CC BY
68
Роль пробиотиков и энзимов неживотного происхождения в лечении функциональных заболеваний кишечника
Адаменко Е.И.
Белорусская медицинская академия последипломного образования, Минск
Adamenka A.
Belarusian Medical Academy of Post-Graduate Education, Minsk
The role of probiotics and non-animal enzymes in the treatment of functional bowel diseases
Резюме. Функциональные расстройства кишечника являются распространенной патологией во всем мире. Согласно современным представлениям, их развитие связано с двунаправленными изменениями взаимодействия оси«мозг - кишка». В статье представлен обзор современной литературы о роли микробиоты и ее метаболитов в патогенезе функциональных заболеваний кишечника и, в частности, синдрома раздраженной кишки, о роли ферментативной недостаточности в развитии симптомов функциональных расстройств кишечника и возможностях пробиотиков с добавкой пищеварительных ферментов неживотного происхождения в коррекции этих расстройств. Ключевые слова: функциональные расстройства кишечника, синдром раздраженной кишки, микробиота, пробиотики, пищеварительные ферменты, ферменты неживотного происхождения.
Медицинские новости. — 2020. — №9. — С. 19-25. Summary. Functional bowel disorders are a common worldwide pathology For the current state their development is associated with bidirectional disorders of gut-brain interaction. A review of literature on the role of the microbiota and its metabolites in the pathogenesis of functional bowel diseases and, in particular, irritable bowel syndrome, on the role of enzymatic deficiency in the development of the functional bowel disorder symptoms and the potentials of probiotics supplement with non-animal digestive enzymes in the management of these disorders is presented in the article. Keywords: functional bowel disorders, irritable bowel syndrome, microbiota, probiotics, digestive enzymes, non-animal enzymes. Meditsinskie novosti. - 2020. - N9. - P. 19-25.
Функциональные расстройства кишечника (ФРК) являются наиболее часто встречающейся гастроэнтерологической патологией на приеме врача-терапевта/общей практики и врача-гастроэнтеролога [16] и, согласно данным литературы, затрагивают около 20% населения во всем мире [28]. Эти заболевания характеризуются развитием симптомов со стороны нижнего отдела желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) в отсутствии каких-либо структурных или биохимических нарушений и включают в себя синдром раздраженного кишечника (СРК), функциональные запор, диарею, вздутие/растяжение, неспецифическое функциональное кишечное расстройство и недавно включенный Римскими IV критериями опиоидно-индуцирован-ный запор [1, 28].
Согласно современным представлениям, патогенез функциональных расстройств ЖКТ связан с двунаправленными изменениями взаимодействия оси «мозг - кишка». При функциональных расстройствах ЖКТ внешние воздействия и внутренние восприятия через различные отделы головного мозга влияют на моторику, чувствительность, секрецию и воспаление кишки. С другой стороны, висцеротопические воздействия воспринимаются головным мозгом и оказывают действие на ощущение боли, настроение и поведение
человека [1]. Однако остается неясным, какие из изменений являются первичными, а какие - вторичными, и нет четкого понимания относительно вовлеченных молекулярных механизмов и точных целей в пределах оси «мозг - кишка», которые за них ответственны [53]. В последнее время в качестве одного из возможных механизмов рассматривается микробиота кишечника и продукты ее метаболизма в связи с их способностью влиять на проницаемость кишечника, иммунитет, активность энтеральной нервной системы, ось «мозг - кишка», системы модуляции боли и головной мозг [29, 53].
Наиболее изученным из ФРК является СРК, который, по оценкам экспертов, имеет глобальную распространенность около 11% [44] и проявляется сочетанием периодических болей в животе, развитием диареи, запора или их чередованием. Диагностическим критерием СРК является наличие рецидивирующей абдоминальной боли, которая связана с дефекацией и изменением частоты и (или) формы стула [1, 49]. Согласно Римским IV критериям, эти симптомы должны присутствовать не менее одного дня в неделю в течение последних трех месяцев, с началом их появления не менее 6 месяцев до постановки диагноза [1, 28]. В зависимости от изменения стула паттерны СРК классифицируются по
следующим подтипам: с преобладанием запора (СРК-З), с преобладанием диареи (СРК-Д), смешанного вида (СРК-С) и неклассифицированный [1, 28]. В дополнение к абдоминальным симптомам при СРК часто наблюдаются плохой сон, головная боль, диспепсия, усталость и депрессия [67]. Однако наиболее распространенным симптомом, о котором сообщают 96% пациентов с СРК любой подгруппы, является вздутие живота [37].
Факторы риска развития СРК
СРК, согласно исследованиям, чаще встречается у женщин, чем у мужчин. Анализ 188 229 пациентов показал, что относительный риск развития СРК у лиц женского пола по сравнению с мужским составил 1,67 [67]. При этом у женщин наблюдается больше симптомов, связанных с запорами, а у мужчин - с диареей [28]. Другие факторы риска развития СРК включают более молодой возраст и предшествующие желудочно-кишечные инфекции [26]. От 6 до 17% людей испытывают постинфекционную СРК после острого эпизода инфекционного гастроэнтерита [73]. У 36% пациентов, перенесших инфекцию, ассоциированную с Campylobacter jejuni или E. coli 0157:H7, через 2 года все еще наблюдаются симптомы СРК, развитие которых связывают с постоянным повышением проницаемости кишечника, что приводит к хроническому, субклиническому,
слабому воспалению, достаточному для изменения функции нервно-мышечных и эпителиальных клеток [67]. Острый гастроэнтерит, антибиотики и стресс являются доминирующими факторами риска развития дисбактериоза (дис-биоза) кишечника и последующего СРК у взрослых и детей [70]. Также исследователи называют дополнительными, хорошо установленными факторами риска развития СРК сидячую работу, отсутствие физических упражнений, западный рацион питания с высоким содержанием углеводов и употребление в пищу обработанных продуктов [32, 82]. Кроме того, высказывается мнение, что дисбактериоз, наблюдаемый при ФРК, может способствовать развитию определенного поведенческого профиля пациента с СРК [17].
Симптомы СРК и микробиота
Согласно современным представлениям, симптомы СРК связаны с нарушением моторики ЖКТ гиперчувствительностью, активацией иммунной системы и изменениями в составе и функции кишечных бактерий и барьера слизистой оболочки кишечника [53, 67] Основным фактором инициации и поддержания СРК у большинства пациентов считается нарушение физиологических симбио-тических отношений (эубиоз) между человеком-хозяином и микробиотой [67]. Большинство авторов придерживаются теории, что именно дисбакте-риоз и последующая дисфункция оси «мозг - кишка» определяют изменения в кишечной моторике и секреции, способствующие висцеральной гиперчувствительности и клеточным изменениям энтероэндокринной и иммунной систем, а не наоборот [14].
Микробиота
Знания о микробиоме здорового человека быстро развиваются. Человек является организмом-хозяином для триллионов (1013—1014) микробов, находящихся в ЖКТ, покрывающих более 200 м2 слизистой оболочки. Количество микробов в 10 раз превышает число клеток в нашем организме, и они имеют в 150 раз больше генов (3,3 млн), чем человеческий геном [64]. Экологическая система разнообразных комменсальных микроорганизмов в ЖКТ называется микробиотой. Ее геномный профиль (метагеном) называется микробиомом. Хотя идентификация микробиоты продолжается в рамках проекта «Микробиом человека», большая часть микробиоты ЖКТ все еще не охарактеризована [67].
По нынешним оценкам, существует 5001000 различных видов бактерий и более 7000 отдельных штаммов бактерий, создающих очень деликатное сообщество комменсальных организмов, эволюционировавших в течение миллионов лет [21, 64]. Ткани человека отделены от микроорганизмов только одним слоем клеток, представляющим поверхность слизистой оболочки, и защищены от потенциальных патогенных микроорганизмов иммунной системой, часть из которой находится в ЖКТ [64]. Хотя между микробиотой и организмом человека существует состояние симбиоза, большинство микроорганизмов являются патогенными, если их переносить из просвета кишечника в ткани. Так, бактероиды обнаруживаются при большинстве анаэробных инфекций и ответственны за высокую смертность [3, 21].
Микробиом оказывает большое влияние на экспрессию широкого спектра человеческих генов. Фактически определенные штаммы Bifidobacteria, Lactobacilli и Escherichia coli влияют на экспрессию генов муцинов, Toll-подобных рецепторов (TLR) на макрофагах и дендритных клетках, каспаз и некоторых ядерных факторов, приводящих к противовоспалительному ответу. Взаимодействие между полезными комменсальными бактериями и иммунными клетками приводит к подавлению провоспалительных и активации противовоспалительных генов [35, 67].
В микробиоте кишечника доминируют 4 преобладающих бактериальных фила, из которых наиболее распространенными являются Firmicutes (среди них более 180 видов Lactobacillus), Actinobacteria (среди них Bifidobacteriae), а также Bacteroidetes и Proteobacteria (кишечная палочка, сальмонелла, иерсинии, шигеллы, вибрион, гемофилия и др.) [53, 67]. Микробиота также включает в себя огромное количество вирусов, простейших, архей и грибов. Хотя у каждого человека есть уникальная микро-биота (микробиологический отпечаток пальца), численность и распределение между бактериальными филотипами одинаковы среди здоровых людей [23].
Сохранение эубиоза важно для поддержания целостности кишечного эпителия, создания оптимального кишечного барьера для защиты от патогенов, а также для процессов пищеварения и выработки витаминов. Дисбиоз способствует проникновению и росту патогенных видов и нарушает гомеостаз
иммунной системы и барьер слизистой оболочки [67].
Несмотря на то, что микробиота может быть частично определена генетическим профилем хозяина и стабильна длительный период времени, она постоянно эволюционирует в течение жизни человека. С возрастом микробиота смещается в сторону более провос-палительного профиля, что может быть связано с проблемами со здоровьем, даже с туморогенезом у пожилых людей [39, 67].
СРК и микробиота
Опубликованные в литературе сообщения о дисбактериозе при СРК носят противоречивый характер, что связано, вероятно, с разными экспериментальными подходами для определения микробных сообществ в клинических исследованиях и разным дизайном исследований. Несмотря на отсутствие консенсуса по широкому диапазону микробных различий кишечника между пациентами с СРК и здоровыми лицами, а также специфических микробных изменений, которые могут коррелировать с исходом заболевания, в исследованиях начинают появляться некоторые общие тенденции [28]. Так, при СРК наблюдается уменьшение разнообразия в микробиоте кишки с увеличением численности грамотрицательных бактерий [45, 63], исследования демонстрируют уменьшенное разнообразие микробиоты более чем у 70% [15].
Распространенным при СРК является обнаружение увеличения количества Streptococcus spp., сокращение Lactobacillus spp., увеличение численности Bacteroidetes, то есть общее уменьшение количества полезных бактерий и рост патогенных видов [67].
К сожалению, сегодня мало работ, посвященных изучению микробиоты, связанной со слизистой оболочкой, в норме или при СРК. У здоровых людей и пациентов с СРК слизистая микробиота отличается от фекальной [45]. Вероятно, именно изменения слизистой микробиоты имеют решающее значение для понимания взаимосвязи между дисбиозом и СРК из-за более тесной связи между ее сигнальными системами и эпителием [68].
Метаболиты кишечной микробиоты при СРК
В недавних исследованиях был идентифицирован целый ряд сигнальных молекул-кандидатов, с помощью которых кишечная микробиота может
связываться с хозяином, включая энте-ральную нервную систему и головной мозг. Было показано, что молекулы, используемые микробами для связи друг с другом (включая метаболиты и гомологи нейротрансмиттеров), распознаются хозяином и могут влиять на энтероэн-докринные, иммунные клетки и нервные окончания в кишечнике [68]. Метаболиты, вырабатываемые кишечными микробами (включая короткоцепочечные жирные кислоты (КЦЖК), многие нейроактивные вещества, включая гамма-аминомасля-ную кислоту, триптофан, серотонин и катехоламины [20], метаболиты желчных кислот (ЖК) и нейротрансмиттеры) и цитокины, высвобождаемые в ответных взаимодействиях с микроорганизмами-хозяевами [5], могут передавать сигналы через специфические рецепторы на локальные клетки в кишечнике или через нейроэндокринные механизмы на мишени за пределами ЖКТ. Таким образом, независимо от последовательности событий, приводящих к дисбиотическому состоянию у некоторых пациентов с СРК, измененное микробное сообщество, вероятно, будет оказывать модулирующее влияние на двунаправленную связь оси «мозг - кишка» [53].
Короткоцепочечные жирные кислоты
Ферментируемые углеводы, поступающие в ободочную кишку, преобразуются в три основных КЦЖК: ацетат, пропионат и бутират, которые, как было показано в исследованиях, оказывают ряд физиологических эффектов, включая снижение потребления пищи, повышение толерантности к глюкозе, усиление функции лимфоцитов и нейтрофилов и активацию путей, важных для передачи сигналов эпителиальных клеток [13, 50]. Также КЦЖК являются источником энергии для колоноцитов, ингибируют рост и индуцируют апоптоз раковых клеток. Последние данные, в основном из экспериментов на животных, позволяют предположить, что КЦЖК опосредуют многие из их эффектов через рецепторы, связанные с G-белком. Микробиота кишечника, по-видимому, способна регулировать экспрессию этих белков. Один из белков (GPR43) обнаружен в тучных клетках и может быть в числе механизмов, посредством которых КЦЖК изменяет высвобождение серотонина (5-НТ) [43]. Несмотря на центральную роль кишечной микробиоты в производстве КЦЖК, существуют разногласия относительно того, различаются ли их концентрации в кале между СРК и контролями и связаны
ли изменения концентрации с симптомами СРК [52, 77].
Желчные кислоты
Первичные ЖК биосинтезируются в печени и выделяются в кишечник через общий желчный проток. В кишечнике часть ЖК превращается микробиотой во вторичные ЖК. В ряде исследований было высказано предположение, что именно ЖК являлись основной причиной симптомов примерно у 30% взрослых пациентов с СРК [11, 52]. Эти данные согласуются с ролью ЖК у детей с СРК-З [4].
СРК, микробиота и воспаление
Многие исследования связывают СРК с воспалением слизистой оболочки слабой степени, что ставит под сомнение традиционное представление об этом заболевании как о чисто функциональном расстройстве [76]. При СРК в слизистой оболочке преобладают тучные клетки, эозинофилы и интраэпителиальные лимфоциты, и в настоящее время точно установлено, что такое воспаление может вызывать висцеральную гиперчувствительность, эпителиальную и нервно-мышечную дисфункцию и последующую измененную перистальтику [81]. У пациентов с СРК повышается кишечная проницаемость на 15-50% [9], что позволяет кишечной микробиоте управлять состоянием воспаления и может также влиять на ЦНС через повышенный уровень циркулирующих цитокинов [18, 62].
Наша иммунная система содержит «иммунологический архив», основанный на рецепторах распознавания образов, которые способны выделять потенциально патогенные микроорганизмы из безвредных комменсалов. Среди этих рецепторов есть ТД обнаруженные на иммунных и энтероэндокринных клетках, нейронах энтеральной нервной системы [19]. Они необходимы для индукции повышенной пролиферации и восстановления эпителиальных клеток. Кроме того, передача сигналов ^ повышает барьерную функцию посредством усиления плотных контактов межклеточных соединений (максимально плотное механическое сцепление клеток посредством белков, препятствующее транспорту веществ через интерстициальное пространство). Недавние исследования показывают, что усиленный иммунный ответ при СРК характеризуется повышенной экспрессией и активацией [67].
Другие антиген-презентирующие клетки, такие как мышечные макрофаги (ММ), расположенные между различными мышечными слоями в стенке кишечника,
помогают поддерживать гомеостаз тканей путем очищения и участия в иммунных реакциях [33]. Во время воспаления ММ участвуют в регуляции моторики кишечника путем секреции воспалительных цитокинов и пополнением воспалительных клеток [54]. MM влияют на моторику ЖКТ при нормальных физиологических условиях посредством продукции различных белков, экспрессию которых регулирует микробиота кишечника, что подтверждается испытаниями на животных [67].
Пробиотики и СРК
В 2001 году ВОЗ и ФАО определили пробиотики как живые микроорганизмы, которые при введении в адекватных количествах приносят пользу здоровью хозяина [80]. Наиболее часто используемыми бактериями в пробиотических продуктах являются лакто- и бифидобактерии. Пробиотики участвуют в поддержании целостности слизистой оболочки, защищают ее от токсинов, аллергенов и патогенов. Этот эффект является результатом нескольких механизмов, таких как пролиферация, цитопротекция, миграция клеток, апоптоз, продуцирование белка и экспрессия генов. Кроме того, пробиоти-ки могут напрямую противодействовать болезнетворным микроорганизмам, побеждая их в конкурентной борьбе за питание и физическое пространство [40]. Одним из важных цитопротекторных эффектов является обеспечение целостности эпителиального плотного соединения, что сохраняет барьерную функцию слизистой оболочки. В частности, было показано, что комбинация лактобацилл и бифидобактерий восстанавливает целостность плотного соединительного барьера, а также ослабляет ось «мозг -кишка» и активность вегетативной нервной системы [66].
Роль пробиотиков в микробиоте и функции кишечника при СРК подтверждается положительными эффектами на симптомы СРК и отсутствием побочных действий пробиотиков в более чем 80 исследованиях и у более чем 10 000 пациентов [67]. Однако существуют противоречивые данные о величине и клинической значимости эффектов пробиотиков [22].
Так, M. Ortiz-Lucas и соавт. [60] оценили 10 исследований, подходящих для мета-анализа, с акцентом на конкретные, потенциально эффективные микроорганизмы, и обнаружили значительный обезболивающий эффект у B. breve, B. longum и L. acidophilus без
влияния на частоту или консистенцию стула. A. Horvath и соавт. рассмотрели три исследования L. rhamnosus у детей с СРК и сообщили о значительном купировании боли [36]. В ходе 5-месячного исследования мультивидового пробио-тика у пациентов с СРК была выявлена стабилизация микробиоты в сочетании с уменьшением боли и вздутия [41]. Лактобациллы усиливают экспрессию кишечных эпителиальных транспортных систем, ответственных за поглощение ионов хлорида кишечника, что указывает на один из механизмов действия лак-тобацилл при лечении диареи [71]. При СРК-З 4-недельное потребление B. lactis было связано со значительным уменьшением симптомов [48]. После 8 недель с B. infantis наблюдалось улучшение симптомов и нормализация отношения IL10/IL12 в плазме [68].
В настоящее время общепризнано, что регулярное употребление определенных пробиотиков снимает симптомы СРК, такие как вздутие живота и расстройства стула [30]. Тем не менее, несмотря на положительные результаты, различные мета-анализы сообщают о проблемах интерпретации результатов пробиотических исследований при СРК, связанных с неадекватными размерами выборки, плохим дизайном исследований, включением различных подтипов СРК и использованием в исследованиях нескольких штаммов и доз.
СРК и панкреатическая недостаточность
Вздутие живота, о котором сообщают 96% пациентов с СРК любой подгруппы [37], некоторые исследователи связывают с развитием панкреатической недостаточности. В литературе опубликовано небольшое количество работ по изучению функции поджелудочной железы (ПЖ) при ФЗК. Большинство из них были проведены в 70-х годах [31]. Исследования XXI века, основанные на определении уровня фекальной эластазы-1 у лиц с СРК-Д, показали, что эта группа пациентов может иметь дисфункцию ПЖ [44, 51]. Так, у некоторых больных СРК-Д при отсутствии патологии со стороны ПЖ обнаруживались аномальные уровни фекальной эластазы-1 [25, 51, 61].
Ретроспективный обзор более 3000 пациентов с диагностированным СРК на основании Римских III критериев выявил низкий уровень фекальной эла-стазы с частотой от 5 до 13% [25]. Вместе с тем в недавнем обзоре и мета-анализе тестирования фекальной эластазы-1
для диагностики экзокриннои недостаточности ПЖ исследователи пришли к выводу, что у лиц с СРК следует ожидать высокого уровня ложноположительных результатов [75, 79].
СРК и мультиэнзимы
Связь низкого уровня фекальноИ эластазы-1 и СРК возобновила интерес исследователей к использованию мульти-энзимов у пациентов с симптомами СРК, особенно с СРК-Д [31]. Так, J.S. Leeds и соавт. обследовали 314 человек с диагнозом СРК-Д и обнаружили низкие уровни фекальноИ эластазы-1 у 19 (6,1%) из них. Назначение покрытого энтеро-солюбельной оболочкой панкреатина, содержащего липазу 10 000 ЕД Ph.Eur, амилазу 8000 ЕД Ph.Eur и протеазу 600 ЕД Ph.Eur, у пациентов с низким уровнем фекальной эластазы-1 привело к статистически значимому улучшению частоты и консистенции стула, а также уменьшению абдоминальной боли [51]. Этот результат свидетельствует о том, что низкий уровень фекальной эласта-зы-1 при СРК-Д может указывать на нарушение секреции ферментов ПЖ.
М.Е. Money и соавт. выполнили пилотное исследование 49 пациентов с постпрандиальной диареей с известными пищевыми триггерами, которые были рандомизированы в 2 группы: получавшие или плацебо, или непокрытый энтеросолюбельной оболочкой панкеатин, содержащий липазу 8000 USP ЕД, амилазу 30 000 USP ЕД и протеазу 30 000 USP ЕД. Ферментная терапия привела к значительному облегчению схваткообразных болей, вздутия живота, тошноты, уменьшению количества стула и срочности дефекации по сравнению с плацебо [56].
Постмаркетинговое исследование по эпиднадзору из Индии с большой выборкой, включающей 2125 пациентов с функциональными расстройствами ЖКТ, оценивало эффект мультиэнзимного препарата как уменьшение метеоризма, вздутия живота, отрыжки, чувства раннего насыщения и улучшение аппетита в виде комплексной оценки. Сводный балл симптомов снизился с 6,34 в начале изучения до 0,57 через 2 недели лечения [46]. Другим примером является исследование с ферментным препаратом, который имеет наружный слой, содержащий экстракт Aspergillus oryzae с целлюлазной, протеазной и амилазной активностью и внутреннее ядро панкреатина [65]. Это было рандомизированное плацебо-контролируемое перекрестное
исследование с участием 151 пациента. Авторы сообщили, что ферментный препарат статистически превосходил плацебо при вздутии живота, отрыжке, диарее, боли в животе и жжении в эпига-стрии, но не при запорах. Этот результат соответствовал ранним исследованиям того же продукта [31].
М.Е. Money и соавт. также описали свой опыт 10-летнего периода энзимо-терапии в ретроспективном анализе 104 пациентов с симптомами, похожими на СРК [56]. Тем, у кого не было явных признаков недостаточности ПЖ, авторы рекомендовали перед каждым приемом пищи одну или две капсулы комбинированного ферментного препарата, содержащего растительный аналог панкреатина с кислотоустойчивой протеазой (4375 USP ЕД), липазой (375 USP ЕД), а-амилазой (2614 USP ЕД), а также амилоглюкозидазой, целлюлазой, геми-целлюлазой и лактазой. Из 86 человек 71 (82,5%) сообщил об улучшении или устранении симптомов. После медианы в 3,7 года половина пациентов все еще использовала эту ферментную терапию по требованию [56]. Впоследствии авторы продолжали предлагать это лечение в качестве терапии первой линии для лиц, которые испытывают частый стул после еды, включая диарею, независимо от болевого синдрома, и они сообщили о значительном улучшении для большинства.
Пища и симптомы СРК
В исследованиях сообщается, что успех лечения часто достигается с помощью комбинированных продуктов, которые содержат ферменты, способные переваривать сложные углеводы, а нарушения переваривания и всасывания углеводов хорошо известны как имитаторы СРК, например, лактазная недостаточность [34, 56]. По оценкам исследователей, 75% людей во всем мире испытывают гиполактазию или некоторое снижение активности лактазы, особенно во взрослом возрасте [42]. Типичными симптомами, связанными с непереносимостью лактозы, являются диарея, вздутие живота и повышенное газообразование, которые могут быть облегчены при добавлении пищеварительных ферментов [69]. Кроме молочных продуктов лактоза содержится почти всегда во многих готовых и промышленно обработанных, консервированных, замороженных продуктах: хлеб, печенье, пирожные и другая промышленная выпечка, хлопья для завтрака, картофель и супы быстрого приготовления,
маргарин, заправки для салатов, чипсы, обработанная мясная продукция, готовые смузи, протеиновые батончики. Жиры и углеводы в современных рационах питания продолжают изменяться, продукты с высокой степенью переработки занимают все большую часть нашего рациона.
Также одной из возможных причин проблем с пищеварением называют недостаточное количество сырой пищи в среднем рационе питания [10]. Сырые продукты содержат много ферментов, которые облегчают пищеварение. При их жевании разрушаются клеточные мембраны, обеспечивая высвобождение и активацию природных ферментов, присутствующих в пище. Эти ферменты играют полезную роль, инициируя распад пищи и начало пищеварения. К сожалению, при приготовлении пищи природные ферменты разрушаются [10].
Пищеварительные ферменты
Пищеварительные ферменты вырабатываются и секретируются ЖКТ для расщепления жиров, белков и углеводов, обеспечения пищеварения и абсорбции питательных веществ. Панкреатические ферменты играют неотъемлемую роль в лечении различных расстройств пищеварения, особенно при развитии экзокринной недостаточности ПЖ. Другим важным применением ферментных добавок в клинической практике является лечение непереносимости лактозы [42]. Также высказывается мнение об их пользе при целиакии [55].
Ферменты ПЖ можно разделить на три группы в зависимости от их функции: протеолитические (главным образом, трипсиноген и химотрипсиноген и их активные формы, трипсин и химотрипсин), амилолитические (панкреатическая амилаза) и липолитические ферменты (главным образом, липаза) [69]. Химотрипсин, трипсин, панкреатин и панкреалипаза, по отдельности или в комбинации, являются ключевыми компонентами наиболее распространенных панкреатических добавок, используемых в здравоохранении. Как правило, они извлекаются из источников животного происхождения (свиней или быков) [69]. Липаза также может быть синтезирована из микробных источников, таких как Aspergillus oryzae и Rhizopus arrhizus [83]. В настоящее время стандартом является лечение ферментами животного происхождения, однако растущее изучение ферментов растительного и микробного происхождения дает большие перспективы в развитии пищеварительной энзимотерапии [38].
Ферменты неживотного происхождения
А. ощае - это гриб, широко используемый в традиционных японских ферментационных отраслях. Среди нитчатых грибов он обладает самым значительным потенциалом продуцирования различных секреторных ферментов. Разработки в области генной инженерии привели к применению А. о^ае в производстве промышленных ферментов [2]. Ферменты, синтезированные из микробных источников, обеспечивают широкий спектр пищеварительных ферментов - протеазу, липазу, амилазу, лактазу, мальтазу, инвертазу и даже целлюлазу - для содействия гидролизу целлюлозы. Одним из наиболее функционально ценных свойств микробных ферментов является их необычно высокая стабильность и активность в широком диапазоне рН (2-10) [2, 39]. Это позволяет им оставаться стабильными и высокоактивными на всем протяжении ЖКТ. Важно отметить, что эти ферменты, хоть и являются микробными, не содержат микробного остатка. Современная технология фильтрации позволяет получить чистый продукт, состоящий строго из ферментов [10].
Исследователи сообщают, что липаза, полученная из микробов, показала многообещающую активность, аналогичную ферментам из свиной и бычьей ПЖ. Так, перекрестное рандомизированное контролируемое исследование (РКИ) сравнивало эффективность 400 мг/день (4800 ЕД липазы) липазы из А. о^ае с 10 000 мг/день (60 000 ЕД липазы) панкреатина на 11 собаках с удаленной ПЖ [69]. Животных, вес которых варьировал от 15 до 21 кг помещали на фиксированную диету, которая включала 46 г жира в день. Протокол лечения длился три недели; собак ежедневно взвешивали, каждые 3 дня изучали выделения фекального жира в образцах стула и его объем. В конце исследования между этими группами не наблюдалось существенных различий в объемах стула и экскреции фекального жира. Однако обе группы показали значительное уменьшение объема стула и выделения жира по сравнению с группой, которая не получала заместительную терапию (р<0,01). Исследователи отмечают разницу в дозировке между липазой, полученной из микробов (4800 ЕД липазы), и обычным препаратом ПЖ (60 000 ЕД липазы), которые дают по существу сходные результаты [69]. В ходе другого перекрестное РКИ с участием 17 пациентов с тяжелой
экзокринной недостаточностью ПЖ и стеатореей сравнили эффекты препаратов панкреатического фермента без эн-теросолюбильного покрытия (360 000 ЕД липазы в день), панкреатического фермента с энтеросолюбильным покрытием (100 000 ЕД липазы в день) и грибкового ферментного препарата (75 000 ЕД липазы в день) [72]. Испытуемые были разделены на две группы на основе хирургического статуса: 9 пациентов недавно перенесли резекцию кишечника с частичной дуоденопанкреатэктомией и находились в группе А, остальные составили группу В. Все три препарата в обеих группах дали значительное снижение общей суточной массы стула и общей суточной экскреции фекального жира по сравнению с контролем (р<0,05). В группе А среднее снижение общей суточной экскреции фекального жира составило 58% для препарата с энтеросолюбиль-ным покрытием (100 000 ЕД липазы в день), 67% - для препарата без энте-росолюбильного покрытия (360 000 ЕД липазы в день) и 54% - для фермента на грибковой основе (75 000 ЕД липазы в день). Для группы В - 58%, 52% и 46% соответственно. Опять же, интересно отметить разницу в дозах между тремя препаратами относительно результатов. Грибковый ферментный препарат дает аналогичный эффект при трех четвертях дозы фермента ПЖ с энтеросолюбиль-ным покрытием и одной пятой дозы препарата панкреатического фермента без энтеросолюбильного покрытия [69].
Ферментные препараты растительного происхождения получают из растительных источников, таких как ананас и папайя. Бромелайн - общее название семейства сульфгидрилсодержащих протеолитических ферментов из плода и стебля ананаса. Он также содержит пероксидазу, кислую фосфатазу, несколько ингибиторов протеаз и органически связанный кальций. Бромелайн обычно используется в качестве добавки для улучшения переваривания белка [69]. Папаин представляет собой высушенную и очищенную выжимку сока из плодов папайи. Это комплекс из нескольких ферментов, которые обладают протео-литической, амилолитической и слабой липолитической активностью [8, 78]. Бромелайн также имеет относительно широкий диапазон рН, в котором он может оставаться эффективным (4,5-9,8) [69], обеспечивая протеолитическую активность в желудке и тонкой кишке. Он может быть использован в качестве
добавки, например, в случаях дефицита пепсина и/или трипсина. В исследованиях бромелайн использовался в сочетании с панкреатическими ферментами для облегчения пищеварения в случаях экзокринной панкреатической недостаточности [47]. Формула, состоящая из бычьей желчи, панкреатина и бромелай-на, снижала экскрецию фекального жира у некоторых пациентов со стеатореей и приводила к увеличению массы тела, а также к облегчению боли и уменьшению диареи [6].
Переносимость ферментов неживотного происхождения хорошая. Зарегистрированы единичные случаи аллергических реакций на Aspergillus spp. или ананас. В случае передозировки может возникнуть диарея [69].
Растущие исследования ферментов растительного и микробного происхождения открывают большие перспективы в их использовании в связи с выявленными преимуществами.
Преимущества ферментов неживотного происхождения [2, 39, 31, 69]
1. Относительно стабильны при нагревании, кислотоустойчивы и активны в широком диапазоне рН (от 2 до 10). Это имеет значение, поскольку большинство ферментов дезактивируются в желудочной кислоте. Большинство ферментов, полученных из животных источников, должны иметь энтеросо-любильное покрытие для защиты от соляной кислоты желудка. Ферменты грибкового происхождения максимально активны в температурном диапазоне 35,0-40,56 °C, в том числе при температуре тела.
2. Эффективны при дефиците желчных кислот. Для обеспечения липолиза животной липазой для активации фермента и эмульгации жиров необходимо присутствие ЖК. Поэтому ферменты животного происхождения могут быть недостаточно эффективны при дефиците желчных кислот в ДПК. Существенное преимущество липазы микробного происхождения - отсутствие необходимости ее активации ЖК.
3. Более разнообразны, содержат не только протеазы, амилазы и липазы, но также могут включать в себя множество других ферментов, таких как тилактаза, целлюлаза, лактаза и т.д.
4. Непатогенны и безопасны. Современные технологии фильтрации позволяют грибковым ферментам быть эффективными и безопасными для человека.
5. При их использовании отсутствует подавление собственной секреции ПЖ.
6. Могут использоваться у пациентов с гиперчувствительностью к панкреатину (наблюдается у 5% лиц с хроническим панкреатитом).
7. Подходят для вегетарианской диеты.
Пробакто Энзим
Область исследований биологически активных добавок, которые сочетают пробиотические микроорганизмы с пищеварительными ферментами при ФРК, остается малоизученной. Хорошо известно, что пищеварительные ферменты обычно служат для улучшения всасывания макронутриентов в кишечнике, ожидается, что они также будут играть дополнительную или синергетическую роль с пробиотическими микробами [39]. В одном исследовании сообщалось, что добавление ферментов ПЖ экспериментальным животным модифицировало кишечную микробиоту, что позволило увеличить колонизацию штаммов Lactobacillus в дополнение к улучшению нутритивного статуса [59]. Это исследование подтверждает положительное влияние комбинации пробиотиков с пищеварительными ферментами для улучшения микробного обмена в кишечнике.
Недавно на рынке Беларуси появился новый продукт Пробакто Энзим производства компании Ламира ЛЛП (Великобритания), состоящий из комплекса растительных ферментов (амилаза, липаза, папаин, бромелайн, лактаза, галактозидаза) и 3 штаммов лактобактерий: L. acidophilus, L. casei, L. rhamnosus (таблица). Пробиотиче-ская добавка применяется при нарушениях различных типов пищеварения и ферментативной недостаточности. Ферменты амилаза, липаза и проте-олитические ферменты папаин и бро-мелайн, входящие в состав Пробакто
Энзим, помогают расщеплению жиров, углеводов и белков, поступающих с пищей, лактаза способствует гидролизу лактозы при непереносимости молочных продуктов, альфа-галактози-даза помогает перевариванию сложных углеводов, уменьшает проявления вздутия и метеоризма. Лактобактерии в составе Пробакто Энзим помещены в специально разработанные кишечно-растворимые капсулы — DR-капсулы для защиты от воздействия соляной кислоты желудка, что гарантирует их доставку живыми в кишечник и обеспечивает эффективность.
Пробакто Энзим применяют в качестве вспомогательного средства для поддержания микрофлоры ЖКТ и улучшения функционального состояния кишечника при диарее, запорах, вздутии живота, вызванных дисбалансом кишечной микрофлоры в сочетании с недостаточностью ферментов, а также с целью улучшения пищеварения при недостаточности ферментов при различных заболеваниях ЖКТ при нарушении переваривания газообразующих продуктов, у пожилых людей в связи с возрастной нехваткой ферментов и нарушением пищеварения; при непереносимости молочных продуктов и других заболеваниях, сопровождающихся недостаточностью ферментов.
Назначается биологически активная добавка к пище взрослым и детям после 6 лет по 1 капсуле 2—3 раза в сутки во время или после приема пищи. Длительность приема определяется индивидуально. Переносится хорошо, побочных действий не выявлено. Состав Пробакто Энзим позволяет принимать его одновременно с антибиотиками и другими лекарственными средствами с первого дня лечения, противопоказанием к применению является только индивидуальная непереносимость компонентов, входящих в состав.
Состав Пробакто Энзим
Активные ингредиенты Количество на 1 капсулу, мг
Папаин 48 000 NF 5000
Амилаза 40 000 NF 10 000
Липаза 105 000 LU/г 6000
Бромелайн 1200 GDU 5000
Лактаза 10 000 OPNG/г 100 000
Альфа-галактозидаза 10 000 ЕД/г 15 000
Лактобактерии (содержат 8 миллиардов (8х109): L. acidophilus, L. casei, L. rhamnosus 14 000
Несмотря на захватывающе новое и быстро растущее понимание взаимодействия кишечной микробиоты с кишечником, кишечной нервной системой и мозгом, роль изменений в этих взаимодействиях в неуловимой патофизиологии ФРК еще предстоит определить. Однако, независимо от точной причины, лежащей в основе дисбиотического состояния при ФРК и СРК в частности, кишечный микробиом стал многообещающей мишенью для терапевтических вмешательств, а добавление к пробио-тикам пищеварительных ферментов неживотного происхождения представляется перспективной и подающей большие надежды стратегией лечения, эффективность которой предстоит подтвердить в будущих исследованиях.
Л И Т Е Р А Т У Р А
1. Пиманов С.И., Силивончик Н.Н. Функциональные желудочно-кишечные расстройства: Рисм-ский IV консенсус / Под ред. С.И. Пиманова. - Витебск, 2016. - 190 с.
2. Плотникова Е.Ю. // Лечащий врач. - 2019. -№1. - С.56-61.
3. Abdallah Ismail N., Ragab S.H., Abd Elbaky A., et al. // Arch. Med. Sci. - 2011. - Vol.7. - P.501-507.
4. Abrahamsson H., Ostlund-Lindqvist A.M., Nilsson R., et al. // Scand. J. Gastroenterol. - 2008. -Vol.43. - P.1483-1488.
5. Bailey MT., Dowd S.E., Galley J.D., et al. // Brain Behav. Immun. - 2011. - Vol.25. - P.397-407.
6. Balakrishnan V, Hareendran A., Nair C.S. // J. Assoc. Physicians India. - 1981. - Vol.29. - P.207-209.
7. Bennet S.M.P., Ohman L., Simren M. // Gut. Liver. -2015. - Vol.9. - P.318-331.
8. Billigmann P. // Fortschr. Med. - 1995. - Vol.113. -P.43-48.
9. Bischoff S.C., Barbara G., Buurman W., et al. // BMC Gastroenterol. - 2014. - Vol.14. - P.189-193.
10. Brad Rachman // Clin. Nutrition Insights. - 1997. -Vol.5. - P.33-39.
11. Camilleri M. // N. Engl. J. Med. - 2012. - Vol.367. -P.1626-1635.
12. Canavan, C., West J., Card T // Clin. Epidemiol. -
2014. - Vol.6. - P.71-80.
13. Cani P.D., Everard A., Duparc T // Curr. Opin. Pharmacol. - 2013. - Vol.2. - P.15-19.
14. Carabotti M., Scirocco A., Maselli M.A., Severi C. // Ann. Gastroenterol. - 2015. - Vol.28. - P.203-209.
15. Casen C., Vebo H.C., Sekelja M., et al. // Aliment Pharmacol. Ther. - 2015. - Vol.42. - P.71-83.
16. Chey W.D., Kurlander J., Eswaran S. // JAMA. -
2015. - Vol.313. - P.949-958.
17. Clarke G., Quigley E.M.M., Cryan J.F, Dinan TG. // Trends Mol. Med - 2009. - Vol.15. - P.478-489.
18. Dantzer R., O'Connor J.C., Freund G.G., et al. // Nat. Rev Neurosci. - 2008. - Vol.9. - P.46-56.
19. De Kivit S., Tobin M.C., Forsyth C.B., et al. // Front Immunol. - 2014. - Vol.5. - P.60-68.
20. Dinan TG., Stanton C., Cryan J.F // Biol. Psychiatry. - 2013. - Vol.74. - P.720-726.
21. Dominguez-Bello M.G., Blaser M.J., Ley R.E., Knight R. // Gastroenterol. - 2011. - Vol.140. -P.1713-1719.
22. Doron S., Snydman D.R. // Clin. Infect. Dis. -2015. - Vol.60, Suppl.2. - P.129-134.
23. Eckburg P.B., Bik E.M., Bernstein C.N., et.al. // Science. - 2005. - Vol.308. - P.1635-1638.
24. EFSA // http://www.efsa.europa.eu/en/topics/ topic/nutrition.
25. Emmanuel A., Landis D., Peucker M., Hungin A.P. // Frontline Gastroenterol. - 2016. -Vol.7. - P.275-282.
26. Enck P., Aziz Q., Barbara G., et al. // Nat. Rev. Dis. Primers. - 2016. - Vol.2. - P.160-164.
27. Enck P., Mazurak N. // Ann. Nutr. Metab. - 2018. -Vol.72. - P.296-306
28. Fandi Ibrahim, Philippa Stribling // Nutrients. -2019. - Vol.11. - P.1938-1942.
29. Frazier T.H., DiBaise J.K., McClain C.J. // J. Parenter. Enteral. Nutr. - 2011. - Vol.35. -14S-20S.
30. Ford A.C., Quigley E.M.M., Lacy B.E., et al. // Am. J. Gastroenterol. - 2014. - Vol.109. - P.1547-1561.
31. Graham DY, Ketwaroo G.A., Money M.E., Opekun A.R. // J. Dig. Dis. - 2018. - Vol.19. - P.650-656.
32. Greer J.B., O'Keefe S.J. // Front Physiol. - 2011. -Vol.1. - P.16-17.
33. Hashimoto D., Miller J., Merad M. // Immunity. -2011. - Vol.35. - P.323-335.
34. Henstrom M., Diekmann L., Bonssslio F, et al. // Gut. - 2018. - Vol.67. - P.263-270.
35. Hod K., Ringel Y // Best Pract. Res. Clin. Gastroenterol. - 2016. - Vol.30. - P.89-97.
36. Horvath A., Dziechciarz P., Szajewska H. // Aliment Pharmacol. Ther. - 2011. - Vol.33. - P.1302-1310.
37. Houghton L.A., Lea R., Agrawal A., et al. // Gastroenterol. - 2006. - Vol.131. - P.1003-1010.
38. laniro G., Pecere S., Giorgio V, et al. // Curr. Drug Metab. - 2016. - Vol.17. - P.187-193.
39. Ichim TE., Kesari S., Shafer K. // Oncotarget. -2018. - Vol.9, N56. - P.30919-30935.
40. Jain N., Walker W.A. // Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. - 2015. - Vol.12. - P.14-25.
41. Kajander K., Myllyluoma E., Rajili-Stojanovi M., et al. // Aliment. Pharmacol. Ther. - 2008. - Vol.27. -P.48-57.
42. Kanabar D., Randhawa M., Clayton P. // J. Hum. Nutr. Diet. - 2001. - Vol.14. - P.359-363.
43. Karaki S., Mitsui R., Hayashi H., et al. // Cell. Tissue Res. - 2006. - Vol.324. - P.353-360.
44. Kellow J.E. // Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. -2010. - Vol.7. - P.479-480.
45. Kerckhoffs A.P., Ben-Amor K., Samsom M., et al. // J. Med. Microbiol. - 2011. - Vol.60. - P.236-245.
46. Khandke D.A., Jain S.K., Shirsath P.A. // Ind. Med. Gaz. - 2013. - Vol.9. - P.181-191.
47. Knill-Jones R.P., Pearce H., Batten J., Williams R. // Br. Med. J. - 1970. - Vol.4. - P.21-24.
48. Korpela R., Niittynen L. // Microb. Ecol. Health Dis. - 2012. - Vol.23. - P.16-24.
49. Lacy B.E., Patel N.K. // J. Clin. Med. - 2017. -Vol.6. - P.99-102.
50. Layden BT, Angueira A.R., Brodsky M., et al. // Transl. Res. - 2013. - Vol.161. - P.131-140.
51. Leeds J.S., Hopper A.D., Sidhu R., et al. // Clin. Gastroenterol. Hepatol. - 2010. - Vol.8. - P.433-438.
52. Le Gall G., Noor S.O., Ridgway K., et al. // J. Proteome Res. - 2011. - Vol.10. - P.4208-4218.
53. Mayer E.A., Savidge T, Shulman R.J. // Gastroenterol. - 2014. - Vol.146. - P.1500-1512.
54. Mikkelsen H.B. // J. Cell Mol. Med. - 2010. -Vol.14. - P.818-832.
55. Mitea C., Havenaar R., Drijfhout J.W., et al. // Gut. - 2008. - Vol.57. - P.25-32.
56. Money M.E., Camilleri M. // Am. J. Med. - 2012. -Vol.125. - P.538-544.
57. Money M.E., Hofmann A.F, Hagey L.R., et al. // Pancreas. - 2009. - Vol.38. - P.232-233.
58. Mortensen P.B., Andersen J.R., Arffmann S., et al. // J. Gastroenterol. - 1987. - Vol.22. - P.185-192.
59. Nishiyama H., Nagai T., Kudo M., et al. // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 2018. - Vol.495. - P.273-279.
60. Ortiz-Lucas M., Tobias A., Saz P., Sebastian J.J. // Rev. Esp. Enferm. Dig. - 2013. - Vol.105. - P.19-36.
61. Parsons K., Goepp J., Dechairo B., et al. // Glob. Adv. Health Med. - 2014. - Vol.3. - P.25-32.
62. Piche T // Neurogastroenterol. Motil. - 2014. -Vol.26. - P.296-302.
63. Pimentel M.FV, Giamarellos-Bourboulis E.J., Pyleris E., et al. //Gastroenterol. - 2013. - Vol.138. -P.1312-1323.
64. Qin J., Li R., Raes J., et al. // Nature. - 2010. -Vol.464. - P.59-65.
65. Ran Z.H., Yuan YZ., Li Z.S., et al. // J. Dig. Dis. -2009. - Vol.10. - P.41-48.
66. Rao R.K., Samak G. // Curr. Nutr. Food Sci. -2013. - Vol.9. - P.99-107.
67. Raskov H., Burcharth J., Pommergaard H.C., Rosenberg J. // Gut. Microbes. - 2016. - Vol.7. -P.365-383.
68. Rhee S.H., Pothoulakis C., Mayer E.A. // Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. - 2009. - Vol.6. - P.306-314.
69. Roxas M. // Altern. Med. Rev. - 2008. - Vol.13. -P.307-314.
70. Ruigomez A., et al. // Clin .Gastroenterol. Hepatol - 2007. - Vol.5. - P.465-469.
71. Saulnier D.M., Ringel Y, Heyman M.B., et al. // Gut. Microbes. - 2012. - Vol.4. - P.17-27.
72. Schneider M.U., Knoll-Ruzicka M.L., Domschke S., et al. // Hepatogastroenterol. - 1985. -Vol.32. - P.97-102.
73. Simren M., Barbara G., Flint Н., et al. // Gut. -2013. - Vol.62. - P.159-176.
74. Simren M., Tack J. // Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. - 2018. - Vol.15. - P.589-605.
75. Struyvenberg M.R., Martin C.R., Freedman S.D. // BMC Med. - 2017. - Vol.15. - P.29-36.
76. Sundin J., Rangel I., Kumawat A.K., et al. // Scand. J. Gastroenterol. - 2014. - Vol.49. - P.1068-1075.
77. Tana C., Umesaki Y, Imaoka A., et al. // Neurogastroenterol. Motil. - 2010. - Vol.22. - P.512-515.
78. Tyler V.E., Brady L.R., Robbers J.E. Pharmacognosy 8th ed. - Philadelphia, 1981. -P.290-291.
79. Vanga R.R., Tansel A., Sidiq S., et al. // Clin. Gastroenterol. Hepatol. - 2018. - Vol.16. - P.1220-1228.
80. WHO. Report of a Joint FAO/WHO Working Group on Drafting Guidelines for the Evaluation of Probiotics in Food, London, Ontario, Canada, 30 April-1 May 2002/ https://www.who.int/foodsafety/ fs_management/en/probiotic_guidelines.pdf.
81. Wouters M.M., Vicario M., Santos J. // Gut. -2016. - Vol.65. - P.155-168.
82. Wu S.V, Hui H. // Front Physiol. - 2011. - Vol.2. -P.9-16.
83. Zorn J. // Fortschr. Med. - 1978. - Vol.96. -P.1941-1943.
Поступила 04.05.2020 г.
