CC BY
149
ОБЗОРЫ И ЛЕКЦИИ
УДК 612.014.4; 591.044
НОВЫЕ ПОДХОДЫ К ПРОФИЛАКТИКЕ И ТЕРАПИИ ИШЕМИЧЕСКИХ И РЕПЕРФУЗИОННЫХ ПОВРЕЖДЕНИЙ СЕРДЦА ПРИ ОСТРОМ ИНФАРКТЕ МИОКАРДА
Л.Н. Маслов
Учреждение РАМН НИИ кардиологии СО РАМН, Томск E-mail: maslov@cardio.tsu.ru
NEW APPROACHES TO PROPHYLAXIS AND THERAPY OF ISCHEMIC AND REPERFUSION DAMAGES OF THE HEART AT ACUTE MYOCARDIAL INFARCTION
L.N. Maslov
Institute of Cardiology of the Siberian Branch of the Russian Academy of Medical Sciences, Tomsk
Анализ литературных данных свидетельствует, что протекторный эффект аденозина при остром инфаркте миокарда (ОИМ), видимо, не зависит от уменьшения размеров очага инфаркта, а является следствием снижения частоты возникновения феномена no-reflow. Защитный эффект никорандила, наблюдаемый у больных с ОИМ, по-видимому, связан с улучшением коронарной перфузии в периинфарктной зоне. Опиоиды и каннабиноиды имитируют феномен пре- и посткондиционирования. Следовательно, эти соединения могут быть использованы в комплексной терапии ОИМ после клинических испытаний. Фитоадаптогены могут стать прототипом для создания препаратов, повышающих толерантность сердца к ишемическим и реперфузионным повреждениям. Ключевые слова: сердце, ишемия, реперфузия.
Analysis of literature data testifies that protective effect of adenosine at acute myocardial infarction (AMI) apparently is not depend upon a decrease in the infarct size but is a consequence of a decrease of a rate of no-reflow phenomenon appearance. Protective effect of nicorandil observed in patients with AMI apparently is linked to an improvement of coronary perfusion in the peri-infarction border zone. Opioids and cannabinoids mimic pre- and postconditioning phenomenon. Thus, these compounds can be used in the complex therapy of AMI after clinical trial. Phytoadaptogenes can became a prototype for a creation of drugs increased cardiac tolerance to ischemic and reperfusion damages. Key words: heart, ischemia, reperfusion.
Применение аденозина для лечения острого инфаркта миокарда. Известно, что в ишемическом преконди-ционировании сердца важную роль играет эндогенный аденозин [1]. Ишемическим прекондиционированием принято называть повышение толерантности сердца к длительной ишемии-реперфузии после 1-3 сеансов кратковременной ишемии-реперфузии [1]. В 1999 г. были опубликованы результаты многоцентрового исследования [2], авторы которого попытались оценить кардиоп-ротекторный эффект инфузии аденозина (70 мкг/кг/мин в течение 3 ч) у пациентов с ОИМ. Среднее время от возникновения ангинозного приступа до госпитализации составляло 1,5 ч. Реканализацию инфарктсвязанной коронарной артерии осуществляли в течение первых 6 ч от момента возникновения коронаротромбоза (в среднем через 3,5 ч). Размер инфаркта (дефект перфузии) оцени-
вали сцинтиграфически (®шТс-МИБИ) через 5-12 дней после реперфузии [2]. Оказалось, что размер дефекта перфузии был меньше (р<0,014) у пациентов с передним инфарктом, получавшим аденозин. Поскольку дефект перфузии включает зону инфаркта и периинфарктную зону, неясно, оказывал ли аденозин инфаркт-лимитиру-ющий эффект или обеспечивал улучшение кровотока в периинфарктной зоне. Итальянские кардиологи [3] попытались оценить кардиопротекторный эффект адено-зина при интракоронарной инфузии во время ангиопластики инфарктсвязанной артерии, которую осуществляли в течение 3 ч от момента возникновения ОИМ. Размер инфаркта оценивали с помощью серийного определения активности кардиоспецифической креатинфосфокина-зы МВ (КФК-МВ) в сыворотке крови. Пик активности КФК-МВ составлял 156 ЕД/л у пациентов, получавших адено-
зин, а в группе контроля - 346 ЕД/л [3]. Однако эти различия были недостоверны. Возможно, потому что выборки были невелики: в контроле и основной группе было по 27 больных. Вместе с тем, аденозин достоверно (p = 0,02) снижал летальность [3]. Исследователи из Портленда (США) [4] попытались выяснить, как скажется применение агониста аденозиновых (А1 и А2) рецепторов AMP579 на течение ОИМ с подъёмом сегмента ST. Пациенты были разделены на 4 группы: плацебо и три дозировки AMP579. Коронарную ангиопластику осуществляли в течение 6 ч от момента возникновения ОИМ. Аго-нист аденозиновых рецепторов инфузировали в течение 6 ч. Размер инфаркта оценивали сцинтиграфически (99ШГс-МИБИ) через 5-9 дней после коронарной ангиопластики [4]. Оказалось, что AMP579 не оказывает достоверного эффекта на размер инфаркта миокарда. Шведские кардиологи [5] попытались добиться повышения устойчивости сердца действию ишемии и реперфузии с помощью внутривенной инфузии аденозина (10 мкг/кг) в течение 6 ч. Инфузию проводили одновременно с тром-болитической терапией, которую начинали в первые 6 ч от момента возникновения ОИМ. Оказалось, что адено-зин не влиял на насосную функцию сердца, возможно, потому что выбранная дозировка аденозина оказалась слишком мала. Бельгийские кардиологии [6] попытались выяснить, как скажется интракоронарная инфузия аде-нозина на реперфузионном повреждении сердца во время ангиопластики инфарктсвязанной артерии. Реперфу-зионное повреждение миокарда оценивали электрокардиографически по изменению комплекса QRS [6]. У пациентов, получавших аденозин, реперфузионные повреждения сердца были обнаружены в 19% случаев, а в контроле - у 33% больных (p=0,004) [6]. В многоцентровое исследование AMISTAD-II (Acute Myocardial Infarction STudy ADenosine) было включено 2118 пациентов с ОИМ, которым выполнялась тромболитическая терапия или первичная коронарная ангиопластика в течение первых 6 ч от момента возникновения ОИМ [3]. Часть пациентов получало инфузию аденозина (50 или 70 мкг/кг/мин) в течение 3 ч, а друга группа - плацебо [7]. Размер инфаркта миокарда (дефекта перфузии) оценивали на 5-9 день после возникновения ОИМ сцинтиграфически (99шТс-МИБИ). В группе плацебо размер дефекта перфузии составлял 27% от размеров ЛЖ. В группе больных, получавших аденозин в дозе 50 мкг/кг/мин - 23% (p > 0,05 по отношению к плацебо). В группе больных, получавших аденозин в дозе 70 мкг/кг/мин - 11% (p=0,023 по отношению к плацебо). Данный факт говорит о том, что инфузия аденозина способна эффективно повлиять на размер дефекта перфузии. К сожалению, авторы работы не проводили серийное определение ЛДГ или КФК-МВ, поэтому не ясно, как влияет аденозин на размер инфаркта (очаг некроза). В рамках многоцентрового исследования AMISTAD-II была сделана попытка выяснить, как повлияет инфузия аденозина на эффективность первичной коронарной ангиопластики [8]. Оказалось, что инфузия аденозина обеспечивала достоверное (p<0,01) уменьшение дефекта перфузии (сцинтиграфия с 99шТс-МИБИ) по сравнению с плацебо. В многоцентровом исследовании AMISTAD-II все пациенты были разделены на две группы:
(1) начало реперфузионной терапии менее чем через 3 ч от момента возникновения ОИМ с подъёмом сегмента ST;
(2) начало реперфузионной терапии более чем через 3 ч от момента возникновения ОИМ [9]. В обеих группах часть пациентов получала внутривенно аденозин (50 или 70 мкг/мин в течение 3 ч). Через месяц после инфаркта у всех больных сцинтиграфически (99ШГс-МИБИ) оценивали размер дефекта перфузии. Оказалось, что инфузия аденозина в ранние сроки (<3 ч) после возникновения достоверно (p=0,014) снижает летальность через месяц после инфаркта с 9,2% в контроле до 5,2% в группе с аде-нозином. В группе с поздним началом реперфузии (>3 ч) подобного защитного эффекта выявить не удалось [9]. Авторам не удалость выявить влияния аденозина на размер дефекта перфузии. Это может быть следствием того, что размер инфаркта (дефект перфузии) оценивали, через месяц после ОИМ, когда идёт активное рубцевание инфарцированного миокарда. Кроме того, 991ШГс-МИБИ позволяет определить не размер инфаркта, а размер дефекта перфузии, поскольку накапливается в участках миокарда с нормальным кровоснабжением [10]. Возможно, что защитный эффект аденозина связан с ограничением размера очага инфаркта, как это отмечается в экспериментальных исследованиях [1], а сцинтиграфия, выполненная через 30 дней после инфаркта, не позволяет выявить инфаркт-лимитирующий эффект аденозина. Кроме того, эти данные, на наш взгляд, свидетельствуют, что позитивного эффекта инфузии аденозина удаётся добиться только в ранние сроки после коронаротромбо-за (<3 ч), когда окончательное формирование очага некроза еще не завершилось.
Таким образом, представленные данные свидетельствуют о том, что инфузия аденозина способна уменьшить дефект перфузии, остающийся после реканализа-ции инфарктсвязанной коронарной артерии [2, 7, 8]. Этот факт может говорить о том, что аденозин улучшает перфузию в периинфарктной зоне или уменьшает размер очага некроза. К сожалению, в единственной работе, посвященной оценке инфаркт-лимитирующего эффекта аденозина, не удалось выявить достоверного снижения пика КФК-МВ [3], поэтому вопрос о кардиопротекторной активности аденозина остаётся открытым. Если же уменьшение дефекта перфузии после применения аденозина связано с улучшением коронарного кровотока, то следовало бы ожидать, что аденозин повлияет на проявления феномена невосстановленного кровотока (no-reflow phenomenon). Действительно, в ряде работ было показано, что внутривенная или интракоронарная инфузия аде-нозина достоверно снижает частоту возникновения феномена no-reflow после реканализации инфарктсвязан-ной коронарной артерии [3, 8, 11-13]. Следовательно, есть основания полагать, что уменьшение дефекта перфузии после применения аденозина связано с улучшением коронарного кровотока в периинфарктной зоне.
Применение никорандила для лечения острого инфаркта миокарда. Известно, что АТФ-чувствительные К+-каналы (КАТф-каналы) играют важную роль в ишеми-ческом прекондиционировании [1], а «открыватели» этих каналов оказывают инфаркт-лимитирующий эффект [1]. В настоящее время для клиницистов доступны только два
активатора КАТф-каналов: диазоксид и никорандил. Первый - не растворим в воде и существует только в табле-тированной форме. Второй - водорастворим и существует не только в таблетированной, но и в инъекционной форме. Очевидно, по этой причине существует много публикаций, посвященных применению никорандила в комплексной терапии ОИМ. Приоритет в изучении протекторных свойств никорандила при ОИМ принадлежит японским кардиологам [14-16]. В 1997 г. исследователи из Осаки [14] показали, что интракоронарная инфузия никорандила сразу же после реваскуляризации инфар-цированного миокарда улучшает состояние коронарной перфузии (р<0,001) по сравнению с группой контроля (реперфузия без никорандила). Через месяц после река-нализации инфарктсвязанной артерии у пациентов, получавших никорандил, отмечается улучшение сократимости инфарцированного миокарда по сравнению с контролем (р<0,01) [14]. К сожалению, группы сравнения были невелики: 10 пациентов в контрольной группе и 10 - в основной [14]. В 1999 г. появилась работа [15], выполненная уже на 81 пациенте с ОИМ, которым проводилась коронарная ангиопластика. В группе контроля был 41 больной. Пациенты основной группы (п = 40) получали инфузию никорандила в течение 24 ч. Оказалось, что у пациентов, получавших никорандил, реже встречается сердечная недостаточность и желудочковые аритмии (р < 0,05) [15]. В исследование, опубликованное в 2003 г. [16], было включено уже 158 пациентов с коронарной ангиопластикой и суточной инфузией никорандила. Было установлено, что никорандил улучшает сократительную функцию сердца и снижает риск постинфарктного ре-моделирования сердца [16]. В независимом исследовании, выполненном на пациентах с ОИМ, при стентировании инфарктсвязанной артерии [17] было показано, что ин-фузия никорандила в течение 24 ч после ангиопластики улучшает сократимость инфарцированного миокарда. В исследование, выполненное в Осаке [18], было включено 46 больных, которым во время ангиопластики инфаркт-связанной коронарной артерии проводили инфузию никорандила, и 37 пациентов без названного активатора КАТф-каналов. В течение 48 ч после эндоваскулярного вмешательства у пациентов, получавших никорандил, не было ни одного случая фибрилляции желудочков, а в группе контроля подобные аритмии были зафиксированы у трёх больных [18]. К сожалению, выборки были слишком малы, чтобы говорить об антиаритмическом эффекте использованного препарата. В 2005 г Н. ЬЫ1 и соавт. [19] опубликовали результаты своих наблюдений в течение 2,4 года за пациентами, которым перед ангиопластикой инфарктсвязанной артерии внутривенно болюсом вводили никорандил. Оказалось, что частота неблагоприятных сердечных событий (смерть или повторная госпитализация) в группе больных, получавших никорандил, составила 6,5%, а группе контроля (ангиопластика без никорандила) - 15,4% (р=0,0058). Снижение подъёма сегмента 8Т после эндоваскулярного вмешательства отмечалось у 79,5% больных с никорандилом и у 61,2% контрольных пациентов (р=0,0002) [19]. Японские кардиологи попытались выяснить [20], какой способ введения никорандила при первичной коронарной ангиопла-
стике даёт наиболее выраженный защитный эффект: ин-тракоронарное введение или сочетание интракоронар-ного введения и внутривенной инфузии. Защитный эффект оценивали по частоте неблагоприятных событий: реперфузионные аритмии, загрудинные боли, феномен по-гейо^ а также частота регресса подъёма сегмента 8Т. Оказалось, что наиболее выраженный протекторный эффект даёт сочетание интракоронарного и внутривенного введения никорандила [20]. Японские кардиологи установили [21], что непрерывная внутривенная инфузия никорандила пациентам с ОИМ после коронарной ангиопластики приводит к снижению частоты возникновения желудочковых экстрасистол (р=0,012) и укорачивает продолжительность эпизодов желудочковой тахикардии (р=0,03). В исследование, выполненное кардиологами из Нагои [22], было включено 368 пациентов с ОИМ и подъёмом сегмента 8Т, которым была выполнена первичная коронарная ангиопластика в среднем через 4,5 ч после возникновения ОИМ. Все больные были разделены на 4 группы: (1) 52 пациента с прединфарктной стенокардией, получавших плацебо; (2) 129 больных без прединфар-ктной стенокардией, получавших болюсное внутривенное введение никорандила за 20-30 мин до реперфузии; (3) 56 пациентов с прединфарктной стенокардией, получавших никорандил; (4) 131 больной без прединфарк-тной стенокардии, получавших плацебо. Прединфаркт-ной стенокардией называли ангинальные приступы продолжительностью менее 30 мин в течение суток до оИм. Необходимо отметить, что прединфарктную стенокардию принято рассматривать, как клинический прототип ишемического прекондиционирования [23]. В течение 5 лет у этих пациентов отслеживали частоту неблагоприятных сердечных событий (сердечная смерть и внеплановая госпитализация с сердечной недостаточностью) [22]. В первой группе эти события были зафиксированы в 7,7% случаев, во второй - 6,2% случаев, в третьей - 7,1% случаев, в четвёртой - 19,8% случаев. Между первыми тремя группами достоверных различий по частоте неблагоприятных сердечных событий выявить не удалось. Однако в первых трёх группах частота этих событий была достоверно ниже, чем в четвёртой группе [22]. Представленные данные косвенно свидетельствуют о том, что однократное применение никорандила может повлиять на постинфарктное ремоделирование сердца. Никорандил оказывал положительный эффект только у пациентов без прединфарктной стенокардии. Активатор КАТф-каналов не усиливает защитный эффект прекондиционирования (прединфарктной стенокардии). Последний факт говорит о том, что внутриклеточный сигнальный механизм действия никорандила и прекондиционирования имеет сходную природу. В 2007 г. были опубликованы результаты многоцентрового, рандомизированного, слепого, пла-цебо-контролируемого исследования, выполненного в Японии на пациентах с ОИМ [24]. Пациенты были госпитализированы в течение 12 ч от момента появления симптомов ОИМ. Размер инфаркта оценивали с помощью серийного определения КФК. Никорандил внутривенно инфузировали в течение 24 ч (276 пациентов), в группе контроля (плацебо) было 269 больных. У 68% больных были установлены стенты в инфарктсвязанную артерию,
а у остальных осуществлялась тромболитическая терапия [24]. Пик активности КФК у пациентов, получавших ни-корандил, составлял 2557 ЕД/л, а в контроле - 2428 ЕД/л, у больных, получавших никорандил, пик тропонина Т -6,18 нг/мл, в группе плацебо - 5,60 нг/мл. Эти различия между группами были не достоверны, поэтому авторы сделали вывод о том, что активатор КАТф-каналов не влияет на размер инфаркта миокарда. Сходные данные были получены T. Toyama и соавт. [25], которым также не удалось обнаружить достоверного эффекта никорандила на величину пика КФК у пациентов с ОИМ и реперфузией миокарда. Среднее время от момента возникновения коронаротромбоза до реперфузии составляло около 5 ч. Всего в исследование было включено 68 пациентов с ОИМ. Однако мы считаем окончательный вывод о наличии или отсутствии инфаркт-лимитирующего эффекта у никорандила делать преждевременно. Согласно данным G. De Luca и соавт. [26], окончательное формирование очага инфаркт у человека завершается в течение 2-4 ч от момента возникновения коронаротромбоза. Возможно, что, если бы из исследования были исключены пациенты с прединфарктной стенокардией и коронароокклю-зией более трёх часов, инфаркт-лимитирующий эффект никорандила удалось бы выявить. Японские кардиологи [27] попытались выяснить, как скажется назначение пациентам с первичной коронарной ангиопластикой ни-корандила на индексе спасения (Salvage index, SI). Этот индекс принято рассчитывать, как SI = зона риска - размер инфаркта/зона риска. Размер зоны некроза оценивали по аккумуляции в миокарде 99шTc-пирофосфата на 3-й день после ангиопластики. Данный радиофармпрепарат накапливается только в необратимо повреждённых кардиомиоцитах [10]. Размер зоны риска определяли через 6 дней после инфаркта с помощью сцинтиграфии с который аккумулируется только в участках миокарда с нормальным кровотоком. Зона риска включает периинфарктную зону и очаг некроза. Оказалось, что существует позитивная корреляция между величиной SI и применением никорандила [27]. Этот факт говорит о том, что никорандил уменьшает размер зоны риска за счёт снижения размеров очага некроза либо за счёт улучшения кровотока в периинфарктной зоне. Нам представляется наиболее вероятным усиление перфузии в пери-инфарктной зоне. Действительно, многочисленные исследования свидетельствуют, что применение никоран-дила при реканализации инфарктсвязанной коронарной артерии достоверно снижает частоту возникновения no-reflow или slow reflow феномена [12, 15, 19, 28]. В прочем, некоторые авторы придерживаются точки зрения, что защитный эффект никорандила не зависит от состояния микроциркуляторного русла [25]. Они разделили всех пациентов с ОИМ на две группы. В первую вошли пациенты с плохим состоянием микроциркуляции (poor flow) и с хорошим уровнем коронарной перфузии (good flow) до реперфузионной терапии. Эти группы подраздели на пациентов, получавших никорандил и не получавших названный активатор КАТф-каналов. Состояние коронарной перфузии оценивали по аккумуляции в миокарде "■^-тетрофосмина, который подобно "■й-МИБИ накапливается только в неишемизированном миокарде. Сцин-
тиграфию поводили в подостром периоде и через 6 мес после ОИМ. Наиболее выраженный эффект никорандила отмечался через 6 мес после инфаркта. Активатор КАТф-каналов обеспечивал уменьшение дефекта перфузии как у пациентов с плохой коронарной перфузией, так и лиц хорошим коронарным кровотоком. Кроме того, препарат обеспечивал увеличение фракции выброса ЛЖ в обеих группах [25]. Эти факты говорят о том, что защитный эффект никорандила не сводится только устранению феномена no-reflow.
Таким образом, представленные данные свидетельствуют о том, что никорандил повышает эффективность реперфузии инфарцированного миокарда, что проявляется как снижение размеров дефекта перфузии, снижение частоты возникновения феномена no-reflow, повышение электрической стабильности сердца, улучшение сократимости миокарда, снижение риска постинфарктного ремоделирования сердца. Вместе с тем, веские доказательства того, что никорандил способен ограничивать размер очага инфаркта, пока отсутствуют.
Использование агонистов опиоидных рецепторов для профилактики и терапии ишемических и реперфузи-онных повреждений сердца. Опиаты включены в схему обязательной терапии острого инфаркта миокарда уже много десятилетий. Главная цель в применении опиатов - обезболивание. Кроме того, морфин оказывает положительный эффект на состояние центральной гемодинамики при отёке легких [29]. Между тем, опиоиды могут оказывать и другие положительные эффекты. Так, в 1989 г. венгерские исследователи [30] и независимо от них американские физиологи [31] обнаружили, что внутривенное введение собакам во время коронароокклюзии фентанила обеспечивает увеличение порога фибрилляции желудочков. Поскольку указанный эффект не проявлялся после инъекции блокатора М-холинорецепторов атропина, авторы заключили [31], что антифибриллятор-ный эффект фентанила связан с повышением тонической активности вагуса, за счёт активации центральных опиоидных рецепторов (ОР). Способность фентанила проявлять антифибрилляторные свойства была подтверждена в клинических наблюдениях за новорожденными во время кардиохирургических вмешательств [32]. В начале 90-х годов прошлого столетия мы получили данные о том [33, 34], что профилактическое внутривенное введение крысам опиоидного пептида даларгина ф-А1а2Ди5,А^6-энкефалин) в дозе 0,1 мг/кг предупреждает возникновение желудочковой фибрилляции при экспериментальной коронароокклюзии. В этой связи следует отметить, что, согласно данным В.М. Полонского и соавт. [35], даларгин оказывает центральные эффекты в дозе более 0,5 мг/кг. Эти факты позволили нам предположить, что антиаритмический эффект даларгина связан с активацией периферических ОР [33, 34]. Следует отметить, что существует 4 субтипа опиоидных рецепторов: ц, 5, к и ORL1 (opioid receptor like). Для разработки новых лекарственных препаратов важно было выяснить, какой из названных рецепторов следует активировать, чтобы добиться повышения электрической стабильности сердца. Нами было показано, что только активация периферических 52- и к1-рецепторов предупреждает появ-
ление желудочковых аритмий при экспериментальной коронароокклюзии и реперфузии у наркотизированных крыс [36-40]. Поскольку формирование наркотической зависимости связано с активацией центральных ОР, есть основания полагать, что агонисты 52- и к1-ОР, не проникающие через гематоэнцефалический барьер, могут стать основой для создания новых антиаритмиков, отличных по механизму действия от антиаритмических средств I-IV класса.
Нашими познаниями о механизме кардиопротектор-ного действия опиоидов мы во многом обязаны исследованиям, выполненным группой проф. G.J. Gross. В 1995 г. коллектив исследователей, возглавляемый этим американским физиологом, установил [41], что эндогенные опиоиды играют важную роль в ишемическом прекон-диционировании. В 1996 г этот же коллектив исследователей обнаружил [42], что морфин в дозе 0,3 мг/кг оказывает инфаркт-лимитирующий эффект при экспериментальной коронароокклюзии и реперфузии у крыс. Годом позже было установлено [43, 44], что кардиопротектор-ный эффект морфина и ишемического прекондициони-рования связан с активацией периферических 5-ОР. Эти же исследователи показали [45], что селективный агонист 51-ОР TAN-67 при профилактическом введении способен ограничивать соотношение РИ/ОР. Такой же эффект был обнаружен группой проф. G.J. Gross в экспериментах с селективными агонистами к-ОР [46]. Однако нам не удалось подтвердить данные наших американских коллег о кардиопротекторной активности к1-агонистов [36, 37]. Инфаркт-лимитирующий эффект мы1 обнаружили только у агониста 52-ОР дельторфина II [36, 37], который ограничивал соотношение РИ/ОР за счёт активации периферических 52-ОР.
Если говорить о практическом использовании того либо иного фармакологического агента для лечения ОИМ, важно, чтобы этот препарат оказывал защитный эффект не только при профилактическом применении, но и при введении после коронароокклюзии непосредственно перед реперфузией. В настоящее время подобный эффект принято называть фармакологической имитацией посткондиционирования. Посткондиционирование - это повышение устойчивости органа к повреждающему действию реперфузии с помощью нескольких кратковременных циклов ишемии-реперфузии во время реперфузии.
В 2005 г. W.L. Chang и соавт. впервые обнаружили [47], что опиоиды могут имитировать феномен посткондиционирования. Оказалось, что внутривенная инъекция за 10 мин до реперфузии неселективного агониста ОР морфина (0,3 мг/кг) обеспечивает уменьшение размера инфаркта и ингибирует реперфузионную аккумуляцию в миокарде нейтрофилов [47]. Эти данные были подтверждены в независимом исследовании, выполненном в лаборатории проф. G.J. Gross [48, 49]. В ходе этой работы было показано, что внутривенное введение морфина (0,3 мг/кг) за 5 мин до реперфузии обеспечивает уменьшение соотношения РИ/оР на 20%. Инфаркт-лимитирую-щий эффект оказывал селективный агонист 5-ОР BW373U86 [49, 50]. Японские исследователи инфузиро-вали селективный 5-агонист SNC-121 внутривенно в те-
чение 5 мин, начиная за 3 мин до снятия лигатуры с коронарной артерии, и продолжали инфузию в течение 2 мин после окончания коронароокклюзии [51]. 8Ж!-121 оказывал кардиопротекторный эффект.
Таким образом, представленные данные свидетельствуют о том, опиоиды имитируют феномен пре- и посткондиционирования. Однако стоит ли ожидать положительного эффекта опиоидов при лечении ОИМ, ведь практически все пациенты с инфарктом миокарда уже получают опиаты. В этой связи следует отметить, что максимальная доза морфина при лечении ОИМ рекомендованная проф. А.С. Сыркиным [29] составляет 0,15 мг/кг (при массе тела в 70 кг), а проф. В.И. Метелица [52] рекомендует использовать морфин в дозе 0,075 мг/кг. Между тем, экспериментальные исследования свидетельствует, что названный опиат оказывает инфаркт-лимитирующий эффект в дозе 0,3 мг/кг [42, 43, 44 47]. В этой связи можно ожидать, что увеличение дозы морфина или применение селективных агонистов 5- и к1-0р может оказать положительный эффект на течение ОИМ. К сожалению, до сих пор не проводились исследования, посвященные сравнительному анализу дозозависимых эффектов морфина при ОИМ, как и не проводились клинические испытания агонистов 5- и к1-ОР.
Использование агонистов каннабиноидных рецепторов для профилактики и терапии ишемических и ре-перфузионных повреждений сердца. Каннабиноидами принято называть биологически активные вещества, содержащиеся в конопле и тканях млекопитающих и способные взаимодействовать с каннабиноидными (СВ) рецепторами первого (СВ1) и второго (СВ2) типов. В 2001 г мы обнаружили, что внутривенное введение агониста каннабиноидных рецепторов Ни-210 перед коронароок-клюзией и реперфузией вызывает уменьшение соотношения РИ/ОР [53, 54]. Позднее нами было показано, что кардиопротекторный эффект Ни-210 связан с активацией кардиальных СВ1-рецепторов [55, 56]. Кроме того, нами было установлено, что Ни-210 имитирует феномен посткондиционирования, то есть вызывает уменьшение соотношения РИ/ОР при введении за 5 мин до реперфу-зии [56]. Следовательно, есть основания полагать, что кан-набиноиды могут найти применение в терапии ОИМ после соответствующих клинических испытаний.
Использование фитоадаптогенов для профилактики ишемических и реперфузионных повреждений сердца. Способность адаптогенов растительного происхождения повышать устойчивость организма к экстремальным воздействия является общеизвестным фактом. В 1989 г. мы установили [57], что эмоционально-болевой стресс у крыс усиливает аккумуляцию в миокарде 99тТс-пирофосфата, который накапливается только в необратимо поврежденных кардиомиоцитах [10]. Подобную аккумуляцию 99тТс-пирофосфата в миокарде принято расценивать, как показатель стрессорного повреждения сердца [58]. Курсовое введение экстракта родиолы (1 мл/кг 8 дней) снижало аккумуляцию в миокарде "тТс-пирофос-фата в 2,5 раза, до значений характерных для интактных животных. Позднее нами было установлено, что подобный кардиопротекторный эффект в условиях моделирования эмоционально-болевого стресса у крыс могут ока-
зывать экстракты левзеи и элеутерококка при курсовом введении [59]. Кроме того, мы обнаружили, что курсовое введение экстракта родиолы обеспечивает повышение толерантности сердца к аритмогенному действию норад-реналина, адреналина и CaCl2 [60, 61]. В 2009 г. нами было установлено [62], что введение экстракта аралии или ро-диолы (по 16 мг/кг сухого экстракта 5 дней) предупреждает появление аритмий, вызванных 10-минутной коро-нароокклюзией и 10-минутной реперфузией. Экстракты женьшеня, элеутерококка и левзеи при такой схеме введения не оказывали антиаритмического эффекта [62]. Кроме того, нами было установлено [63], что экстракты родиолы и женьшеня (по 16 мг/кг сухого экстракта 5 дней) имитируют феномен сходный с ишемическом пре-кондиционированием, то есть обеспечивают снижение соотношения РИ/ОР при 45-минутной коронароокклю-зии и 2-часовой реперфузии. При использовании других адаптогенов (аралия, левзея, элеутерококк) по указанной схеме, нам не удалось обнаружить у них инфаркт-лими-тирующий эффект. К сожалению, экстракты родиолы или женьшеня при однократном введении не оказывали ин-фаркт-лимитирующего эффекта [63]. Представленные данные говорят о том, что фитоадаптогены могут быть использованы для разработки новых лекарственных средств, повышающих толерантность сердца к ишемичес-ким и реперфузионным повреждениям.
Заключение
Таким образом, выполненный нами анализ литературных данных свидетельствует, что протекторный эффект аденозина при ОИМ, видимо, не зависит от уменьшения размеров очага инфаркта, а является следствием снижения частоты возникновения феномена no-reflow. Защитный эффект никорандила, наблюдаемый у больных с ОИМ, по-видимому, связан с улучшением коронарной перфузии в периинфарктной зоне. Опиоиды и каннаби-ноиды имитируют феномен пре- и посткондиционирования. Следовательно, эти соединения могут найти применение в комплексной терапии ОИМ, после соответствующих клинических испытаний. Фитоадаптогены могут стать прототипом для создания препаратов для профилактики ОИМ.
Материалы подготовлены при поддержке грантов Министерства образования и науки (2.1.1/530 и 2.1.1/211) и при поддержке РФФИ грант 10-04-00288-а.
Литература
1. Yellon D.M., Downey J.M. Preconditioning the myocardium: from cellular physiology to clinical cardiology // Physiol. Rev. - 2003. - Vol. 83(4). - P. 1113-1151.
2. Mahaffey K.W., Puma J.A., Barbagelata N.A. et al. Adenosine as an adjunct to thrombolytic therapy for acute myocardial infarction: results of a multicenter, randomized, placebo-controlled trial: the Acute Myocardial Infarction STudy of ADenosine (AMISTAD) trial // J. Am. Coll. Cardiol. - 1999. - Vol. 34(6). -P. 1711-1720.
3. Marzilli M., Orsini E., Marraccini P., Testa R. Beneficial effects of intracoronary adenosine as an adjunct to primary angioplasty in acute myocardial infarction // Circulation. - 2000. -Vol. 101(18). - P. 2154-2159.
4. Kopecky S.L., Aviles R.J., Bell M.R. et al. A randomized, double-blinded, placebo-controlled, dose-ranging study measuring the effect of an adenosine agonist on infarct size reduction in patients undergoing primary percutaneous transluminal coronary angioplasty: the ADMIRE (AmP579 Delivery for Myocardial Infarction Reduction) study // Am. Heart J. - 2003. - Vol. 146(1).
- P. 146-152.
5. Quintana M., Hjemdahl P., Sollevi A. et al. Left ventricular function and cardiovascular events following adjuvant therapy with adenosine in acute myocardial infarction treated with throm-bolysis, results of the ATTenuation by Adenosine of Cardiac Complications (ATTACC) study // Eur. J. Clin. Pharmacol. - 2003.
- Vol. 59(1). - P. 1-9.
6. Claeys M.J., Bosmans J., De Ceuninck M. et al. Effect of intracor-onary adenosine infusion during coronary intervention on myocardial reperfusion injury in patients with acute myo-cardial infarction // Am. J. Cardiol. - 2004. - Vol. 94(1). - P. 913.
7. Ross A.M., Gibbons R.J., Stone G.W. et al. A randomized, double-blinded, placebo-controlled multicenter trial of adenosine as an adjunct to reperfusion in the treatment of acute myocardial infarction (AMISTAD-II) // J. Am. Coll. Cardiol. - 2005. -Vol. 45(11). - P. 1775-1780.
8. Micari A., Belcik T.A., Balcells E.A. et al. Improvement in microvascular reflow and reduction of infarct size with adenosine in patients undergoing primary coronary stenting // Am. J. Cardiol. - 2005. - Vol. 96(10). - P. 1410-1415.
9. Kloner R.A., Forman M.B., Gibbons R.J. et al. Impact of time to therapy and reperfusion modality on the efficacy of adenosine in acute myocardial infarction: the AMISTAD-2 trial // Eur. Heart J. - 2006. - Vol. 27(20). - P. 2400-2405.
10. Лишманов Ю.Б., Чернов В.И. Радионуклидная диагностика в кардиологии. - Глава 2.3 // Радионуклидная диагностика для практических врачей / под ред. Ю.Б. Лишманова, В.И. Чернова. - Томск : STT, 2004. - С. 55-137.
11. Assali A.R., Sdringola S., Ghani M. et al. Intracoronary adenosine administered during percutaneous intervention in acute myo-cardial infarction and reduction in the incidence of "no reflow" phenomenon // Catheter Cardiovasc. Interv. - 2000. -Vol. 51(1). - P. 27-31.
12. Lim S.Y., Bae E.H., Jeong M.H. et al. Effect of combined intracor-onary adenosine and nicorandil on no-reflow phenomenon during percutaneous coronary intervention // Circ. J. - 2004. -Vol. 68(10). - P. 928-932.
13. Lee C.H., Wong H.B., Tan H.C. et al. Impact of reversibility of no reflow phenomenon on 30-day mortality following percutaneous revascularization for acute myocardial infarction-insights from a 1,328 patient registry // J. Interv. Cardiol. - 2005. -Vol. 18(4). - P. 261-266.
14. Sakata Y., Kodama K., Komamura K. et al. Salutary effect of adjunctive intracoronary nicorandil administration on restoration of myocardial blood flow and functional improvement in patients with acute myocardial infarction // Am. Heart J. - 1997.
- Vol. 133(6). - P. 616-621.
15. Ito H., Taniyama Y., Iwakura K. et al. Intravenous nicorandil can preserve microvascular integrity and myocardial viability in patients with reperfused anterior wall myocardial infarction // J. Am. Coll. Cardiol. - 1999. - Vol. 33(3). - P. 654-660.
16. Sugimoto K., Ito H., Iwakura K. et al. Intravenous nicorandil in conjunction with coronary reperfusion therapy is associated with better clinical and functional outcomes in patients with acute myocardial infarction // Circ. J. - 2003. - Vol. 67(4). -P. 295-300.
17. Nameki M., Ishibashi I., Miyazaki Y. et al. Comparison between nicorandil and magnesium as an adjunct cardioprotective agent to percutaneous coronary intervention in acute anterior myocardial infarction // Circ. J. - 2004. - Vol. 68(3). - P. 192-197.
18. Ueda H., Nakayama Y., Tsumura K. et al. Intravenous nicorandil can reduce the occurrence of ventricular fibrillation and QT
dispersion in patients with successful coronary angioplasty in acute myocardial infarction // Can. J. Cardiol. - 2004. -Vol. 20(6). - P. 625-629.
19. Ishii H., Ichimiya S., Kanashiro M. et al. Impact of a single intravenous administration of nicorandil before reperfusion in patients with ST-segment-elevation myocardial infarction // Circulation. - 2005. - Vol. 112(9). - P. 1284-1288.
20. Ota S., Nishikawa H., Takeuchi M. et al. Impact of nicorandil to prevent reperfusion injury in patients with acute myocardial infarction: Sigmart Multicenter Angioplasty Revascularization Trial (SMART) // Circ. J. - 2006. - Vol. 70(9). - P. 1099-1104.
21. Hara H., Horinaka S., Yabe A. et al. Suppressive effect of nicorandil in ventricular arrhythmias after reperfusion therapy in patients with acute myocardial infarction // J. Cardiol. - 2007. -Vol. 49(3). - P. 135-141.
22. Ishii H., Ichimiya S., Kanashiro M. et al. Effect of intravenous nicorandil and preexisting angina pectoris on short- and long-term outcomes in patients with a first ST-segment elevation acute myocardial infarction // Am. J. Cardiol. - 2007. -Vol. 99(9). - P. 1203-1207.
23. Тодосийчук В.В., Кузнецов В.А. Ишемическое прекондици-онирование миокарда (патофизиологические и клинические аспекты). - Тюмень : РГ-Проспект, 2005. - 152 с.
24. Kitakaze M., Asakura M., Kim J. et al. Human atrial natriuretic peptide and nicorandil as adjuncts to reperfusion treatment for acute myocardial infarction (J-WIND): two randomised trials // Lancet. - 2007. - Vol. 370(9597). - P. 1483-1493.
25. Toyama T., Seki R., Hoshizaki H. et al. Nicorandil administration shows cardioprotective effects in patients with poor TIMI and collateral flow as well as good flow after AMI // Ann. Nucl. Med.
- 2006. - Vol. 20(4). - P. 277-285.
26. De Luca G., van 't Hof A.W., de Boer M.J. et al. Time-to-treatment significantly affects the extent of ST-segment resolution and myocardial blush in patients with acute myocardial infarction treated by primary angioplasty // Eur. Heart J. - 2004. -Vol. 25(12). - P. 1009-1013.
27. Murakami J., Toyama T., Adachi H. et al. Important factors for salvaging myocardium in patients with acute myocardial infarction // J. Cardiol. - 2008. - Vol. 52(3). - P. 269-275.
28. Ono H., Osanai T., Ishizaka H. et al. Nicorandil improves cardiac function and clinical outcome in patients with acute myocardial infarction undergoing primary percutaneous coronary intervention: role ofinhibitory effect on reactive oxygen species formation // Am. Heart J. - 2004. - Vol. 148(4). - E15.
29. Сыркин А.С. Инфаркт миокарда. - М. : Медицинское информационное агентство, 2003. - 466.
30. Hess L., Vrana M., Vranova Z., Fejfar Z. The antifibrillatory effect of fentanyl. sufentanil and carfentanil in acute phase of local myocardial ischemia in the dog // Acta Cardiol. -1989. - Vol. 44.
- P. 303-311.
31. Saini V., Carr D.B., Verrier R.L. Comparative effects of the opio-ids fentanyl and buprenorphine on ventricular vulnerability during acute coronary artery occlusion // Cardiovasc. Res. -1989. - No. 23. - P. 1001-1006.
32. Hickey P.R., Hansen D.D. High-dose fentanyl reduces intraoperative ventricular fibrillation in neonates with hypoplastic left heart syndrome // J. Clin. Anesth. - 1991. - No. 3. - P. 295300.
33. Маслов Л.Н., Лишманов Ю.Б. Об участии центральных и периферических мю- и дельта-опиатных рецепторов в механизмах антиаритмического действия энкефалинов // Бюлл. экспер. биол. и мед. - 1991. - Vol. 112(8). - С. 124-126.
34. Maslov L.N., Lishmanov Yu.B. The anti-arrhythmic effect of D-Ala2,Leu5,Arg6-enkephalin and its possible mechanism // Int. J. Cardiol. - 1993. - Vol. 40(2). - Р. 89-94.
35. Полонский В.М., Ярыгин К.Н., Кривошеев И.Г. и др. Место приложения (центральное или периферическое) противоязвенного действия синтетического аналога эндогенных
опиоидов даларгина в экспериментальной модели цистеа-миновых дуоденальных язв у крыс // Бюлл. экспер. биол. и мед. - 1987. - Т. 103(4). - С. 433-434.
36. Maslov L.N., Lishmanov Yu.B., Oeltgen P.R. et al. Activation of peripheral 52 opioid receptors increases cardiac tolerance to ischemia/reperfusion injury: Involvement of protein kinase C, NO-synthase, K channels and the autonomic nervous system // Life Sci. - 2009. - Vol. 84(19-20). - С. 657-663.
37. Лишманов Ю.Б., Маслов Л.Н., Барзах Е.И. и др. Влияние активации ц-, к-, 8j-, 52- и ORLj-рецепторов на устойчивость сердца к патоген1ном2у действ1ию длительной ишемии и ре-перфузии // Известия РАН. Сер. биол. - 2009. - Т. 36(4). -С. 423-432.
38. Маслов Л.Н., Лишманов А.Ю., Соленкова Н.В. и др. Антиаритмический эффект (-)-U-50,488 в условиях острой ишемии и реперфузии сердца связан с активацией к,-опиоидных рецепторов // Экспер. и клин. фармакол. - 2005. - Т. 68(1).
- С. 25-29.
39. Лишманов А.Ю., Ласукова Т.В., Маслов Л.Н., Платонов А.А. Роль каппа-опиоидных рецепторов в регуляции устойчивости миокарда к аритмогенному действию ишемии/репер-фузии // Росс. физиол. ж. - 2006. - Т. 92(12). - С. 14191428.
40. Лишманов А.Ю., Маслов Л.Н., Ласукова Т.В. и др. Активация периферических к1-опиоидных рецепторов как способ профилактики ишем1 ических и реперфузионных аритмий: роль протеинкиназы С и КАТФ-каналов // Бюлл. экспер. биол. и мед. - 2007. - Т. 143(2). - С. 145-148.
41. Schultz J.E.J., Rose E., Yao Z., Gross G.J. Evidence for involvement of opioid receptors in ischemic preconditioning in rat hearts // Am. J. Physiol. - 1995. - No. 268. - H2157-H2161.
42. Schultz J.E.J., Hsu A.K., Gross G.J. Morphine mimics the cardio-protective effect of ischemic preconditioning via a glibencla-mide-sensitive mechanism in the rat heart // Circ. Res. -1996.
- No. 78. - С. 1100-1104.
43. Schultz J.E.J., Hsu A.K., Gross G.J. Ischemic preconditioning is mediated by a peripheral opioid receptor mechanism in the intact rat heat // J. Mol. Cell. Cardiol. - 1997a. - No. 29. -Р. 1355-1362.
44. Schultz J.E.J., Hsu A.K., Nagase H., Gross G.J. Ischemic preconditioning and morphine-induced cardioprotection involve the delta (5)-opioid receptor in the intact rat heart // J. Mol. Cell. Cardiol. - 1997b. - No. 29. - С. 2187-2195.
45. Schultz J.E.J., Hsu A.K., Nagase H., Gross G.J. TAN-67, a Sfopioid receptor agonist, reduces infarct size via activation of G proteins and KATP channels // Am. J. Physiol. - 1998. - No. '2°74. -H909-H914.
46. Peart J.N., Gross E.R., Gross G.J. Effect of exogenous kappa-opi-oid receptor activation in rat model of myocardial infarction // J. Cardiovasc. Pharmacol. - 2004. - Vol. 43(3). - Р. 410-415.
47. Chang W.L., Lee S.S., Su M.J. Attenuation of post-ischemia reperfusion injury by thaliporphine and morphine in rat hearts // J. Biomed. Sci. - 2005. - Vol. 12(4). - Р. 611-619.
48. Gross E.R., Hsu A.K., Gross G.J. Diabetes abolishes morphine-induced cardioprotection via multiple pathways upstream of glycogen synthase kinase-3P // Diabetes. - 2007a. - Vol. 56(1).
- Р. 127-136.
49. Gross E.R., Hsu A.K., Gross G.J. GSK3b inhibition and KAW channel opening mediate acute opioid-induced cardioproteATcPtion at reperfusion // Basic Res. Cardiol. - 2007b. - Vol. 102(4). -Р. 341-349.
50. Jang Y., Xi J., Wang H., Mueller R.A. et al. Postconditioning prevents reperfusion injury by activating 5-opioid receptors // Anesthesiology. - 2008. - Vol. 108(2). - Р. 243-250.
51. Tsutsumi Y.M., Yokoyama T., Horikawa Y. et al. Reactive oxygen species trigger ischemic and pharmacological postcondition-ing: in vivo and in vitro characterization // Life Sci. -2007. -Vol. 81(15). - Р. 1223-1227.
52. Метелица В.И. Справочник по клинической фармакологии сердечно-сосудистых лекарственных средств. - М. : БИНОМ ; СПб. : Невский Диалект, 2002. - С. 926.
53. Крылатов А.В., Бернацкая Н.А., Маслов Л.Н. и др. Повышение устойчивости сердца к аритмогенным воздействиям и уменьшение зоны ишемического некроза миокарда при активации каннабиноидных рецепторов // Росс. физиол. ж. - 2002. - Т. 88, №5. - С. 560-567.
54. Угдыжекова Д.С., Крылатов А.В., Бернацкая Н.А. и др. О возможности ограничения зоны ишемического некроза миокарда путем активации каннабиноидных рецепторов // Бюлл. экспер. биол. и мед. - 2002. - Т. 133, №2. - С. 148150.
55. Маслов Л.Н., Ласукова О.В., Крылатов А.В. и др. Изменение инотропной функции сердца и степени повреждения кар-диомиоцитов при активации каннабиноидных рецепторов в условиях ишемии и реперфузии // Росс. физиол. ж. - 2003. - Т. 89, №9. - С. 1108-1116.
56. Маслов Л.Н., Ласукова О.В., Ермаков С.Ю. Механизм карди-опротекторного действия агонистов каннабиноидных рецепторов // Четвёртая Всероссийская с международным участием школа-конференция по физиологии кровообращения: тезисы докладов. - М., 2008. - С. 59.
57. Маслова Л.В., Лишманов Ю.Б. Зависимость степени стрес-сорных повреждений от изменений уровня эндогенного бета-эндорфина в ходе предварительной адаптации //
Бюлл. экспер. биол. и мед. - 1989. - Т. 107, №6. - С. 662664.
58. Miller D.G., Mallov S. Quantitative determination of stress-induced myocardial damage in rats // Pharmacol. Biochem. Behav. - 1977. - No. 7. - С. 139-145.
59. Маслова Л.В., Лишманов Ю.Б., Маслов Л.Н. Кардиопротек-торные эффекты адаптогенов растительного происхождения // Бюлл. экспер. биол. и мед. - 1993. - Т. 115, №3. -С. 269-271.
60. Лишманов Ю.Б., Маслова Л.В., Маслов Л.Н., Даньшина Е.Н. Антиаритмический эффект родиолы розовой и его возможный механизм // Бюлл. экспер. биол. и мед. - 1993. - Т. 116, №8. - С. 175-176.
61. Маслов Л.Н., Лишманов Ю.Б., Маймескулова Л.А., Краснов Е.А. Механизм антиаритмического действия экстракта родиолы розовой // Бюлл. экспер. биол. и мед. - 1998. -Т. 125, №4. - С. 424-425.
62. Маслов Л.Н., Арбузов А.Г., Лишманов Ю.Б. и др. Антиаритмическая активность фитоадаптогенов при кратковременной ишемии-реперфузии сердца и постинфарктном кардиосклерозе // Бюлл. экспер. биол. и мед. - 2009. - Т. 147, №3. - С. 303-306.
63. Арбузов А.Г., Маслов Л.Н., Буркова В.Н. и др. Фитоадаптоге-ны индуцируют феномен, сходный с ишемическим прекон-диционированием // Росс. физиол. ж. - 2009. - Т. 95, №4. -С. 398-404.
Поступила 23.032010
