8 (42) *** 0 (0)
PD98059 (0,3 мг/кг) + (-)-и-50488 (1 мг/кг) 12 9 (75)*** 3 (25)*** 1 (8)*** 0 (0)
Реперфузия (10 мин)
Контроль 23 0 (0) 17 (74) 20(87) 4 (17)
(-)-и-50,488 (1 мг/кг) 19 6(43)*** 7(50)** 5 (36)*** 0 (0)
PD98059 (0,3 мг/кг) + (-)-и-50488 (1 мг/кг) 12 т со 10 2 (17)*** 0 (0)*** 0 (0)
Примечание: п - количество животных; БЖА - без желудочковых аритмий; МЖЭ - множественные желудочковые экстрасистолы; ЖТ - желудочковая тахикардия; ЖФ - желудочковая фибрилляция. Статистическая значимость различий по отношению к контрольной группе: * - р<0,05; ** - р<0,025; *** - р<0,01.
наружено повышение толерантности сердца к действию ишемии-реперфузии.
Девять из 19 животных были устойчивы к аритмогенному влиянию коронароокклю-зии, только у 10 из 19 крыс была зафиксирована желудочковая экстрасистолия, в 2 раза снижалась частота возникновения желудочковой тахикардии, не было ни одного случая появления фибрилляции желудочков. Сходная картина наблюдалась при 10-минутной реперфузии. В этом случае инъекция (-)-и-50,488 способствовала появлению толерантности к аритмогенному влиянию реперфузии у 42% особей, достоверно снижалась частота возникновения желудочковой экстрасистолии, в 2 раза снижалась частота появления желудочковой тахикардии, ни у одной особи не была отмечена фибрилляция желудочков.
Предварительная блокада Ш-синтазы с помощью Ь-ММЕ устраняла антиаритмический эффект (-)-И-
50,488 как во время ишемии, так и после возобновления коронарной перфузии. Инъекция одного Ь^АМЕ не влияла на частоту появления ишемических и реперфузи-онных аритмий. Эти данные свидетельствуют о том, что N0" участвует в механизме антиаритмического действия (-)-И-50,488. Этот факт согласуется с опубликованными нами ранее данными о том, что антиаритмический эффект другого агониста ОР дельторфина II был связан с активацией N0-синтазы [14].
Как видно из таблицы 2, ингибирование протеинки-назы С (ПКС) хелеритрином полностью устраняет анти-аритмический эффект (-)-И-50,488. Инъекция одного хелеритрина не влияла на частоту возникновения окклюзионных и реперфузионных нарушений сердечного ритма. Эти данные согласуются с представлениями о ключевой роли названного фермента в повышении устойчивости сердца к патогенному действию ишемии-реперфузии после ишемического прекондиционирования [3, 18], а также с результатами наших исследований, которые свидетельствуют о том, что ПКС играет важную роль в опиоид-индуцированной толерантности сердца к действию коронароокклюзии [14].
Нами было показано, что препарат РБ98059, который
является ингибитором МЕК1/2-киназы и сопряженной с ней ЕЖ1/2-киназы, не влияет на антиаритмический эффект (-)-И-50,488 (табл. 3). Сам РБ98059 не изменяет устойчивость сердца к аритмогенному влиянию ишемии и реперфузии. Этот факт оказался для нас несколько неожиданным, поскольку в литературе распространено мнение, что инфаркт-лимитирующий эффект опиоидов связан с активацией ЕИК1/2-киназы [8, 10, 13]. Вместе с тем в литературе отсутствуют данные об участии ЕЖ1/2-ки-назы в механизме антиаритмического действия опиои-дов. Вполне вероятно, что в реализации антиаритмичес-кого и кардиопротекторного действия опиоидов принимают участие различные сигнальные механизмы.
Как показано в таблице 4, неселективный блокатор КАТф-каналов глибенкламид полностью устраняет антиаритмический эффект (-)-И-50,488. В то же время селективный ингибитор сарколеммальных КАТФ-каналов НМИ 1098 не влияет на (-)-и-50,488-индуцированное повышение толерантности сердца к аритмогенному действию
ишемии-реперфузии. Введение одного глибенкламида или одного HMR 1098 не влияло на частоту возникновения окклюзионных и ре-перфузионных аритмий (табл. 1). Эти данные согласуются с результатами исследований R.M. Fryer и соавт. [9], которые показали, что антиаритмический эффект агониста 51-опиоидных рецепторов TAN-67 не проявляется в условиях блокады митохондриальных КАТф-ка-налов 5-гидроксидеканоа-том, но сохраняется после применения HMR 1098. Эти факты свидетельствуют о том, что антиаритмический эффект (-)-U-50,488 связан с активацией КАТф-каналов, по-видимому, митохондриальной локализации.
Таблица 4
Вклад КАТФ-каналов в антиаритмический эффект стимуляции к1-опиоидных рецепторов при кратковременной ишемии и реперфузии сердца
Группы животных n БЖА МЖЭ ЖТ ЖФ
Ишемия (10 мин) Контроль 23 1 (4) 21 (91) 19 (83) 1 (4)
(-)-U-50,488 (1 мг/кг) 19 8 (42)** 10 (53) ** 8 (42)** 0 (0)
Глибенкламид (0,3 мг/кг) 14 1 (7) 12 (86) 11 (78) 1 (7)
HMR 1098 (3 мг/кг) 14 2 (14) 11 (78) 10 (71) 0 (0)
Глибенкламид (0,3 мг/кг) + (- )-U-50,488 14 3 (21) 10 (71) 9 (64) 0 (0)
(1 мг/кг) HMR 1098 (3 мг/кг) + (-)-U-50,488 (1 мг/кг) 14 7(50)** 7(50)** 8 (57) 0 (0)
Реперфузия (10 мин) Контроль 23 0 (0) 17 (74) 20 (87) 4 (17)
(-)-U-50,488 (1 мг/кг) 19 6 (32) ** 7(37)* 5(26)*** 0 (0)
Глибенкламид (0,3 мг/кг) 14 1 (7) 13 (93) 11 (78) 1 (7)
HMR 1098 (3 мг/кг) 14 2 (14) 11 (78) 9 (64) 1 (7)
Глибенкламид (0,3 мг/кг) + (- U- 5 4 оо оо 14 2 (14) 10 (71) 10 (71) 1 (7)
(1 мг/кг) HMR 1098 (3 мг/кг)+ (-)-U-50,488 (1 мг/кг) 14 7(50)*** 7 (50) 3 5 0 (0)
Примечание: п - количество животных; БЖА - без желудочковых аритмий; МЖЭ - множественные желудочковые экстрасистолы; ЖТ - желудочковая тахикардия; ЖФ - желудочковая фибрилляция. Статистическая значимость различий по отношению к контрольной группе: * - р<0,025; ** - р<0,01; *** - р<0,001.
Заключение
Селективный агонист к1-опиоидных рецепторов (-)-U-50,488 повышает толеран1 тность сердца к аритмоген-ному влиянию кратковременной ишемии-реперфузии за счет активации NO-синтазы, протеинкиназы С и открытия КАТф-каналов. Киназы MEK1/2 и ERK1/2 не участвуют в реализации антиаритмического эффекта (-)-U-50,488.
Работа выполнена при поддержке РФФИ и Министерства образования и науки Российской Федерации (гос. контракт № 11.519.11.2028).
Литература
1. Лишманов А.Ю., Ласукова Т.В., Маслов Л.Н. и др. Роль каппа-опиоидных рецепторов в регуляции устойчивости миокарда к аритмогенному действию ишемии/реперфузии // Рос. физиол. жур. -2006. - T. 92, № 12. - C. 1419-1428.
2. Маслов Л.Н., Лишманов А.Ю., Соленкова Н.В. и др. Антиаритмический эффект (-)-U-50,488 в условиях острой ишемии и реперфузии сердца связан с активацией к1-опиоидных рецепторов // Экспер. и клин. фармакол. - 2005. - T. 68, № 1. - C. 25-29.
3. Маслов Л.Н., Лишманов Ю.Б., Соленкова Н.В. Адаптация миокарда к ишемии. Первая фаза ишемического прекон-диционирования // Успехи физиол. наук. - 2006. - T. 37, № 3. - C. 25-41.
4. Муллабаева Г.У., Курбанов РД., Аккиев Б.Т. и др. Динамика вариабельности ритма сердца и желудочковых аритмий у больных Q-волновым инфарктом миокарда // Сибирский медицинский журнал (Томск). - 2011. - Т. 26, № 2, вып. 1. -C. 47-51.
5. Угдыжекова Д.С., Маслов Л.Н., Крылатов А.В. и др. К вопросу о специфичности антиаритмического эффекта агонистов опиатных к.-рецепторов // Экспер. и клин. фармакол. -2001. - T. 64, № 4. - C. 17-20.
6. Cao C.M., Chen M., Wong T.M. The KCa channel as a trigger for the cardioprotection induced by kappa-opioid receptor
stimulation - its relationship with protein kinase C // Br. J. Pharmacol. - 2005. - Vol. 145, No. 7. - P. 984-991.
7. Fryer R.M., Eells J.T., Hsu A.K. et al. Ischemic preconditioning in rats: role of mitochondrial K„P channel in preservation of mitochondrial function // Am.J. Physiol. Heart Circ. Physiol. -2000. - Vol. 278, No. 1. - P. H305-H312.
8. Fryer R.M., Hsu A.K., Gross G.J. ERK and p38 MAP kinase activation are components of opioid-induced delayed cardioprotection // Basic Res. Cardiol. - 2001. - Vol. 96, No. 2.
- P. 136-142.
9. Fryer R.M., Hsu A.K., Nagase H. et al. Opioid-induced cardioprotection against myocardial infarction and arrhythmias: mitochondrial versus sarcolemmal ATP-sensitive potassium channels // J. Pharmacol. Exp. Ther. - 2000. - Vol. 294, No. 2. -P. 451-457.
10. Fryer R.M., Pratt P.F., Hsu A.K. et al. Differential activation of extracellular signal regulated kinase isoforms in preconditioning and opioid-induced cardioprotection // J. Pharmacol. Exp. Ther.
- 2001. - Vol. 296, No. 2. - P. 642-629.
11. Grover G.J., D’Alonzo A.J., Sleph P.G. et al. The cardioprotective and electrophysiological effects of cromakalim are attenuated by meclofenamate through a cyclooxygenase-independent mechanism // J. Pharmacol. Exp Ther. - 1994. - Vol. 269, No. 2.
- P. 536-540.
12. Hajnal A., Nagy O., Litvai A. et al. Nitric oxide involvement in the delayed antiarrhythmic effect of treadmill exercise in dogs // Life Sci. - 2005. - Vol. 77, No. 16. - P. 1960-1971.
13. Ikeda Y., Miura T., Sakamoto J. et al. Activation of ERK and suppression of calcineurin are interacting mechanisms of cardioprotection afforded by 8-opioid receptor activation // Basic Res. Cardiol. - 2006. - Vol. 101, No. 5. - P 418-426.
14. Maslov L.N., Lishmanov Yu.B., Oeltgen PR. et al. Activation of peripheral 82 opioid receptors increases cardiac tolerance to ischemia/rep2erfusion injury: Involvement of protein kinase C, NO-synthase, KATP channels and the autonomic nervous system // Life Sci. - 2009. - Vol. 84, No. 19-20. - P. 657-663.
15. Schultz J.E.J., Hsu A.K., Gross G.J. Ischemic preconditioning and morphine-induced cardioprotection involve the delta (delta)-opioid receptor in the intact rat heart // J. Mol. Cell. Cardiol. -
1997. - Vol. 29, No. 8. - P. 2187-2195.
16. Tamareille S., Ghaboura N., Treguer F. et al. Myocardial reperfusion injury management: erythropoietin compared with postconditioning // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. - 2009.
- Vol. 297, No. 6. - P. H2035-H2043.
17. Yang X.M., Proctor J.B., Cui L. et al. Multiple, brief coronary occlusions during early reperfusion protect rabbit hearts by targeting cell signaling pathways // J. Am. Coll. Cardiol. - 2004.
- Vol. 44, No. 5. - P. 1103-1110.
18. Yellon D.M., Downey J.M. Preconditioning the myocardium: from cellular physiology to clinical cardiology // Physiol. Rev. - 2003.
- Vol. 83, No. 4. - P. 1113-1151.
Поступила 07.12.2012
Сведения об авторах
Маслов Леонид Николаевич, докт. мед. наук, профес-
сор, заведующий лабораторией экспериментальной кардиологии ФГБУ “НИИ кардиологии” СО РАМН. Адрес: 634012, г. Томск, ул. Киевская, 111а.
E-mail: maslov@cardio.tsu.ru.
Лишманов Антон Юрьевич, канд. мед. наук, ординатор отделения неотложной кардиологии ФГБУ “НИИ кардиологии” СО РАМН.
Адрес: 634012, г. Томск, ул. Киевская, 111а.
E-mail: lishmanov@gmail.com.
Цибульников Сергей Юрьевич, лаборант-исследователь лаборатории экспериментальной кардиологии ФГБУ “НИИ кардиологии” СО РАМН.
Адрес: 634012, г. Томск, ул. Киевская, 111а.
E-mail: seregka2010@hotmail.com.
