CC BY
547
Ю.Б. Лишманов1,2, Л.Н. Маслов1,2, Н.В. Нарыжная1,2, Ж.-М. Пей3, Ф. Колар4, И. Жанг5, А.Г. Портниченко6, Х. Ванг7
1 ФГБУ «Научно-исследовательский институт кардиологии» СО РАМН, Томск, Россия
2 Томский государственный педагогический университет, Россия
3 Отдел физиологии, Четвертый военно-медицинский университет, Ксиань, провинция Шаанкси, Китай
4 Институт физиологии, Академия наук Чешской Республики, Прага, Чехия
5 Медицинский университет Хэбэя, Шицзячжуан , провинция Хэбэй, Китай
6 Институт физиологии им. А.А. Богомольца НАН Украины, Киев, Украина
7 Медицинский колледж Ляонинга, Джинджоу сити, провинция Ляонинг, Китай
Эндогенная опиоидная система как звено срочной и долговременной адаптации организма к экстремальным воздействиям. Перспективы клинического применения опиоидных пептидов
Установлено, что опиоидные пептиды (ОП) влияют на различные гормональные системы. Опиоиды оказывают стресс-лимитирующий и гастропротекторный эффект на стрессированных особей, действуя на ^- и 5-опиоидные рецепторы (ОР). Стимуляция периферических ^-ОР эндо- и экзогенными опиоидами способствует повышению толерантности сердца к патогенному действию стресса. Усиление синтеза простациклина, снижение продукции тромбоксана, а также подавление процессов пероксидного окисления липидов могут иметь прямое отношение к кардиопротекторному эффекту ОП у стрессированных животных. Адаптация сопровождается увеличением содержания ОП в крови и тканях экспериментальных животных. Снижение частоты возникновения желудочковых аритмий, индуцированное повторными иммобилизациями, опосредуется через стимуляцию ^-ОР эндогенными опиоидами, в то время как 5-ОР ответственны за антиаритмический эффект адаптации к периодической гипобарической гипоксии. Инфаркт-лимитирующий эффект адаптации к непрерывной нормобарической гипоксии зависит от активации ^- и 5-ОР. Пептидные агонисты ОР в будущем могут найти применение в клинической практике в лечении абстинентного синдрома, стресс-индуцированных заболеваний сердца или повреждений миокарда, вызванных ишемией и реперфузией. Ключевые слова: стресс, адаптация, опиоидные пептиды.
73
Yu.B. Lishmanov1,2, L.N. Maslov1,2, N.V. Naryzhnaya1,2, J.-M. Pei3, F. Kolar4, Y. Zhang5, A.G. Portnichenko6, H. Wang7
1 Institute of Cardiology of the Siberian Branch of the Russian Academy of Medical Sciences, Tomsk, Russia
2 Tomsk State Pedagogical University, Tomsk, Russia
3 Department of Physiology, Fourth Military Medical University, Xi’an, Shaanxi Province, China
4 Institute of Physiology, Academy of Sciences of the Czech Republic, Prague, Czech Republic
5 Hebei Medical University, Shijiazhuang, Hebei Province, China
6 Institute of Physiology NAS of Ukraine, Kiev, Ukraine
7 Liaoning Medical College, Jinzhou city, Liaoning Province, China
Endogenous opioid system as a mediator of acute and long-term adaptation to stress. Prospects for clinical use of opioid peptides
It has been well established that opioid peptides (OPs) affect various hormonal systems. Opioids exhibit stress-limiting and gastro-protective effects in stressed animals, acting via ^- and 5-opioid receptors (OR). Peripheral ^-OR stimulation by endogenous and exogenous opioids increases cardiac tolerance to pathological consequences of stress. Enhancement of prostacyclin synthesis, decrease of thromboxane production as well as suppression of lipid peroxidation can be directly responsible for cardioprotective effects of OPs in stressed animals. Adaptive responses are accompanied by increased OP levels in blood and tissues. Reduction of ventricular arrhythmias induced by repeated short-term immobilization stress is mediated via ^-OR stimulation by endogenous opioids, while 5-OR account for an antiarrhythmic effect of adaptation to chronic intermittent hypobaric hypoxia. The mechanism of infarct size-limiting effect of continuous normobaric hypoxia involves both ^- and 5-OR stimulation. Peptide OR agonists can be considered in future clinical practice for treatment of withdrawal syndrome, stress-related cardiac disease or myocardial injury caused by ischemia-reperfusion insult.
Key words: stress, adaptation, opioid peptides.
Введение
На протяжении столетий врачи старались определить специфические признаки того или иного заболевания. Канадский физиолог Г Селье первым обратил внимание на то, что у всех болезней могут быть общие неспецифические признаки. Он обнаружил, что повреждающие агенты (холод, хирургическое вмешательство, спинальный шок, избыточная мышечная нагрузка, инъекция формальдегида) у подопытных животных вызывают сходные изменения: инволюцию тимуса, селезенки и лимфоузлов, гипертрофию надпочечников, язвы желудка и тонкого кишечника и ряд других симптомов [1]. Обнаруженный феномен он назвал «синдром, вызванный различными повреждающими агентами», а первую стадию (через 6—48 ч от начала экстремального воздействия) он обозначил как «реакция тревоги» [1]. Позднее пришло понимание того, что обнаруженный синдром является ни чем иным, как признаком срочной адаптации организма к чрезмерным по силе раздражителям, а сам феномен Г. Селье назвал «общим адаптационным синдромом» [2]. Селье выделил
3 фазы адаптационного синдрома: 1) реакция тревоги; 2) стадия резистентности; 3) стадия истощения [2]. В 1949 г. в качестве синонима адаптационного синдрома 74 Селье предложил использовать термин «стресс» [3].
В 60-е гг. ХХ в. концепция канадского физиолога об общем адаптационном синдроме получила всеобщее признание. Многие исследователи обратили внимание на то, что стресс служит не только звеном срочной адаптации, но и причиной возникновения некоторых заболеваний. Это явление Г Селье назвал «болезнями адаптации» [2]. В середине 70-х гг прошлого столетия он предложил различать «эустресс», который является адаптивной реакций в «чистом» виде, и «дистресс», который имеет не только адаптивное значение, но зачастую оказывается причиной повреждения органов и тканей, что ведет к развитию «болезней адаптации» [4]. По мнению канадского физиолога [4], переходу эустресса в дистресс способствуют экзо- и эндогенные факторы. Что из себя представляют эндогенные факторы, которые обеспечивают подобный переход, оставалось неясным. В 1987 г. известный отечественный физиолог Ф.З. Меерсон [5] постулировал существование эндогенных механизмов, которые препятствуют переходу эустресса в дистресс, он назвал их «стресс-лимитирующими системами». Еще до публикации этой статьи Ф.З. Меерсона мы получили данные о том, что стресс-лимитирующей системой может быть эндогенная опиоидная система [6—8].
Влияние опиоидных пептидов на течение общего адаптационного синдрома
Толчком для изучения стресс-лимитирующей активности опиодных пептидов (ОП) послужила опубликованная в 1962 г. работа французских физиологов [9], которые на модели холодового иммобилизационного стресса (cold restrain stress) показали, что инъекция преимущественного агониста ^-ОР морфина предупреждает образование стрессорных язв желудка. Нами было установлено, что экзогенно вводимые ОП снижают уровень адренокортикотропного гормона (АКТГ), альдостерона, вазопрессина, глюкагона и кортизола в плазме крови стрессированных животных [6—8, 10], а концентрацию инсулина, тестостерона, трийодотиронина и тироксина в крови животных, подвергшихся экстремальным воздействиям, опиоиды, напротив, повышают [7, 10]. Кроме
того, D-Ala2, Leu5, Ащ6-энкефалин (даларгин) и D-Ala2, D-Leu5, D-Arg6-энкефалин снижали экскрецию катехоламинов с мочой у стрессированных крыс [7, 10]. Нами показано, что влияние ОП на концентрацию стресс-гормонов (АКТГ, альдостерона, вазопрессина, глюкагона и кортизола) в плазме крови во многом зависело от тяжести экстремального воздействия на организм. Снижение содержания указанных гормонов под действием ОП отмечалось только у животных, подвергшихся тяжелым стрессорным воздействиям [7, 10], которые Г. Селье называл дистрессом [4]. Кроме того, было зафиксировано, что даларгин вызывает двукратное повышение концентрации кортизола в крови интактных особей [10]. Уровень вазопрессина в крови интактных крыс после инъекции даларгина снижается, в то время как лей-энкефалин и D-Ala2-N-Me-Phe4-Leu5-Arg6-энкефалин повышают концентрацию вазопрессина в крови [10]. Обращает на себя внимание тот факт, что ОП снижают секрецию тех гормонов, уровень которых в крови при стрессе повышен (АКТГ, альдостерон, вазо-прессин, кортизол, катехоламины) и повышают содержание в крови тех гормонов, концентрация которых в плазме крови при экстремальных воздействиях на организм снижается (инсулин, тестостерон, трийодотиронин и тироксин) [10]. Следовательно, ОП оказывают модулирующий эффект в отношении гормональной системы: они усиливают секрецию стресс-гормонов у интактных особей и снижают секрецию этих гормонов у стрессиро-ванных животных.
Даларгин предупреждал истощение депо катехоламинов в надпочечниках и МИФ-клетках (малые интенсивно флуоресцирующие клетки) предсердий у животных с экспериментальным инфарктом миокарда [10]. Названный пептид при курсовом введении крысам, которых ежедневно на 12 ч в течение 15 дней подвешивали за шейную складку, предотвращал истощение депо глюкокортикоидов в надпочечниках [10].
В 1988 г. мы установили, что подвешивание крыс (22 ч) за шейную складку вызывало выраженные морфологические изменения, характерные для стресса [11]. Показано, что даларгин (0,1 мг/кг внутрибрюшинно) препятствовал развитию гипертрофии надпочечников у стрессированных крыс, способствовал уменьшению числа язвенных поражений желудка [11]. Вместе с тем мы не отметили достоверного влияния этого пептида на стресс-индуцированные изменения массы тимуса и селезенки, а D-Ala2, D-Leu5, D-Arg6-энкефалин при этом не влиял на вызванное экстремальным воздействием увеличение массы надпочечников и ульцерацию желудка, но ослаблял инволюцию тимуса и селезенки. Уменьшение дозы даларгина до 0,01 мг/кг или увеличение дозы этого пептида до 1 мг/кг приводило к исчезновению стресс-лимитирующего эффекта [11]. Исчезновение эффекта при уменьшении дозы до 0,01 мг/кг, по всей видимости, является результатом того, что этой дозы недостаточно для оккупации ОР в течение длительного времени. Труднее объяснить, почему препарат не действует в дозе 1 мг/кг. Возможно, что в этой дозе даларгин влияет на пока еще не идентифицированные неопиоидные рецепторы, активация которых может негативно сказаться на устойчивости организма к экстремальным воздействиям. Второй вариант заключается в том, что в указанной дозе D-Ala2, Leu5, Arg6-энкефалин проникает через гематоэнцефали-ческий барьер (ГЭБ) и активирует центральные ОР [12], что может способствовать усилению стресс-реакции. Стресс-лимитирующий эффект морфина был показан в работах других исследователей [9, 13]. В своих исследо-
ваниях нам впервые удалось продемонстрировать существование антиульцерогенного эффекта ОП при общем адаптационном синдроме. Эти данные были позднее подтверждены группой итальянских физиологов [14], которые установили, что антиульцерогенный эффект у стрессированных крыс может оказывать селективный агонист ^-ОР ^-А1а2, МеРИе4, Ме1(0)5о1]-энкефалин. Итальянские физиологи доказали также, что гастропро-текторный эффект опиоидов не проявляется в условиях блокады циклооксигеназы индометацином [15]. Следовательно, стресс-лимитирующий эффект опиоидов зависит от продукции простаноидов.
Итальянские физиологи [16] в своих исследованиях использовали селективный агонист ^-рецепторов DAMGO (Н-Туг^-А1а2^1у-^Ме-РИе^1у5-о1) и селективный 51-агонист DPDPE ([D-Pen2, D-Pen5]-энкефалин). Оказалось, что оба ОП при периферическом и центральном введении подавляют стресс-индуцированный ульцеро-генез [16]. Налоксон блокировал антиульцерогенный эффект обоих опиоидов, а налтриндол (5-антагонист) устранял эффект только DPDPE. Блокада ОР, напротив, усугубляет стресс-индуцированный ульцерогенез [13]. Следует отметить, что никто из авторов, изучавших роль опиоидов в патогенезе стрессорного повреждения желудка, не оценивал эффект лигандов ОР в отношении стрессорной гипертрофии надпочечников и инволюции тимуса. Исключение составляют наши исследования [6, 11].
Нами было установлено [10], что даларгин может не только ограничивать проявления стресс-реакции, но и повышать выживаемость животных в экстремальных условиях. Из 39 крыс контрольной группы, получавших в ходе опыта физиологический раствор, через 5 сут после экспериментального инфаркта миокарда выживало 67% особей. В группе крыс, которым ежедневно вводили даларгин, через 5 сут после коронароокклюзии выживало 90% животных.
В вышеперечисленных исследованиях, посвященных стресс-лимитирующему эффекту ОП, мы не использовали селективные блокаторы ОР, поэтому оставалось неясным, с активацией какого типа ОР связаны эффекты опиоидов у стрессированных животных. В большинстве экспериментов мы использовали даларгин (0,1 мг/кг), который вводили внутрибрюшинно. Известно, что этот пептид оказывает центральные эффекты только при применении в дозе более 0,5 мг/кг [12]. Сопоставление этих фактов позволило нам предполагать, что стресс-лимитирующий эффект ОП связан с активацией периферических ОР. В дальнейших экспериментах были использованы лиганды ОР [16], которые вводили внутрибрю-шинно, а в качестве экстремального воздействия на организм применяли иммобилизацию крыс на спине в течение 24 ч. После подобного воздействия концентрация инсулина в плазме крови снижалась в 4 раза, а концентрация кортизола в крови возрастала вдвое [16]. Введение селективного агониста 5-ОР DSLET (H-Tyr-D-Ser-G1y-Phe-Leu-Thr-OH) не влияло на содержание указанных гормонов у иммобилизованных крыс. Введение селективного агониста к-ОР и-50,488 не влияло на уровень инсулина, а содержание кортизола в крови при этом даже увеличивалось [16]. Селективный агонист ^-ОР DALDA (№Н2-Туг^-А^-РИе^у8-№Н2) в дозе 0,1 мг/кг у стрессированных особей способствовал увеличению содержания инсулина почти до нормы, а концентрация кортизола при этом, напротив, снижалась на 35%. Следует отметить, что в указанной дозе этот пептид не проникает через ГЭБ [17]. Инъекция неселективного блока-
тора ОР налтрексона метилбромида, который не проникает через ГЭБ, не влияла на уровень инсулина и кортизола в крови иммобилизованных особей [16]. Введение крысам налоксона, который блокирует центральные и периферические ОР, способствовало увеличению концентрации инсулина и обеспечивало снижение секреции кортизола. Селективный блокатор к-ОР MR 2266 и селективный антагонист 8-ОР ICI-174,864 не влияли на стресс-индуцированное изменение уровня кортизола и инсулина у стрессированных особей.
Таким образом, активация периферических ^-ОР предупреждает стресс-индуцированное увеличение секреции кортизола и способствует повышению содержанию инсулина в крови стрессированных крыс. Эндогенные агонисты периферических ОР не участвуют в регуляции секреции кортизола и инсулина у стрес-сированных животных. Существуют центральные ОР, активация которых обеспечивает повышение уровня кортизола в крови стрессированных крыс. Стимуляция этих рецепторов эндогенными агонистами способствует снижению концентрации инсулина у иммобилизованных крыс. Эти центральные рецепторы, по всей видимости, принадлежат к ^-типу, поскольку селективная блокада 8- и к-ОР не влияет на уровень гормонов у стрессиро-ванных особей.
75
Роль опиоидной системы в защите сердца от патогенного действия дистресса
Морфологически проводить количественную оценку стрессорных повреждений сердца довольно сложно, поэтому в 1977 г. американские физиологи D.G. Miller и S. Mallov [18] для количественной оценки стресс-индуцированных повреждений сердца предложили использовать аккумуляцию в миокарде радиоактивного 99тТс-пирофосфата (99тТс-ПФ), который до этого уже применяли в клинической практике для верификации острого инфаркта миокарда. Они же впервые смогли доказать сам факт существования стрессорных повреждений сердца [18], поэтому в своей работе мы решили воспользоваться их методом. Оказалось, что эмоционально-болевой стресс (ЭБС) вызывает увеличение аккумуляции 99тТс-ПФ в миокарде в 7,5 раз по сравнению с интактными особями [19]. Если крысам предварительно перед ЭБС вводили даларгин (0,1 мг/кг), то накопление 99тТс-пирофосфата в сердце увеличивалось только в 3 раза [19]. Эти данные были подтверждены в более поздних наших работах [20, 21]. Сходный цито-протекторный эффект при ЭБС оказывал D-Met2, Pro5-энкефалинамид [22]. Представленные факты говорят о том, что энзиморезистентные аналоги энкефалинов у стрессированных животных оказывают не только гастро-, но и кардиопротекторный эффект.
В дальнейших экспериментах мы попытались выяснить, активация каких рецепторов приводит к увеличению устойчивости сердца к патогенному действию дистресса. В качестве модели стресса мы выбрали иммобилизацию крыс на спине в течение 24 ч [16, 23]. Оказалось, что внутрибрюшинное введение подопытным животным селективного агониста к-ОР U-50, 488 или селективного 8-агониста DSLET не влияет на интенсивность стресс-индуцированной аккумуляции 99тТс-ПФ в миокарде [16]. В то же время внутрибрюшинная инъекция крысам селективных ^-агонистов DAMGO или DALDA устраняла стресс-индуцированное накопление 99тТс-ПФ в миокарде [16, 23, 24]. Следует отметить, что мы вводили
эти пептиды в дозе 0,1 мг/кг, в которой они не проникают через ГЭБ [17, 25]. Этот факт позволил предположить, что кардиопротекторный эффект ОП связан с активацией периферических ^-ОР [16]. Мы поставили перед собой цель выяснить, какова роль эндогенных ОП в регуляции устойчивости сердца к патогенному действию дистресса. Животным вводили ингибиторы энкефалиназ ацеторфан и RB101 [16], которые увеличивают концентрацию эндогенных энкефалинов. Результат оказался неожиданным. Оказалось, что эти фармакологические агенты усугубляют стресс-индуцированные повреждения кардиомиоцитов, что ведет к усилению аккумуляции в миокарде 99тТс-ПФ [16]. Неселективные блокаторы ОР налоксон и налтрексон уменьшали стрессорные повреждения сердца [16, 23, 24]. Неселективный антагонист ОР налтрексона метилбромид, не проникающий через ГЭБ, напротив, усиливал стресс-индуцированное накопление 99тТс-ПФ в миокарде [16, 23, 24]. Эти факты позволили предположить, что активация периферических ОР эндогенными опиоидами повышает толерантность сердца к патогенному влиянию иммобилизацион-ного стресса, в то время как стимуляция центральных ОР усиливает стрессорные повреждения кардиомиоцитов. Дальнейшие эксперименты показали, что селективный к-антагонист MR 2266 и селективный 5-антагонист 76 1С1-174, 864 не влияют на стресс-индуцированное нако-
пление 99тТс-ПФ в миокарде [16]. Мы предположили, что усиление стрессорных повреждений сердца связано с активацией центральных ^-ОР. И действительно, выяснилось, что интрацеребровентрикулярное введение селективного ^-антагониста СТАР усиливало аккумуляцию 99тТс-ПФ в миокарде стрессированных крыс [16]. Интрацеребровентрикулярная инфузия селективного агониста ^-ОР DAMGO или селективного ^-агониста PL017 усиливала накопление 99тТс-ПФ в миокарде стрессированных особей [16]. Следовательно, существуют основания утверждать, что активация периферических ^-ОР эндо- и экзогенными опиоидами способствует повышению толерантности сердца к патогенному действию дистресса. Напротив, активация центральных ^-ОР эндо- и экзогенными опиоидами усугубляет стресс-индуцированные повреждения сердца. ОР 5- и к-типа, по всей видимости, не участвуют в регуляции устойчивости кардиомиоцитов к действию стресса.
Мы полагаем, что кардиопротекторный эффект далар-гина у стрессированных животных связан с ограничением токсического влияния эндогенных катехоламинов на сердце. Действительно, еще в 1984 г. нами было показано [26], что даларгин повышает устойчивость сердца к действию токсических доз агониста в-адренорецепторов изадрина. Кардиопротекторный эффект названного пептида характеризовался снижением активности кардио-специфической креатинфосфокиназы-МВ в плазме крови крыс, которым вводили даларгин [10, 26]. Позднее было продемонстрировано, что даларгин уменьшает аккумуляцию 99тТс-ПФ в миокарде крыс, которым вводили изадрин [20]. Так же действовал селективный ^-агонист DALDA, который не проникает через ГЭБ. Этот факт позволяет полагать, что стимуляция периферических ^-ОР предупреждает стрессорное повреждение сердца за счет ограничения адренергического влияния на миокард.
Действительно, у животных, получавших изадрин, нами было обнаружено увеличение содержания цАМФ и снижение содержания цГМФ в миокарде [10]. Однако, если крысам вводили даларгин перед инъекцией изадрина, то концентрация цАМФ была ниже, чем у интактных особей, а содержание цГМФ увели-
чивалось. Известно, что опиоиды через активацию ОР и сопряженных с ними Gi/o-белков ингибируют адени-латциклазу [27], что и обеспечивает их антиадренергиче-ский эффект и повышает устойчивость кардиомиоцитов к кардиотоксическому действию изадрина. Циклический ГМФ, как известно [28], является функциональным антагонистом цАМФ. Возможно, что кардиопротекторный эффект даларгина — следствие угнетения синтеза цАМФ и усиления продукции цГМФ.
По всей видимости, в механизме кардиопротектор-ного действия даларгина важную роль играет ограничение интенсивности свободнорадикальных процессов в миокарде. Так, нами было установлено [21], что ЭБС вызывает увеличение в миокарде содержания диеновых конъюгатов, малонового диальдегида и оснований Шиффа. Инъекция даларгина предупреждает аккумуляцию этих продуктов пероксидного окисления (ПОЛ). Установлено, что ЭБС вызывает повышение концентрации тромбоксана в миокарде, а применение даларгина способствовало увеличению содержания этого проста-ноида [10, 20, 22]. Известно, что тромбоксан принимает участие в патогенезе ишемических и реперфузи-онных повреждений сердца, а блокада рецепторов тром-боксана повышает толерантность сердца к патогенному действию ишемии и реперфузии [29]. Этот факт позволяет предполагать, что снижение интенсивности синтеза тромбоксана в миокарде стрессированных животных под действием D-Ala2, Leu5, Arg6-энкефалина может способствовать повышению устойчивости сердца к патогенному действию стресса. Концентрация простациклина повышалась в плазме крови и в миокарде после инъекции даларгина стрессированным крысам [20, 22]. Сходный эффект на содержание тромбоксана при ЭБС оказывал D-Met2, Рго5-энкефалинамид [22]. Известно, что проста-циклин повышает устойчивость кардиомиоцитов к токсическому действию изопротеренола [30]. Следовательно, усиление синтеза простациклина, снижение продукции тромбоксана, а также подавление процессов ПОЛ могут иметь прямое отношение к механизму кардиопротектор-ного эффекта ОП у стрессированных животных.
К кардиопротекторному эффекту даларгина у стресси-рованных животных может иметь отношение и даларгин-индуцированный «анаболический» эффект. Показано [10], что курсовое введение даларгина способствует усилению на 30% интенсивности синтеза белков (синтез оценивали по включению 3Н-лейцина в белки) в миокарде интактных крыс. Нам не удалось обнаружить повышения концентрации инсулина в крови интактных крыс после курсового введения даларгина, поэтому механизм «анаболического» эффекта D-Ala2, Leu5, Arg6-энкефалина на интактных особей остается неясным. Если крыс подвергали эмоционально-болевому стрессу, то синтез белков в миокарде снижался в 2 раза. Подобного угнетения синтеза белка не наблюдалось, если животным перед ЭБС вводили даларгин [10]. Сходный результат был получен в экспериментах на крысах, подвергнутых острому воздействию холода (4 ч при —20 °С) [31]. Инъекция даларгина ослабляла катаболический эффект холодового стресса и снижала индекс кортизол/инсулин у стрессированных крыс [31]. Позднее в экспериментах на иммобилизованных (24 ч) крысах мы установили, что двукратное введение животным селективных ^-агонистов DALDA и DAMGO в дозах, в которых они не проникают через ГЭБ, устраняет стресс-индуцированное снижение синтеза белка и предупреждает аккумуляцию 99тТс-ПФ в миокарде [32]. Кардиопротекторный эффект DALDA и DAMGO не проявлялся в условиях блокады ОР налоксоном или после
применения ингибитора синтеза белка циклогексимида
[32]. Следовательно, ОП усиливают синтез белка у стрес-сированных крыс за счет активации периферических ^-ОР. Подобное усиление продукции миокардиальных белков имеет прямое отношение к кардиопротекторному эффекту опиоидов. Механизм «анаболического» эффекта ОП остается неизвестным. Возможно, он является следствием повышения концентрации инсулина и тестостерона в крови стрессированных особей после инъекции опиоидов.
Состояние эндогенной опиоидной системы при стрессе
Было показано, что через 1 ч от момента начала ЭБС в плазме крови крыс отмечается 5-кратное повышение уровня р-эндорфина по сравнению с интактными особями [10]. Повышенное содержание р-эндорфина у стрессированных животных сохранялось на протяжении всего периода наблюдения (24 ч). Повышение уровня лей-энкефалина в плазме крови крыс мы также зафиксировали через 1 ч от момента начала ЭБС, пик подъема лей-энкефалина пришелся на 6-й ч ЭБС, затем наблюдалось снижение до уровня, характерного для интактных особей [10]. Подъем концентрации мет-энкефалина в плазме крови крыс был обнаружен только через 1 ч от начала стрессорного воздействия. В остальные часы (4, 6, 12, 24 ч от начала ЭБС) наблюдения нам не удалось зафиксировать повышения содержания мет-энкефалина в крови [10]. Оценка состояния опиоидной системы проводилась нами и на модели стресса, вызванного коро-нароокклюзией. Уже через 15 мин после острой ишемии миокарда был зафиксирован 10-кратный подъем уровня Р-эндорфина [10]. Повышенный уровень р-эндорфина был обнаружен через 6 и 24 ч с момента начала корона-роокклюзии [10]. Концентрация лей-энкефалина в крови крыс с экспериментальным инфарктом была повышена в 2 раза по сравнению с интактными особями через 15 мин и 6 ч после коронароокклюзии, а через 24 ч после перевязки коронарной артерии уровень этого пептида был в 2 раза ниже, чем в норме. Важным источником циркулирующих в крови энкефалинов являются хромаффинные клетки мозгового вещества надпочечников, поэтому мы решили выяснить, как скажется острая ишемии миокарда на содержании лей-энкефалина в надпочечниках. Через
6 ч после коронароокклюзии уровень лей-энкефалина был выше исходных значений (до ишемии) в 3 раза, а через 24 ч он был повышен уже в 5 раз по сравнению с интактными особями. В этой связи осталось неясным, почему через 24 ч после экспериментального инфаркта происходит снижение концентрации лей-энкефалина в плазме крови [10]. В первые сут с момента возникновения ангинозного приступа в плазме крови больных с острым инфарктом миокарда (ОИМ) нами было зафиксировано увеличение уровня р-эндорфина в 2 раза по сравнению с пациентами с ИБС, но без инфаркта (контроль) [10]. На 2, 3 и 6-е сут после развития ОИМ содержание р-эндорфина в плазме крови не отличалось от контрольных показателей. Достоверных изменений в концентрации лей- и мет-энкефалина в крови больных с ОИМ обнаружить не удалось [10]. Таким образом, динамика изменений уровня ОП в плазме крови крыс с коро-нароокклюзией и у больных с ОИМ в целом совпадает.
Таким образом, стресс вызывает подъем уровня Р-эндорфина, лей-энкефалина и мет-энкефалина в плазме крови. Повышение концентрации энкефалинов
носит транзиторный характер, в то время как концентрация р-эндорфина остается повышенной в течение 24 ч от момента экстремального воздействии на организм.
Состояние эндогенной опиоидной системы при адаптации
Было установлено [10], что курсовое введение крысам экстракта родиолы, который является фитоадапто-геном, ведет к увеличению содержания р-эндорфина в плазме крови (в 4,5 раза), гипофизе, гипоталамусе животных. Уровень лей-энкефалина в плазме крови после введения родиолы остается неизменным, но увеличивается в надпочечниках и миокарде. После курсового введения экстракта родиолы изменений концентрации мет-энкефалина в крови и тканях нам обнаружить не удалось [10]. Адаптация крыс с помощью серии коротких иммобилизаций по схеме, предложенной Ф.З. Меерсоном [33], приводила к повышению содержания р-эндорфина в плазме крови, гипофизе и гипоталамусе [10]. У адаптированных животных уровень лей-энкефалина был повышен в крови, надпочечниках и миокарде. Содержание мет-энкефалина в крови и надпочечниках не претерпевало существенных изменений [10].
Мы попытались выяснить, как меняется концентрация 77 лей-энкефалина в надпочечниках в динамике адаптации с помощью коротких иммобилизаций и в динамике хронического стресса, вызванного подвешиванием крыс за шейную складку на 12 ч ежедневно. Оказалось, что адаптация способствует постепенному увеличению уровня лей-энкефалина в надпочечниках. При хроническом стрессе картина была иной, уровень лей-энкефалина был повышен в первые 5 дней стрессирования, на 10-й день снижался до исходных значений, а на 15-й день, когда наступала стадия истощения, снижался в 2 раза ниже значений, характерных для интактных животных. Интересно отметить, что экстракт родиолы и адаптация с помощью коротких иммобилизаций предупреждали стресс-индуцированное накопление 99тТс-ПФ в миокарде [10, 20, 24]. Мы установили [10], что экстракт родиолы и адаптация посредством коротких иммобилизаций усиливают синтез белка в миокарде интактных особей и устраняют катаболический эффект ЭБС, т.е. оказывают эффект, идентичный описанному выше «анаболическому» эффекту даларгина. Адаптация с помощью коротких иммобилизаций или курсового введения экстракта родиолы увеличивала концентрацию проста-циклина и снижала уровень тромбоксана в миокарде интактных крыс [10]. Оба способа адаптации в значительной мере ослабляли стресс-индуцированный подъем уровня тромбоксана и препятствовали снижению уровня простациклина в ткани миокарда стрессированных крыс, т.е. оказывали эффекты, аналогичные действию даларгина [10]. В 1992 г. мы совместно с кемеровскими коллегами сделали попытку оценить эффект адаптации к холоду, физическим нагрузкам, сочетанию холода и физических нагрузок на содержание ОП в органах и тканях [34]. Оказалось, что адаптация к холоду способствует увеличению уровня р-эндорфина в плазме крови, гипофизе и гипоталамусе крыс, при этом уровень энке-фалинов в миокарде остается неизменным. Тренировки физическими нагрузками также не влияли на содержание энкефалинов в сердце, но обеспечивали увеличение уровня р-эндорфина в гипоталамусе и плазме крови [34]. Сочетание плавания и холода способствовало повышению концентрации р-эндорфина в гипофизе, гипо-
таламусе и плазме крови, содержание мет-энкефалина в миокарде увеличивалось почти в 2 раза, а уровень лей-энкефалина остался неизменным [34].
Таким образом, адаптация сопровождается увеличением содержания ОП в крови и тканях экспериментальных животных. Учитывая тот факт, что экзогенные пептидные агонисты ^-ОР при периферическом введении предупреждают стресс-индуцированные повреждения миокарда, можно предположить, что таким же образом действуют эндогенные опиоиды у адаптированных особей.
Система опиоидных пептидов как звено адаптационной защиты сердца от аритмогенных факторов, ишемических и реперфузионных повреждений
В 1991 г. вместе с кемеровскими коллегами мы изучили влияние адаптации к холоду, физическим нагрузкам, к сочетанию холода и физических нагрузок на устойчивость сердца к аритмогенному влиянию коронароок-клюзии [35]. Оказалось, что только сочетанное воздействие холода и физических нагрузок оказывает антиарит-мический эффект и увеличивает выживаемость крыс при 78 экспериментальном инфаркте миокарда [35]. Как уже было отмечено выше, только такое сочетанное воздействие холода и плавания индуцирует увеличение содержания мет-энкефалина в миокарде [34]. К сожалению, в вышеперечисленных работах мы не применяли антагонисты ОР, поэтому остается неясным, является ли анти-аритмический эффект адаптации действительно следствием увеличения уровня эндогенных ОП.
В 1996 г. была сделана попытка оценить роль эндогенных опиоидов в антиаритмическом эффекте адаптации с помощью коротких иммобилизаций [36—38]. Аритмии воспроизводили посредством инъекции адреналина или CaCl2. Оказалось, что адаптация полностью устраняет аритмогенный эффект адреналина (100 мкг/кг) и ослабляет аритмогенный эффект CaCl2 (100 мг/кг). В условиях блокады ОР налоксоном (0,2 мг/кг) антиа-ритмический эффект адаптации установить не удалось [36—39]. Селективный антагонист 8-ОР налтриндол не влиял на адаптационное увеличение толерантности к аритмогенным факторам [36, 37]. Налоксон обладает наибольшим сродством к ^-ОР, мы использовали его в малой дозировке (0,2 мг/кг). Эти факты позволили предполагать, что антиаритмический эффект адаптации связан с активацией ^-ОР. Метилналтрексон (блокатор ОР, не проникающий через ГЭБ) на модели адреналин-индуцированных аритмий ослаблял антиаритмический эффект адаптации, но не устранял его полностью [24]. Следовательно, есть основание утверждать, что анти-аритмический эффект адаптации к стрессу частично обусловлен оккупацией периферических ОР эндогенными агонистами.
В 2001 г. мы обнаружили [40], что адаптация крыс с помощью коротких иммобилизаций в течение 12 дней увеличивает устойчивость сердца к аритмоген-ному действию кратковременной коронароокклюзии (10 мин) и реперфузии (10 мин). Этот антиаритмиче-ский эффект исчезал после применения налоксона и сохранялся на фоне блокады 8-ОР с помощью селективного 8-антагониста Т1РР[у] [40]. Позднее было установлено [39—42], что антиаритмический эффект адаптации при использовании ишемии и реперфузии in vivo не проявлялся в условиях селективной блокады ^-ОР
с помощью ^-антагониста СТАР Данный эффект сохранялся после блокады к-ОР норбиналторфимином. Этот факт позволил нам заключить, что в реализации антиа-ритмического эффекта адаптации к иммобилизацион-ному стрессу задействованы ^-ОР
Как известно [27], активация ОР ведет к ингибированию аденилатциклазы. Кроме того, увеличение содержания цАМФ в миокарде при ишемии может способствовать возникновению желудочковых аритмий [43]. Опираясь на эти факты, мы предположили [44], что у адаптированных к иммобилизационному стрессу крыс должен быть снижен уровень цАМФ. Функциональным антагонистом цАМФ является цГМФ [28], поэтому мы определяли уровень и этого циклонуклеотида. Концентрацию циклических нуклеотидов определяли в зоне ишемии и интактном миокарде после 10-минутной коронароокклюзии и после 10-минутной реперфузии [44]. Выяснилось, что после 10-минутной ишемии у неадаптированных крыс в зоне ишемии и в интактном миокарде происходит увеличение уровня цАМФ и цГМФ. 10-Минутная реперфузия сопровождается снижением содержания цАМФ до значений, характерных для интактных животных, а содержание цГМФ остается повышенным [44]. Несколько иная картина наблюдалась в экспериментах с адаптированными к иммобилизационному стрессу животными. У них в ответ на коронароокклюзию не отмечалось подъема уровня цАМФ как в зоне ишемии, так и в интактном миокарде [44]. Увеличение концентрации цГМФ в сердечной мышце после ишемии и реперфузии у них было аналогичным тому, что мы наблюдали у неадаптированных особей. Следовательно, низкий уровень цАМФ в миокарде адаптированных крыс может иметь прямое отношение к антиаритмическому эффекту адаптации. Природа угнетения синтеза цАМФ остается неясной, но представляется вполне вероятным, что продукцию цАМФ ингибируют эндогенные опиоиды, содержание которых увеличено у адаптированных особей.
Представленные данные свидетельствуют о том, что антиаритмический эффект адаптации с помощью коротких иммобилизаций связан с активацией ^-ОР и митКАТФ-каналов. Снижение продукции цАМФ во время коронароокклюзии может иметь отношение к антиаритмическому эффекту адаптации.
В 1998 г. мы опубликовали результаты своих экспериментов с крысами, адаптированными к периодической гипобарической гипоксии [45]. Крыс мы адаптировали в течение 45 дней по схеме, предложенной Ф.З. Меерсоном
[33]. Оказалось, что подобный метод адаптации повышает устойчивость сердца к аритмогенному действию адреналина. Антиаритмический эффект адаптации не проявлялся в условиях блокады ОР налоксоном (0,2 мг/кг). Данный эффект исчезал после применения селективных антагонистов ^-ОР (СТАР), 5-ОР (1С1 174.864) и к-ОР (норбиналторфимин) [45]. Осталось невыясненным, почему все три субтипа ОР задействованы в реализации антиаритмического эффекта адаптации к гипоксии. В 2003 г. мы установили [41], что адаптация крыс к периодической гипобарической гипоксии повышает устойчивость сердца к аритмогенному действию кратковременной коронароокклюзии (10 мин) и реперфузии (10 мин). Этот эффект не проявлялся в условиях селективной блокады 5-ОР с помощью 5-антагониста Т1РР[у]. Адаптационное повышение устойчивости сердца к арит-могенному действию ишемии-реперфузии сохранялось в условиях селективной блокады к-ОР или ^-ОР [41]. Следовательно, антиаритмический эффект адаптации
к гипобарической гипоксии — следствие оккупации 8-ОР эндогенными опиоидами.
Таким образом, антиаритмический эффект адаптации к периодической гипобарической гипоксии — результат активации 8-ОР эндогенными опиоидами, который зависит от активации КАТф-каналов.
Данные российских ученых свидетельствуют [46] о том, что адаптация крыс в течение 3 нед к непрерывной нормобарической гипоксии (ННГ, 12% О2) приводит к повышению толерантности сердца к действию коро-нароокклюзии (20 мин) и реперфузии (3 ч) in vivo. Так, в группе контроля (ишемия-реперфузия без адаптации) соотношение ЗИ/ЗР составляло 56,5%, а у адаптированных особей — 20,4% (р <0,01) [46]. Антиаритмическим эффектом подобная адаптация не сопровождалась. Внутривенное введение налтрексона (5 мг/кг) полностью устраняло инфаркт-лимитирующий эффект адаптации. Такой же эффект оказывает антагонист 8-ОР Т1РР[у] (0,5 мг/кг) и антагонист ^-ОР СТАР (0,5 мг/кг) [46]. Блокада к-ОР с помощью норбиналтор-фимина не влияла на кардиопротекторный эффект адаптации к ННГ [46]. Все указанные факты говорят о том, что инфаркт-лимитирующий эффект адаптации к ННГ связан с активацией ^-ОР и 8-ОР
Перспективы клинического применения опиоидных пептидов
Ишемические и реперфузионные повреждения лежат в основе патогенеза такого заболевания, как ОИМ [47]. Они же играют определяющую роль в патогенезе сердечной недостаточности, возникающей после кардио-плегической остановки сердца [48]. Опиоиды повышают устойчивость сердца к патогенному действию ишемии-реперфузии, поэтому они представляют несомненный интерес для клинической практики. Во всех вышеупомянутых работах ОП использовали в дозах, в которых они активируют только периферические ОР, что позволяет исключить формирование наркотической зависимости [39]. Последняя особенность открывает перспективы для использования ОП для купирования таких проявлений абстинентного синдрома, как рвота и диарея [49]. Однако центральных публикаций о возможностях подобного применения даларгина мы не встречали. В России даларгин разрешен для лечения язвенной болезни желудка и острого панкреатита [50, 51]. Другой областью применения этого пептида могла бы быть профилактика стрессорных эрозивно-язвенных поражений желудка и двенадцати-перстной кишки, которые по-прежнему остаются частым осложнением тяжелых травм, ожогов, хирургических вмешательств, ОИМ [52]. В данной статье большой раздел был посвящен профилактике стрессорных повреждений сердца при помощи ОП. Существование подобных повреждений сердечной мышцы было убедительно показано в 1977 г. D.G. Miller и S. Mallov [18]. Клиническим эквивалентом стрессор-ного повреждения сердца служит т.н. тако-тсубо кардио-миопатия (tako-tsubo cardiomyopathy) [53, 54], впервые описанная в 1990 г. H. Sato et al. [55]. Эта патология характеризуется спазмом коронарных артерий и сократительной дисфункцией левого желудочка (ЛЖ) [55]. Последняя выражается в акинезии одних сегментов ЛЖ и гиперкинезии других [54]. Симптоматика тако-тсубо кардиомиопатии (ТТК) напоминает острый коронарный синдром, но, в отличие от последнего, возникает в результате стресса и последующего коронароспазма,
а не коронаротромбоза [54]. Стрессорная кардиомио-патия обычно сопровождается смещением сегмента ST и повышением содержания тропонина в плазме крови [54]. Эффективные методы лечения ТТК пока не разработаны. На наш взгляд, ОП могли бы найти применение в лечении ТТК. Вместе с тем категорично утверждать, что ОП окажут позитивный эффект на течение ТТК мы не можем, потому что в эксперименте мы использовали ОП только для профилактики, а не для лечения стрессорных повреждений сердца.
Другой точкой приложения ОП могла бы стать профилактика ишемических и реперфузионных повреждений.
Так, в 2009 г. нами показано [56], что агонист 82-ОР дель-торфин II при профилактическом применении способен уменьшать соотношение ЗИ/ЗР у крыс при коронароок-клюзии и реперфузии. Эти данные согласуются с результатами исследований J.E.J. Schultz et al. [57], обнаруживших инфаркт-лимитирующий эффект у непептидного 81-агониста ТА^67. Следовательно, ОП могут найти применение в клинической практике в качестве средства профилактики ОИМ у больных нестабильной стенокардией. Возможно, что ОП окажутся полезными и в кардиохирургической практике для профилактики ишемических и реперфузионных повреждений сердца, возникающих при выполнении операций с использованием искусственного кровообращения [58]. Аргументом 79 против подобного применения ОП может служить тот факт, что морфин и фентанил уже широко применяются при хирургических вмешательствах. Однако необходимо отметить, что названные опиаты являются агонистами ^-ОР. Мы же говорим о применении агонистов 8-ОР, которые, по нашим данным [56], более эффективно повышают толерантность сердца к действию ишемии-реперфузии, чем ^-агонисты. Кроме того, ОП не проникают через ГЭБ и не вызывают побочных эффектов, характерных для других опиатов.
Заключение
ОП снижают секрецию гормонов, уровень которых в крови при стрессе повышен (АКТГ, альдостерон, вазо-прессин, кортизол, катехоламины) и повышают содержание в крови гормонов, концентрация которых в плазме крови при экстремальных воздействиях на организм снижается (инсулин, тестостерон, трийодотиронин и тироксин). В то же время опиоиды усиливают секрецию стресс-гормонов у интактных особей. Следовательно, есть основания утверждать, что ОП оказывают модулирующий эффект на состояние гормональной системы. Даларгин предупреждает истощение депо катехоламинов в надпочечниках и МИФ-клетках предсердий, а также препятствует уменьшению запасов глюкокортикоидов в надпочечниках животных, подвергнутых хроническому стрессу. Опиоиды оказывают стресс-лимитирующий и гастропротекторный эффект у стрессированных особей за счет активации ^-ОР и 8-ОР. Активация периферических ^-ОР эндо- и экзогенными опиоидами способствует повышению толерантности сердца к патогенному действию дистресса. Напротив, активация центральных ^-ОР эндо- и экзогенными опиоидами усугубляет стресс-индуцированные повреждения сердца. Возможно, что кардиопротекторный эффект опио-идов у животных, подвергнутых экстремальным воздействиям, является следствием угнетения синтеза цАМФ и усиления продукции цГМФ. Усиление синтеза простаци-клина, снижение продукции тромбоксана, а также пода-
вление процессов ПОЛ могут иметь прямое отношение к кардиопротекторному эффекту даларгина у стресси-рованных животных. К кардиопротекторному эффекту даларгина и селективных агонистов ^-ОР у стрессиро-ванных животных может иметь отношение их «анаболическое» действие. Стресс сопровождается подъемом уровня р-эндорфина, лей-энкефалина и мет-энкефалина в плазме крови. Увеличение содержания энкефалинов носит транзиторный характер, в то время как повышение концентрации р-эндорфина отмечается в течение 24 ч от момента экстремального воздействии на организм. Адаптация сопровождается увеличением концентрации ОП в крови и тканях экспериментальных животных. Антиаритмический эффект адаптации с помощью коротких иммобилизаций связан с активацией ^-ОР и митКАТФ-каналов. Снижение продукции цАМФ во время коронароокклюзии может иметь отношение к антиаритми-ческому эффекту адаптации. Антиаритмический эффект
адаптации к периодической гипобарической гипоксии является следствием активации 5-ОР эндогенными опио-идами. Инфаркт-лимитирующий эффект адаптации к непрерывной нормобарической гипоксии — результат активации ^-ОР и 5-ОР Пептидные агонисты ОР могут найти применение в клинической практике для лечения абстинентного синдрома, стрессорной кардиомиопатии. В перспективе они могут быть использованы для профилактики стрессорной язвенной болезни желудка, ишемических и реперфузионных повреждений сердца.
Работа подготовлена при поддержке Министерства образования и науки РФ, грант № 2.1.1/10695, Федеральное агентство по науке и инновациям государственный контракт № 02.740.11.0714, контракт № 11.519.11.2016, № 11.519.11.2028, РФФИ гранты: 10-04-00288, 11-0400467, 11-04-98001, 11-04-98000, 11-04-98004.
Авторы выражают признательность Н.А. Данильченко за техническую помощь.
80 Список сокращений и условных обозначений
99тТс-ПФ — 99тТс-пирофосфат DALDA — NH2-Tyr-D-Arg-Phe-Lys-NH2 DAMGO — Н-Туг^-А1а2^1у-^Ме-Р1ге^1у5-о1 DPDPE — ^-Реп2, D-Pen5]-энкефалин Ф DSLET — Н-Туг^^ег^1у^е-:Ьеи-ТЪг-ОН
ГЭБ — гематоэнцефалический барьер
Даларгин — Ala2, Leu5, А^6-энкефалин
ЗИ/ЗР — зона инфаркта/зона риска
КАТФ-канал — АТФ-чувствительный К+-канал
митКАТф-канал — митохондриальный АТФ-чувстви-
тельный К+-канал
МИФ-клетки — малые интенсивно флуоресцирующие клетки
ННГ — непрерывная нормобарическая гипоксия
ОП — опиоидные пептиды
ОР — опиоидный рецептор
ЭБС — эмоционально-болевой стресс
ЛИТЕРАТУРА
1. Selye H. Syndrome produced by diverse nocuous agents. Nature. 1936; 138 (3479): 32.
2. Selye H. №e general adaptation syndrome and the diseases of adaptation. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1946; 6 (2): 117—230.
3. Selye H., Fortier C. Adaptive reactions to stress. Res. Publ. Assoc. Res. Nerv. Ment. Dis. 1949; 29: 3—18.
4. Selye H. Forty years of stress research: principal remaining problems and misconceptions. Can. Med. Assoc. J. 1976; 115 (1): 53—56.
5. Меерсон Ф.З. Стресс-лимитирующие системы и проблема защиты от аритмий. Кардиология. 1987; 7: 5—12.
6. Лишманов Ю.Б., Амосова Е.И., Слепушкин В.Д., Яременко К.В. Исследование антистрессорного эффекта Д-ала2лей5арг6-энкефалина. Бюлл. экспер. биол. и мед. 1984; 98 (8): 199-200.
7. Лишманов Ю.Б., Ласукова Т.В., Алекминская Л.А. Энкефалины и гормонально-метаболические реакции при различных по тяжести видах стресса в эксперименте. Бюлл. экспер. биол. и мед. 1985; 99 (3): 269-271.
8. Прум И.А., Лишманов Ю.Б., Слепушкин В.Д. Эффект энке-фалинов на уровень вазопрессина и альдостерона при острой ишемии миокарда. Бюлл. экспер. биол. мед. 1984; 98 (7): 18-19.
9. Simler M., Schwartz J., Schmid F. Effects of morphine hydrochloride on the prevention of ulcer of restraint in rats. C. R. Seances Soc. Biol. Fil. 1962; 156: 1495-1497.
10. Лишманов Ю.Б., Маслов Л.Н. Опиоидные нейропептиды, стресс и адаптационная защита сердца. Томск: изд-во Том. ун-та. 1994. 352 с.
11. Лишманов Ю.Б. Роль опиоидных нейропептидов в регуляции эндокринных механизмов стресса и адаптации сердца к стрессорным повреждениям. Автореф. ... дисс. докт. мед. наук. Томск. 1988. 50 с.
12. Полонский В.М., Ярыгин К.Н., Кривошеев И.Г. и др. Место приложения (центральное или периферическое) противоязвенного действия синтетического аналога эндогенных опи-оидов даларгина в экспериментальной модели цистеамино-вых дуоденальных язв у крыс. Бюлл. экспер. биол. и мед. 1987; 103 (4): 433-434.
13. Glavin G.B. Effects of morphine and naloxone on restraint-stress ulcers in rats. Pharmacology. 1985; 31 (1): 57-60.
14. Scoto G.M., Parenti C., Scoto E. et al. Effect of indomethacin on opioid-induced gastric protection in cold-restrained stress. Life Sci. 1991; 48 (9): 867-871.
15. Scoto G.M., Parenti C. Prevention of stress-induced gastric ulcers by m- and d-opioid agonists in the rat. J. Physiol. (Paris). 1993; 87 (6): 385-388.
16. Лишманов Ю.Б., Нарыжная Н.В., Маслов Л.Н. Опиоидер-гическое звено морфофункциональных изменений миокарда при стрессе и адаптации. Томск: «Красное знамя». 2003. 224 с.
17. Samii A., Bickel U., Stroth U., Pardridge W.M. Blood-brain barrier transport of neuropeptides: analysis with a metabolically stable dermorphin analogue. Am. J. Physiol. 1994; 267: 124-131.
18. Miller D.G., Mallov S. Quantitative determination of stress-induced myocardial damage in rats. Pharmacol. Biochem. Behav. 1977; 7: 139-145.
19. Лишманов Ю.Б. Использование энкефалинов для предупреждения стрессорного повреждения сердца в эксперименте. Бюлл. экспер. биол. и мед. 1986; 102 (9): 271-272.
20. Лишманов Ю.Б., Федотова Т.В., Титов М.И. Действие энзи-матически стабильного аналога лей-энкефалина на содержание простаноидов в миокарде при стресс- и адреналин-индуцированных повреждениях. Бюлл. экспер. биол. и мед. 1989; 107 (6): 704-706.
21. Лишманов Ю.Б., Травков Ю.А., Федотова Т.В., Реброва Т.Ю. Влияние опиоидных нейропептидов на систему простаглан-динов и процессы перекисного окисления липидов в миокарде при его стрессорном повреждении. Бюлл. экспер. биол. и мед. 1991; 111 (6): 619-621.
22. Лишманов Ю.Б., Маслов Л.Н., Реброва Т.Ю., Федотова Т.В. Участие простаноидов в реализации кардиопротекторного, антистрессорного и антиаритмического эффектов энкефали-нов. Вестник РАМН. 1992; 11-12: 47-51.
23. Лишманов Ю.Б., Ласукова Т.В., Афанасьев С.А. и др. Эффект холодового стресса на сократительную активность, углеводный и энергетический метаболизм изолированного сердца крысы. Пат. физиол. и экспер. терап. 1997; 1: 28-31.
24. Маслов Л.Н., Лишманов Ю.Б., Нарыжная Н.В. Об участии различных типов опиатных рецепторов в механизме стрес-сорного повреждения сердца. Физиол. журнал. 1996; 82 (5-6): 53-58.
25. Delay-Goyet P., Ruiz-Gayo M., Baamonde A. et al. Brain passage of BUBU, a highly selective and potent agonist for 8 opioid receptors: In vivo binding and m versus d receptor occupancy Pharmacol. Biochem. Bechav. 1990; 38: 155-162.
26. Павленко В.С., Слепушкин В.Д., Лишманов Ю.Б. и др. Биохимические аспекты участия энкефалинов в регуляции адренергических эффектов на миокард. Вопр. мед. химии. 1984; 30 (6): 64-67.
27. Dhawan B.N., Cesselin F., Raghubir R. et al. International union of pharmacology. XII. Classification of opioid receptors. Pharmacol. Rev. 1996; 48 (4): 567-592.
28. Goldberg N.D., Haddox M.K. Cyclic GMP metabolism and involvement in biological regulation. In: Annu. Rev. Biochem.-Palo Alto: Annual Reviews inc. 1977; 46: 823-896.
29. Ge Z.D., Auchampach J.A., Piper G.M., Gross G.J. Comparison of cardioprotective efficacy of two thromboxane A receptor antagonists. J. Cardiovasc. Pharmacol. 2003; 41 (3): 481-488.
30. Kormoczy P.S., Vertesi C., Mikus E. at al. Cardioprotective effect of prostacyclin and 7-oxo-PGI2 in rats against chronic isoproterenol damage. Prostaglandins. 1987; 33 (4): 505-516.
31. Лишманов Ю.Б., Нарыжная Н.В., Маслов Л.Н. Эффект энкефалинов на биосинтез миокардиальных белков во время острого воздействия холода. Вопр. мед. химии. 1999; 45 (3): 227-231.
32. Нарыжная Н.В., Маслов Л.Н., Лишманов Ю.Б. Процессы биосинтеза белка в сердечной мышце и кардиопротекторное действие лигандов ц-опиатных рецепторов при иммобилиза-ционном стрессе. Вопр. мед. химии. 2000; 46 (2): 127-134.
33. Меерсон Ф.З., Пшенникова М.Г. Адаптация к стрессорным ситуациям и физическим нагрузкам. М.: Медицина. 1988. 256 с.
34. Лишманов Ю.Б., Маслов Л.Н., Халиулин И.Г. и др. Роль опиоидной системы в предупреждении ишемических нарушений ритма сердца при адаптации к холоду и физической нагрузке у крыс. Патол. физиол. и экспер. терапии. 1992; 2: 25-27.
35. Маслов Л.Н., Халиулин И.Г., Двуреченская Г.Я. и др. Участие простациклин/тромбоксановой системы в механизмах предупреждения аритмий, вызванных коронароокклюзией у адаптированных крыс. Бюлл. экспер. биол. и мед. 1991; 111 (1): 16-18.
36. Маслов Л.Н., Крылатов А.В., Лишманов Ю.Б. Об участии эндогенных агонистов ц- и 8-опиатных рецепторов в механизмах антиаритмического эффекта адаптации. Бюлл. экспер. биол. и мед. 1996; 121 (1): 24-25.
37. Лишманов Ю.Б., Маслов Л.Н., Крылатов А.В., Ускина Е.В. Роль эндогенных опиоидных пептидов в механизмах антиаритмического эффекта адаптации. Физиол. журнал. 1996; 82 (5-6): 48-52.
38. Лишманов Ю.Б., Ускина Е.В., Маслов Л.Н., Крылатов А.В. Опиатергические механизмы антиаритмическо-
го эффекта адаптации. Бюлл. экспер. биол. и мед. 1996;
122 (9): 276-278.
39. Ласукова Т.В., Маслов Л.Н. Опиоидные рецепторы и устойчивость сердца к патогенным воздействиям. Сиб. мед. жур.
(Томск). 2007; 22 (3): 46-50.
40. Нарыжная Н.В., Крылатов А.В., Маслов Л.Н. и др. Об участии 8-опиатных рецепторов и их лигандов в формировании адаптационной защиты сердца при аритмогенных воздействиях.
Росс. физиол. жур. 2001; 87 (12): 1617-1625.
41. Лишманов Ю.Б., Нарыжная Н.В., Маслов Л.Н., Гросс Г.Дж. Опиатергическое звено антиаритмического эффекта адаптации к гипоксии на модели ишемии и реперфузии in vivo.
Пат. физиол. экспер. терапия. 2003;: 19-21.
42. Маслов Л.Н., Нарыжная Н.В., Крылатов А.В., Гросс Г. Дж. Эндогенные опиоидные пептиды и антиаритмический эффект адаптации к стрессу. Пат. физиол. экспер. тер. 2004;
4: 11-14.
43. Lubbe W.F., Podzuweit Т., Opie L.H. Potential arrhythmogen-ic role of cyclic adenosine monophsphate (AMP) and cytosolic calcium overload: Implications for prophilactic effects of beta-blockers in myocardial infarction and proarrhythmic effects of phosphodiesterase inhibitors. J. Am. Coll. Cardiol. 1992; 19 (7): 1622-1633.
44. Нарыжная Н.В., Маслов Л.Н., Лишманов Ю.Б., Колар Ф.
Влияние адаптации к стрессу на содержание циклических нуклеотидов в ткани миокарда при острой ишемии и репер- 81 фузии. Бюлл. экспер. биол. мед. 2008; 145 (5): 525-528.
45. Лишманов Ю.Б., Ускина Е.В., Крылатов А.В. и др. О модулирующем влиянии эндогенных опиоидов на антиаритмиче-ский эффект при адаптации крыс к гипоксии. Росс. физиол. жур. 1998; 84 (4): 363-372.
46. Цибульников С.Ю. Исследование рецепторной природы опиоидергического компонента кардиопротекторного эффекта адаптации к хронической нормобарической гипоксии. Актуальные вопросы клинической и экспериментальной кардиологии. Двенадцатый ежегодный семинар. Тезисы докл. Томск. 2011. С. 46-47.
47. Гарганеева А.А., Округин С.А., Зяблов Ю.И. Программа ВОЗ «Регистр острого инфаркта миокарда»: 25-летнее эпидемиологическое изучение инфаркта миокарда в среднеурбанизированном городе Западной Сибири. Сиб. мед. жур. (Томск).
2010; 25 (2), вып. 1: 44-48.
48. Шипулин В.М., Козлов Б.Н., Евтушенко А.В. и др. Современные стратегии лечения сердечной недостаточности в кардиохирургии. Сиб. мед. жур. (Томск). 2010; 25 (2), вып. 2: 4-12.
49. Пятницкая И.Н. Наркомания: Руководство для врачей. М.: Медицина. 1994. 544 с.
50. Инструкция Министерства здравоохранения по применению даларгина. Утверждена Фармакологическим комитетом от 3 марта 1992 г. 14 с.
51. Машковский М.Д. Лекарственные средства. Пособие для врачей. М.: ООО «Новая волна». 2002; 2: 608.
52. Тимербулатов В.М., Уразбахтин И.М., Тимербулатов Ш.В. и др. Патогенез, лечение и профилактика эрозивно-язвенных поражений слизистой оболочки верхних отделов пищеварительного тракта. Вестник РАМН. 2011; 1: 29-35.
53. Fineschi V., Michalodimitrakis M., D’Errico S. et al. Insight into stress-induced cardiomyopathy and sudden cardiac death due to stress. A forensic cardio-pathologist point of view. Forensic Sci. Int.
2010; 194 (1-3): 1-8.
54. Mansencal N., Abbou N., N’Guetta R. et al. Apical-sparing variant of Tako-Tsubo cardiomyopathy: prevalence and characteristics. Arch. Cardiovasc. Dis. 2010; 103 (2): 75-79.
55. Sato H., Tateishi H., Uchida Т. et al. Tako-tsubo-like left ventricular dysfunction due to multivessel coronary spasm. In:
Clinical aspect of myocardial injury: from ischemia to heart
failure / K. Kodama, K. Haze, M. Hon (eds.). Japanese. Tokyo: Kagakuyourosha. 1990. P. 56—64.
56. Maslov L.N., Lishmanov Yu.B., Oeltgen P.R. et al. Activation of peripheral 52 opioid receptors increases cardiac tolerance to ischemia/reperfusion injury: Involvement of protein kinase C, NO-synthase, KATP channels and the autonomic nervous system. Life Sci. 2009; 84 (19-20): 657-663.
57. Schultz J.E.J., Hsu A.K., Nagase H., Gross G.J. TAN-67, a dj-opi-oid receptor agonist, reduces infarct size via activation of Gi/o proteins and KATP channels. Am. J. Physiol. 1998; 274: 909-914.
58. Vlasselaers D., Mesotten D., Langouche L. et al. Tight glyce-mic control protects the myocardium and reduces inflammation in neonatal heart surgery. Ann. Thorac. Surg. 2010; 90 (1): 22-30.
82
#
КОНТАКТНАЯ ИНФОРМАЦИЯ Лишманов Юрий Борисович, доктор медицинских наук, профессор, член-корр. РАМН, заместитель директора по НИР ФГБУ «НИИ кардиологии» СО РАМН, главный научный сотрудник Томского государственного педагогического университета
Адрес: 634012, Томск, ул. Киевская, д. 111 Тел.: (3822) 55-82-98 E-mail: zamdir@cardio.tsu.ru
Маслов Леонид Николаевич, доктор медицинских наук, профессор, руководитель лаборатории экспериментальной кардиологии ФГБУ «НИИ кардиологии» СО РАМН, ведущий научный сотрудник Томского государственного педагогического университета Адрес: 634012, Томск, ул. Киевская, д. 111 Тел.: (3822) 26-21-74 E-mail: maslov@cardio.tsu.ru
Нарыжная Наталья Владимировна, кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник лаборатории экспериментальной кардиологии ФГБУ «НИИ кардиологии» СО РАМН, старший научный сотрудник Томского государственного педагогического университета Адрес: 634012, Томск, ул. Киевская, д. 111 Тел.: (3822) 26-21-74 E-mail: natalynar@yandex.ru
Франтишек Колар (Frantisek Kolar), профессор, заведующий отделом, Dep. Developmental Cardiology, Institute of
Physiology, Academy of Sciences of the Czech
Адрес: Republic, Videnska 1083, 14220 Prague 4, Czech Republic
Тел.: +420 24106 2125
E-mail: kolar@biomed.cas.cz
Портниченко Алла Георгиевна, кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник отдела общей и молекулярной патофизиологии Института физиологии им. А.А. Богомольца НАН Украины Адрес: 01024, Киев, ул. Богомольца, д. 4 Тел.: +38(044) 256 2061 E-mail: port@serv.biph.kiev.ua
Жан-Минг Пей (Jian-Ming Pei), профессор, Department of Physiology, Fourth Military Medical University Адрес: №169, West Changle Road, Xi’an 710032, Shaanxi Province, China E-mail: Jmpei8@fmmu.edu.cn
И. Жанг (Yi Zhang), профессор, Ph D, Director of Department of Physiology Hebei Medical University Адрес: №361 East zhongshan Road Shijiazhuang 050017, China E-mail: zhyhenry@hotmail.com
Х. Ванг (Hongxin Wang), профессор, Department of Pharmacology, Liaoning Medical College Адрес: № 40, Section 3, Songpo Road, Jinzhou city, Liaoning Province, China E-mail: jyhxwang@163.com
