CC BY
67
ЛАБОРАТОРНЫЕ И ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
УДК 616.12-008.318:616.13-004.6
К ВОПРОСУ О РЕЦЕПТОРНОЙ СПЕЦИФИЧНОСТИ ОПИОИДЕРГИЧЕСКОГО ПОВЫШЕНИЯ ЭЛЕКТРИЧЕСКОЙ СТАБИЛЬНОСТИ СЕРДЦА ПРИ АДАПТАЦИИ КРЫС К СТРЕССУ И ГИПОБАРИЧЕСКОЙ ГИПОКСИИ
Н.В. Нарыжная, Л.Н. Маслов, А.С. Таюрская, Ю.Б. Лишманов
НИИ кардиологии СО РАМН, Томск E-mail: natalynar@yandex.ru
REVISING THE QUESTION OF RECEPTOR SPECIFICITY OF OPIOIDERGIC INCREASES OF HEART ELECTRICAL STABILITY IN THE ADAPTATION OF RATS TO STRESS AND HYPOBARIC HYPOXIA
N.V. Naryzhnaya, L.N. Maslov, A.S. Tayurskaya, Yu.B. Lishmanov
Institute of Cardiology of the Siberian Branch of the Russian Academy of Medical Sciences, Tomsk
Обнаружено, что адаптация к прерывистому иммобилизационному стрессу или хронической гипобарической гипоксии приводит к повышению устойчивости миокарда к нарушениям ритма при последующей коронароок-клюзии и реперфузии. Антиаритмический эффект адаптации к стрессу был нивелирован инъекцией антагониста ц-опиоидных рецепторов CTAP (0,5 мг/кг, в/в). Селективная блокада 8- или к-рецепторов селективными антагонистами - TIPPfy) 0,5 мг/кг, в/в или норбиналтофимином 9 мг/кг, в/в - не оказывала эффект на стресс-адаптив-ное повышение устойчивости сердца к аритмогенному действию ишемии и реперфузии. Блокада 8-опиоидных рецепторов полностью устраняла антиаритмический эффект адаптации к гипоксии. Блокада ц- или к-рецепто-ров не оказывала эффекта на повышение устойчивости сердца к аритмогенному действию ишемии и реперфузии, вызванное адаптацией к гипоксии. Сделан вывод о том, что антиаритмический эффект адаптации к хроническому стрессу реализуется через ц-опиоидные рецепторы, а антиаритмический эффект адаптации к хронической гипобарической гипоксии - через 8-опиоидные рецепторы.
Ключевые слова: опиоидные рецепторы, коронароокклюзия, аритмии, адаптация к стрессу, адаптация к гипоксии.
It has been found that the adaptation to the intermitted immobilization stress or chronic hypobaric hypoxia leads to the increase of cardiac tolerance to the arrhythmogenic action of coronary artery occlusion and reperfusion. The antiarrhythmic effect of adaptation to stress was neutralized using the ц-antagonist, CTAP (0.5 mg/kg, i.v.) injection. Selective 8- or к-antagonists had no effect on stress adaptive cardiac resistance to arrhythmogenic action of ischemia and reperfusion. Inhibition of d-opioid receptors by intravenous administration of the selective 8 opioid antagonist TIPP(y) (0.5 mg/kg,
i.v.) completely abolished the antiarrhythmic effect of adaptation to hypoxia. Inhibition of ц-opioid receptors by CTAP (0.5 mg/kg, i.v.) or к-receptors by norbinaltorphimine (9 mg/kg, i.v.) had no effect on the incidence of heart rhythm disturbances in hypoxic adapted rats during coronary artery occlusion and reperfusion. It was concluded that the antiarrhythmic effect of adaptation to chronic stress is mediated via ц-opioid receptors, the antiarrhythmic effect of adaptation to chronic hypobaric hypoxia is mediated via 8-opioid receptors.
Key words: opioid receptors, coronary artery occlusion, arrhythmias, adaptation to stress, adaptation to hypoxia.
Введение
Профилактика нарушений ритма сердца является одной из наиболее актуальных проблем современной кардиологии в связи с высоким риском развития фатальных аритмий у широкого круга пациентов [1, 10]. В ставших уже классическими работах Ф.З. Меерсона [8, 17, 18] было
показано, что значительного повышения электрической стабильности миокарда можно достичь методами адаптации к различным экстремальным факторам - стрессу, гипоксии, физической нагрузке. Однако механизмы формирования этого феномена остаются недостаточно исследованными. Между тем их выявление позволит сфор-
мировать новые стратегии профилактики нарушений ритма сердца и, таким образом, повысить эффективность адаптирующих тренировок. Одним из перспективных направлений в этом контексте является исследование роли опиоидной системы в адаптационном повышении электрической стабильности миокарда. Исследования, проведенные за последние 25 лет, дают основание полагать, что эндогенные опиоидные пептиды и их рецепторы принимают активное участие в формировании адаптационной устойчивости миокарда к аритмогенным воздействиям. Так, показано, что при адаптации к стрессу [6] и гипоксии [2] увеличивается содержание опиоидных пептидов в крови и тканях мозга. Блокирование опиоидных рецепторов у адаптированных животных маскирует сформировавшуюся антиаритмическую устойчивость [5, 7]. Кроме того, опиоиды способны имитировать феномены пре- и посткондиционирования [12, 20].
Однако рецепторная природа участия опиоидной системы в процессах адаптационного повышения электрической стабильности миокарда изучена недостаточно. Остается неясным, реализуются ли антиаритмические эффекты через единый рецепторный механизм или они специфичны при различных адаптирующих воздействиях.
В связи с этим в настоящей работе было проведено сравнительное исследование участия ц-, 5- и к-опиоид-ных рецепторов (ОР) в формировании устойчивости миокарда к аритмогенному действию ишемии и реперфузии при адаптации к хроническому стрессу или прерывистой гипобарической гипоксии.
Материал и методы
Эксперименты выполнены на крысах-самцах линии Вистар массой 200-250 г. Животные были произвольно подразделены на 10 экспериментальных групп. Крысы 1-й и 6-й групп служили контролем: коронароокклюзию и последующую реперфузию у них моделировали без предварительной адаптации. Использование двух контрольных групп было необходимо для предотвращения искажений результатов в связи с сезонными колебаниями изучаемых показателей.
Животные 2-5-й групп в течение 12 дней до воспроизведения ишемии/реперфузии подвергались предварительной тренировке с помощью серии коротких иммобилизаций в положении на спине по следующей схеме: 1-е сутки - 15 мин, 2-е сутки - 30 мин, 3-и сутки - 45 мин, в дальнейшем - через сутки по 60 мин до срока 12 суток [17]. Такой способ адаптации повышает устойчивость сердца к действию ишемии и реперфузии [7, 17]. Непосредственно перед коронароокклюзией крысам этих групп вводили тот или иной ингибитор опиоидных рецепторов.
Крысам 7-10-й групп за 42 дня до ишемии/реперфузии начинали курс прерывистой гипобарической гипоксии, для чего ежедневно 5 раз в неделю (за исключением субботы и воскресенья) животных помещали в барокамеру на 6 ч (всего 30 сеансов гипоксии) [18]. В течение первой недели давление в барокамере постепенно (на 1000 м над уровнем моря от сеанса к сеансу) снижали до
405 мм рт. ст. (54 кПа), что соответствовало 5000 м над уровнем моря (далее “высота 5000 м”). В течение последующих 5 недель крыс адаптировали при этом давлении [18]. По аналогии с крысами, адаптированными с помощью стресса, у животных, подвергшихся “гипоксической адаптации” коронароокклюзию и реперфузию проводили на фоне блокады того или иного типа ОР.
У всех экспериментальных животных (и контрольных, и адаптированных) моделировали 10-минутную ишемию миокарда путем перевязки левой нисходящей коронарной артерии [20] с последующей реперфузией, продолжительность которой также составляла 10 мин. Во время выполнения процедуры крысы были наркотизированы с помощью а-хлоралозы (100 мг/кг, внутрибрюшинно) и находились на искусственной вентиляции, которую осуществляли с помощью аппарата “РО-6” (Санкт-Петербург, Россия). На протяжении всего периода ишемии-реперфузии регистрировали ЭКГ во втором стандартном отведении с помощью аппарата для электрофизиологичес-ких исследований MP35 (Biopac System Inc., Goleta, США) и компьютера Intel с использованием пакета прикладных программ INSTBSL-W компании Biopac System Inc. (Goleta, США). При анализе ЭКГ подсчитывали частоту встречаемости множественных желудочковых экстрасистол (МЖЭ), частоту появления желудочковой тахикардии (ЖТ) и фибрилляции желудочков (ФЖ) в экспериментальных группах.
Адаптированным животным перед началом ишемии внутривенно вводили один из следующих препаратов: блокатор S-ОР селективный антагонист TIPP(y) (H-Tyr-TicPy- [CH2NH]-Phe-Phe-OH) [19] в дозе 0,5 мг/кг за 25 мин до коронароокклюзии; антагонист ц-ОР CTAP (H-D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Arg-Thr- Pen-Thr-NH2) [11] в дозе 0,5 мг/кг за 25 мин до ишемии; блокатор к-ОР норбиналторфи-мин [14] в дозе 9 мг/кг за 90 мин до начала ишемии. Контрольные животные за 15 мин до перевязки коронарной артерии получали 0,2 мл физиологического раствора внутривенно. При выборе доз препаратов мы руководствовались полученными нами ранее результатами и данными других авторов [4, 5, 7, 13, 16, 20].
Пептиды TIPP(y), CTAP (“Multiple Peptide Systems”, Сан-Диего, США) и норбиналторфимин (Research Triangle Institute, Triangle Park, США) были любезно предоставлены K. Gormley из National Institute on Drug Abuse (NIDA, США). Статистическая обработка полученных данных проводилась с использованием программы STATISTICA 6.0 (StatSoft). Для проверки статистических гипотез использовали метод таблиц сопряженности, определяли величину критерия х2 Пирсона. За критерий статистически значимых различий принимали значения р<0,05.
Результаты
В таблице 1 показано, что 10-минутная коронароок-клюзия вызывала возникновение желудочковых аритмий у 81% крыс контрольной группы. При этом у 16 из 17 крыс (94% случаев) аритмии имели “злокачественный” характер (желудочковая тахикардия и фибрилляция желудочков). Восстановление коронарного кровообращения сопровождалось желудочковыми нарушениями сер-
дечного ритма у 14 из 19 (74%) животных, причем у всех из них, наряду с множественными ЖЭ, были зафиксированы либо ЖТ, либо ФЖ
Адаптация животных с помощью серии коротких иммобилизаций способствовала достоверному снижению встречаемости аритмий при последующей коронарной ишемии в 3,6 раза. При этом процент животных, у которых наблюдались ЖЭ, уменьшился почти в 3 раза, число случаев ЖТ снизилось с 16 из 21 до 1 из 15 (с 76 до 8%), а ФЖ у крыс данной группы вообще не наблюдалось. Как следует из таблицы 1, в группе адаптированных крыс достоверно урежалось развитие эпизодов реоксигеннаци-онных МЖЭ в 2,5 раза и желудочковых тахикардий в 4 раза по сравнению с животными, у которых ишемия и реперфузия миокарда моделировались без предварительной "тренировки”. Особей с реперфузионными фибрилляциями желудочков в этой группе не было.
Предварительная блокада ц-ОР у адаптированных к стрессу крыс, вызванная при помощи внутривенной инъекции селективного ц-антагониста СТАР, способствовала достоверному увеличению частоты возникновения желудочковых экстрасистол во время ишемии в 2,5 раза, желудочковых тахикардий в 6,6 раза по сравнению с соответствующим контролем (табл. 1). Животные без нарушений ритма сердца в этой группе встречались в 3,8 раза реже, чем в группе адаптированных крыс с незаблокиро-ванными ОР. Эти показатели в данной экспериментальной группе значимо не отличались от соответствующих характеристик контрольной группы крыс (без адаптации). Во время возобновления коронарной перфузии на
фоне ингибирования ц-рецепторов мы также наблюдали статистически значимое нивелирование антиаритми-ческого эффекта адаптации, которое проявилось возрастанием частоты МЖЭ с 5 из 17 (29%) в группе адаптированных крыс до 14 из 17 (82%) в аналогичной группе животных с ингибированными m-ОР. Встречаемость ЖТ в этой группе также увеличилась в 3,6 раза по отношению к группе “адаптация”, а частота случаев ФЖ вообще возросла до значений в контроле (группа неадаптированных крыс).
Блокада (с помощью внутривенной инъекции TIPP) 5-рецепторов у адаптированных к стрессу крыс не оказывала влияния на частоту возникновения окклюзионных желудочковых аритмий (табл. 1). Тем не менее, в репер-фузионном периоде частота появления ЖТ на фоне блокады 5-рецепторов значимо повышалась по сравнению с группой адаптированных крыс, не получавших TIPP(y). При этом значения остальных показателей (частота возникновения ЖЭ, ФЖ и общее число животных с нарушениями ритма) статистически не отличались от контроля (группа “адаптация к стрессу”).
После ингибирования к-рецепторов норбиналторфи-мином у адаптированных к стрессу крыс процент животных с окклюзионными и реперфузионными нарушениями ритма по отношению к группе “тренированных” крыс значимо не изменился.
Адаптация животных к прерывистой гипобарической гипоксии способствовала снижению частоты нарушений ритма сердца при последующей коронароокклюзии. Так, у 12 из 15 (80%) крыс этой группы не возникало наруше-
Таблица 1
Влияние блокады опиоидных рецепторов на частоту возникновения ишемических и реперфузионных аритмий у крыс, адаптированных к стрессу
№ Группа Ишемия Реперфузия
n БНР, n (%) МЖЭ, n (%) ЖТ, n (%) ФЖ, n (%) n БНР, n (%) МЖЭ, n (%) ЖТ, n (%) ФЖ, n (%)
1 Контроль 21 4, 19% 16, 76% 16, 76% 8, 38% 19 5, 26% 14, 74% 14, 74% 5, 26%
2 Адаптация к стрессу 13 9**, 69% ''9 % 0 3 4* 1**, 8% 0*, 17 ''9 % 3 5 9* 5*, 29% 3**, 18% 0*,
3 Адаптация + CTAP 17 3#, 18% 11#, 76% 7#, 53% 3, 18% 17 3, 18% 14#, 82% 11#, 65% 5#, 29%
4 Адаптация + TIPP (у) 17 10, 59% 5, 29% 6, 35% 1, 6% 17 6, 35% 6, 35% 9#, 52% 1, 6%
5 Адаптация + норбиналторфимин 16 7, 44% 7, 44% 2, 13% 1, 6% 16 4, 25% 12, 75% 5, 31% 2, 13%
Примечание: блокатор ц-опиоидных рецепторов CTAP и блокатор 5-рецепторов TIPP (у) вводили в дозе 0,5 мг/кгза 25 мин до коронароокклюзии. Блокатор к-рецепторов норбиналторфимин вводили в дозе 9 мг/кг за 90 мин до коронароокклюзии; * - p<0,05; ** - p<0,01 - уровень статистической значимости по отношению к контролю; # - p<0,05 - то же по отношению к адаптации, критерий %2; БНР - животные без нарушений ритма, МЖЭ - множественные желудочковые экстрасистолы - здесь и далее.
Таблица 2
Влияние блокады опиоидных рецепторов на частоту возникновения ишемических и реперфузионных аритмий у крыс, адаптированных к хронической прерывистой гипоксии
№ Группа Ишемия Реперфузия
n БНР, n (%) МЖЭ, n (%) ЖТ, n (%) ФЖ, n (%) n БНР, n (%) МЖЭ, n (%) ЖТ, n (%) ФЖ, n (%)
6 Контроль 21 4, 19% 17, 81% 16, 76% 8, 38% 19 5, 26% 14, 74% 14, 74% 5, 26%
7 Адаптация к гипоксии 15 12**, 80% 3**, 20% 1**, 7% 0**, 0 15 11**, 73% 4**, 27% 3**, 20% 0*, 0
8 Адаптация + СТАР 18 12**, 80% 3**, 20% 1**, 7% 0**, 0 18 8**, 44% 5**, 28% 5**, 28% 2, 11%
9 Адаптация + Т1РР(у) 15 4##, 27% 11##, 73% 8##, 53% 0**, 0 15 5#, 33% 10#, 67% 8, 53% 1, 7%
10 Адаптация + норбиналторфимин 15 12**, 80% 3**, 20% 2**, 13% 0**, 0 15 10, 67% 4, 27% 5, 33% 2, 13%
ний ритма во время ишемии и у 11 из 15 (более 70%) - во время реперфузии (табл. 2). При этом в 10 раз сократилась вероятность возникновения ЖТ во время ишемии. Во время реперфузии частота встречаемости ЖТ у адаптированных крыс составляла 3 из 15 (20%), что на 54% ниже по сравнению с контролем (ишемия/реперфузия без адаптации). Следует отметить, что предварительные сеансы гипоксии полностью предотвращали появление ФЖ при последующих ишемии и реперфузии.
Дальнейшие опыты показали, что инъекция Т1РР(У) с целью блокады 5-ОР у крыс, адаптированных к гипоксии, способствовала достоверному увеличению в 3,6 раза частоты возникновения МЖЭ и в 7,5 раз - ЖТ во время ишемии по сравнению с адаптационным контролем. Животные без нарушений ритма сердца в этой выборке встречались в 3 раза реже, чем в группе адаптированных крыс с незаблокированными 5-ОР. В условиях ингибирования 5-рецепторов у адаптированных особей мы наблюдали также возрастание частоты встречаемости ре-перфузионных нарушений ритма (МЖЭ в 2,5 раза и ЖТ - в 2,6 раза по отношению к группе “адаптация к гипоксии”). Частота выявления ФЖ у этих животных значимо не отличалась от таковой у неадаптированных крыс. Эти данные свидетельствуют об устранении антиаритми-ческого эффекта гипоксической адаптации после блокады 5-ОР.
Предварительное “выключение” ц-ОР с помощью инъекции селективного т-антагониста СТАР у крыс, адаптированных к гипоксии, не оказывало влияния на частоту возникновения окклюзионных желудочковых аритмий.
После ингибирования к-рецепторов норбиналторфи-мином процент животных с окклюзионными и реперфу-зионными нарушениями ритма в группе адаптированных к гипоксии крыс значимо не изменился (табл. 2).
Следует отметить, что само по себе введение неадаптированным особям блокаторов ц-, 5-, и к-ОР не влияло на частоту появления окклюзионных и реперфузионных аритмий (данные не представлены в таблице).
Обсуждение
Повышение резистентности сердца к действию арит-могенных факторов после курса адаптации крыс с помощью серии коротких иммобилизаций или прерывистой гипобарической гипоксии было показано еще в 80-х годах прошлого века [5, 7, 8, 17, 18]. В настоящем исследовании мы подтвердили эти данные и предприняли попытку исследовать опиоидергические механизмы указанного явления. Результаты ранее проведенных нами исследований позволяют предполагать, что важную роль в формировании повышенной адаптационной устойчивости сердца к аритмогенным воздействиям может играть опиоидная система [2, 3, 6, 8]. Так, в крови и тканях адаптированных животных был обнаружен повышенный уровень эндогенных опиоидных пептидов: лей-энкефалина, мет-энкефалина и в-эндорфина [2, 3, 6, 9], а введение животным агонистов опиоидных рецепторов сопровождалось повышением устойчивости сердца к аритмоген-ному действию ишемии и реперфузии или высоких доз катехоламинов [4, 15, 16].
В ходе проведения настоящего исследования мы обнаружили, что блокада ц-рецепторов практически полностью устраняет антиаритмическую толерантность, достигнутую в процессе адаптации к стрессу. Это дает нам основания предполагать, что повышенная адаптационная устойчивость миокарда к аритмогенному действию ишемии-реперфузии связана с эндогенной активацией т-рецепторов.
Блокада 5- и к-опиоидных рецепторов в аналогичных условиях не уменьшала антиаритмической устойчивости миокарда, достигнутой в процессе адаптации крыс к стрессу. Это позволяет предположить, что приспособительные изменения, происходящие в 5- и к-звеньях эндогенной опиоидной системы при прерывистом иммо-билизационном стрессе, не играют существенной роли в формировании адаптационной резистентности миокарда к аритмогенному влиянию коронароокклюзии и реперфузии.
Однако дальнейшие исследования показали, что при адаптации к гипоксии именно 5-опиоидные рецепторы, в отличие от других типов ОР, играют важную роль в формировании устойчивости миокарда к ишемическим и реперфузионным нарушениям ритма сердца. При этом ц- и к-ОР не играют важной роли в формировании анти-аритмического потенциала этого вида адаптации.
Заключение
Таким образом, есть веские основания утверждать, что эндогенная опиоидная система играет важную роль в формировании адаптационной устойчивости миокарда к аритмогенному действию ишемии и реперфузии. Другим не менее важным результатом настоящего исследования следует признать тот факт, что различные по природе адаптирующие воздействия реализуют свои эффекты через активацию разных типов лигандно-рецептор-ных звеньев опиоидной системы. Так, антиаритмический эффект адаптации к хроническому стрессу реализуется через ц-опиоидные рецепторы, тогда как антиаритмичес-кий эффект адаптации к хронической гипобарической гипоксии - через 5-опиоидные рецепторы.
Работа выполнена при поддержке РФФИ: гранты № 10-04-00288 и № 11-04-98001, при поддержке ФЦНТП: госконтракты № 02.740.11.0714, № 11.519.11.2016 и № 11.519.11.2028, Министерства образования и науки РФ, грант № 2.1.1/211.
Литература
1. Гафарова А.В., Гафаров В.В. Инфаркт миокарда: смертность и сопутствующие ей факторы (эпидемиологическое исследование на основе программ ВОЗ “Регистр острого инфаркта миокарда”, “МОНиКа”) // Сиб. мед. журнал (Томск). -2009. - Т. 24, № 1. - С. 12-15.
2. Лишманов Ю.Б., Нарыжная Н.В., Маслов Л.Н. Опиоидерги-ческое звено морфофункциональных изменений миокарда при стрессе и адаптации. - 2003. - Томск : Красное знамя. - 224 с.
3. Лишманов Ю.Б., Маслов Л.Н. Халиулин И.Г. и др. Роль опио-идной системы в предупреждении ишемических нарушений ритма сердца при адаптации к физической нагрузке у крыс // Пат. физиол. экспер. Терапия. - 1992. - № 2. -
С. 25-27.
4. Лишманов Ю.Б., Маслов Л.Н., Угдыжекова Д.С. Экспериментальное изучение фармакологической активности лигандов опиатных рецепторов на модели адреналовых аритмий // Эксперим. и клинич. фармакология. - 1995. - Т. 56, № 4.
- С. 26-28.
5. Лишманов Ю.Б., Нарыжная Н.В., Маслов Л.Н. и др. Опиатер-гическое звено антиаритмического эффекта адаптации к гипоксии на модели ишемии и реперфузии in vivo // Пат. физиол. экспер. терапия. - 2003. - № 1. - С. 19-21.
6. Лишманов Ю.Б., Трифонова Ж.В., Цибин А.Н. Бета-эндор-фин и стресс-гормоны плазмы крови при состояниях напряжения и адаптации // Бюл. эксперим. биологии и медицины. - 1987. - № 4. - С. 422-424.
7. Маслов Л.Н., Нарыжная Н.В., Крылатов А.В. и др. Эндогенные опиоидные пептиды и антиаритмический эффект адаптации к стрессу // Пат. физиол. экспер. терапия. - 2004. -№ 4. - С. 11-14.
8. Меерсон Ф.З., Белкина Д.М., Дюсенов С.С. и др. Предупреждение нарушения электрической стабильности сердца при экспериментальном инфаркте миокарда с помощью предварительной адаптации к коротким стрессорным воздействиям и антиоксиданта ионола // Кардиология. - 1986. -Т. 26, № 8. - С. 19-24.
9. Орлова Е.К., Пшенникова М.Г., Дмитриев АД. и др. Увеличение уровня иммунореактивных опиоидных пептидов в мозге и надпочечниках крыс в ответ на адаптацию к физической нагрузке // Бюл. эксперим. биологии и медицины. -1988. - Т. 105, № 2. - С. 145-148.
10. Янкин М.Ю., Подхомутников В.М. Особенности регуляции ритма сердца и гемодинамики больных инфарктом миокарда разных возрастных групп // Сиб. мед. журнал (Томск).
- 2009. - Т. 24, № 2. - С. 21-28.
11. Abbruscato T.J., Thomas S.A., Hruby V.J. et al. Blood-brain barrier permeability and bioavailability of a highly potent and mu-selective opioid receptor antagonist, CTAP: comparison with morphine // J. Pharmacol. Exp. Ther. - 1997. - Vol. 280, No. 1.
- P. 402-409.
12. Chang W.L., Lee S.S., Su M.J. Attenuation of post-ischemia reperfusion injury by thaliporphine and morphine in rat hearts // J. Biomed. Sci. - 2005. - Vol. 12, No. 4. - P. 611-619.
13. Dhawan B.N., Cesselin F., Raghubir R. et al. International union of pharmacology. XII. Classification of opioid receptors // Pharmacol. Rev. - 1996. - Vol. 48, No. 4. - Р 567-592.
14. Endoh T., Matsuura H., Tanaka C. et al. Nor-binaltorphimine: a potent and selective kappa-opioid receptor antagonist with long-lasting activity in vivo // Arch. Int. Pharmacodyn. Ther. -1992. - Vol. 316. - Р 30-42.
15. Fryer R.M., Hsu A.K., Nagase H. et al. Opioid-induced cardioprotection against myocardial infarction and arrhythmias: mitochondrial versus sarcolemmal ATP-sensitive potassium channels // J. Pharmacol. Exp. Ther. - 2000. - Vol. 294, No. 2. -Р 451-457.
16. Lishmanov Yu.B., Maslov L.N. Participation of central and peripheral opioid receptors in mechanisms of arrhythmogenesis // FASEB J. - 1997. - Vol. 11, No. 3. - Abstract 2861.
17. Meerson F.Z., Malyshev I.Yu. Adaptation to stress increases the heart resistance to ischemic and reperfusion arrhythmias // J. Mol. Cell. Cardiol. - 1989. - Vol. 21, No. 3. - Р 299-303.
18. Meerson F.Z., Ustinova E.E., Orlova E.H. Prevention and elimination of heart arrhythmias by adaptation to intermittent high altitude hypoxia // Clin. Cardiol. - 1987. - Vol. 10, No. 12.
- Р. 783-789.
19. Schiller P.W., Weltrowska G., Nguyen T.M.-D. et al. TIPP[y]: a highly potent and stable pseudopeptide S opioid receptor agonist with extraordinary S-selectivity // J. Med. Chem. - 1993.
- Vol. 36, No. 21. - Р. 3182-3187.
20. Schultz J.E.J., Hsu A.K., Nagase H. et al. TAN-67, a S1-opioid receptor agonist, reduces infarct size via activation of Gi/o proteins and KATP channels // Am. J. Physiol. - 1998. - Vol. 27-4-.
- Р. H909-H91A4TP.
Поступила 21.01.2011
