CC BY
42
ИД ВОПРОСЫ АТТЕСТАЦИИ И ПОВЫШЕНИЯ КВАЛИФИКАЦИИ
Синдром раздраженного кишечника в детском возрасте: современные аспекты
Загорский С.Э.
Международный государственный экологический институт имени А.Д. Сахарова Белорусского государственного университета, Минск
Zagorski S.E.
International Sakharov Environmental Institute of Belarusian State University, Minsk, Belarus
Irritable bowel syndrome in children: modern aspects
Резюме. Статья посвящена современным взглядам на патогенез, классификацию, диагностику и ведение синдрома раздраженного кишечника в детском возрасте. Отражены основные результаты последних исследований по изучению этого функционального кишечного расстройства. Ключевые слова: синдром раздраженного кишечника, дети.
Медицинские новости. — 2018. — №12. — С. 29-33. Summary. The article deals wtth the modern views on pathogenesis, classification, diagnostics and management of irritable bowel syndrome in childhood. Main results of recent researches on studying of this functional bowel disorder are presented. Keywords: irritable bowel syndrome, children.
Meditsinskie novosti. - 2018. - N12. - P. 29-33.
Функциональные гастроинтести-нальные расстройства (ФГИР) -самый частый диагноз в гастроэнтерологии, в основе которого лежат различные морфологические и физиологические аномалии пищеварительной системы, часто сочетающиеся с нарушениями моторики, висцеральной гиперчувствительностью, повреждениями слизистой оболочки, нарушениями иммунитета и микробного пейзажа, расстройством регулирующей функции центральной нервной системы [1, 2]. В течение последних лет проводилось активное обсуждение ФГИР. Результатом новых знаний, накопившихся за десять лет со времени принятия Римских критериев III, явились Римские критерии IV принятые 22 мая 2016 года на 52-й Американской гастроэнтерологической неделе (Сан-Диего, США). Преобразования по сравнению с предыдущими критериями обусловлены: 1) новыми опубликованными данными; 2) полученной информацией, отражающей состояние микрофлоры желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), взаимодействия ЖКТ и мозга, фармакогеномику, понимание биопсихосоциальных, половых и межкультурных особенностей ФГИР; 3) уменьшением использования неточных и случайно закрепленных терминов; 4) использованием современных диагностических алгоритмов; 5) включением информации по накопленному опыту о течении заболеваний у пациентов, а также физиологических подгруппах
или биомаркерах, которые могут помочь в назначении более прицельного лечения.
Существенные изменения в воззрениях по ФГИР коснулись и детского возраста [3, 4].
По сравнению с Римскими критериями III, которые опирались преимущественно на консенсус экспертов, ко времени принятия Римских критериев IV по большинству ФГИР накопилась достаточная доказательная база по результатам проведенных исследований [1-4].
Важной особенностью новых критериев является то, что эра диагностики ФГИР только путем исключения органической природы заболевания уходит по мере того, как появляется все больше доказательств обоснованности постановки диагноза на основании оценки симптомов. В связи с этим комитетом по подготовке Римских критериев IV предложено отказаться (в том числе у детей) от использования в определении расстройств термина «нет доказательств органического заболевания» и заменить его на «после соответствующей
медицинской оценки симптомы не могут быть отнесены к другому медицинскому состоянию». В этом случае фокус внимания врачей позволяет сосредоточиться не на различных тестах, а дает возможность выставлять диагноз, опираясь на специфические симптомы, с минимумом диагностических манипуляций. Кроме того, признается возможность сочетания ФГИР с другими медицинскими состояниями, включая наличие нескольких ФГИР.
С точки зрения патофизиологических аспектов в Римских критериях 2016 года сформулирована парадигма патогенеза ФГИР как следствие стрессового воздействия с нарушениями связи по оси «мозг - кишечник», в том числе на уровне иммунной регуляции. Ось «головной мозг - кишечник» представляет собой двунаправленную разветвленную коммуникационную сеть (табл. 1), которая с помощью нейроиммунно-эндокринных медиаторов осуществляет мониторинг и интеграцию функций кишечника, реализует связь эмоциональных и когнитивных
1 Двунаправленная коммуникационная сеть
Ось «нейроэндокринная система - кишка» Ось «кишка - нейроэндокринная система»
Центральная нервная система (кора головного мозга, лимбическая система, ядра таламуса, ретикулярная формация, спинной мозг) Парасимпатические и симпатические афферентные и эфферентные нервные пути Нейроэндокринная система кишечника Гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая система Эпителиальные клетки Гладкие мышечные волокна Интерстициальные клетки Кахаля Энтерохромаффинные (серотонин -5-НТ семейство хромогранинов) Иммунные клетки Микробиота
Рисунок 1
Психосоциальная модель формирования СРК [1]
центров с кишечными механизмами, координирует местные адаптивные реакции к стрессовым факторам любого рода. В свою очередь, висцеральные афферентные воздействия воспринимаются головным мозгом и оказывают влияние на ощущение боли, настроение и поведение человека [1, 5-8].
Под контролем этой обоюдонаправ-ленной оси протекают все основные процессы, происходящие в кишечнике: моторика, секреция, всасывание, микроциркуляция, местная иммунная защита, пролиферация клеток. Патологическая активность в данной системе и нарушения функциональных связей между ее структурами составляют патофизиологическую основу СРК, составляющую базу психосоциальной модели этого патологического состояния (рис. 1).
Диагноз СРК сохранен только в группе детей старше четырех лет, что указывает на четкие указания по возрастной градации при постановке этого диагноза [3, 4]. По нашему мнению, у ряда детей и в более младшем возрасте, в первую очередь после перенесенных острых энтеритов / энтероколитов, принятые критерии СРК выполняются, в связи с чем вопрос расширения возрастных рамок для легитимности диагноза СРК может быть пересмотрен.
Согласно Римским критериям IV определены следующие диагностические критерии СРК у детей [3]:
H2b. Синдром раздраженного кишечника
Диагностические критерии должны включать все из нижеперечисленных признаков:
1) боли в животе не менее четырех дней в месяц, ассоциированные со следующим:
а) имеют связь с дефекацией;
б) сопровождаются изменениями частоты стула;
в) сопровождаются изменениями консистенции стула;
2) у детей с запорами боль не проходит после ликвидации запора (у детей, у которых происходит купирование боли, должен быть диагностирован не СРК, а функциональный запор);
3) после соответствующей оценки симптомы не могут быть полностью объяснены другим медицинским состоянием.
Соответствие критериям должно соблюдаться не менее, чем в течение двух месяцев до постановки диагноза.
СРК у детей может быть разделен на подтипы, как и у взрослых, в зависимости от характера стула (СРК с запором (1Бг-0), СРК с диареей (Ш-^, СРК с запором и диареей - смешанный подтип (^-М) и СРК неопределенный (Ш-и) [3].
Изменения критериев постановки диагноза СРК. Термин «дискомфорт» исключен в связи с неясностью подхода к количественному и качественному разделению боли и дискомфорта. Проведено разграничение между функциональным запором и СРК. Экспертами рекомендовано при сочетании болей и запора начать лечение запора и, если боли купируются при эффективном лечении запоров, такое ФГИР следует отнести к функциональному запору, а не СРК [2-5, 9]. Также в Римские критерии IV у детей включены подтипы СРК по аналогии с таковыми у взрослых [3 ,4].
При этом в Международной классификации болезней 10-го пересмотра выделяют [10]:
• К58 Синдром раздраженного кишечника;
• К58.0 СРК с диареей;
• К58.1 СРК без диареи.
Для описания формы стула используют Бристольскую шкалу стула, по которой форма стула наилучшим образом коррелирует со временем пассажа в толстой кишке (рис. 2).
Исследователи и практические врачи при постановке диагноза СРК и разделения больных на клинические варианты должны руководствоваться Бристольской шкалой формы стула и использовать типы 1 и 2 формы кала для идентификации запора и 6 и 7 - для идентификации диареи. При этом следует руководствоваться правилом 25%, то есть для отнесения к конкретному подтипу СРК у пациента должен быть стул определенной вышеуказанной формы не реже 25% случаев всех дефекаций [5, 8].
Эпидемиология. Если распространенность СРК у взрослых оценивается на уровне 15-20% в развитых странах [8, 11], то в детском возрасте имеется лишь ограниченное количество исследований по эпидемиологии этого патологического состояния [12-16]. Исследования у школьников в Колумбии и Шри-Ланке продемонстрировали частоту СРК соответственно 4,9% и 5,4% [12, 15]. По данным опроса родителей, в США распространенность СРК у детей составила от 1,2% до 2,9% [14, 16].
Патофизиологические особенности и клиническая оценка. СРК рассматривается как расстройство, наиболее четко
Рисунок 2
Бристольская шкала форм кала
Бристольская шкала форм кала
¡кк'1Ы110г
(100ч»-<.|<)
Короткое
II [КАШ
трипип
(10 часов)
Тип 1 Отдельные твердые комки, как орехи, трудно продвигаются
Тип 2 В форме колбаски, но комковатый
Тип 3 В форме колбаски, но с ребристой поверхностью юда-<30%
Тип 4 В форме колбаски или змеи, гладкий и мягкий
Тип 5 Мягкие маленькие шарики с ровными краями
Тип 6 Рыхлые частицы с неровными краями, кашицеобразный стул
Тип 7 Водянистый, без твердых частиц Полностью жидкий
связанное осью «мозг - ЖКТ». Основные симптомы (запор, диарея, выраженность боли, психосоциальный дистресс) у каждого пациента зависят от того, какие компоненты и в какой степени задействованы в оси «мозг - ЖКТ». Висцеральная гиперчувствительность может быть индуцирована психологическим напряжением, перенесенным острым гастроэнтеритом, осложнениями течения раннего детства (в частности, хирургическими вмешательствами) [3, 10, 17-19].
Клиническая картина СРК многообразна и включает в себя кроме основных симптомов целый ряд особенностей:
• абдоминальная боль (обязательный симптом!): вариабельность интенсивности, отсутствие постоянной локализации, рецидивирующий характер, сочетание с метеоризмом и флатуленцией, снижение интенсивности после дефекации и отхож-дения газов;
• метеоризм не выражен в утренние часы, нарастает в течение дня, преимущественно в нижних отделах живота, непостоянен, связан с погрешностями в питании;
• особенности диареи - отсутствие полифекалии, жидкий стул 2-4 раза в день (преимущественно в утреннее время) на фоне психотравмирующей ситуации, императивные позывы, чувство неполного опорожнения;
• полиморфизм жалоб: многообразие вегетативных и неврологических нарушений, внекишечные проявления, признаки функциональных нарушений со стороны других органов;
• высокую обращаемость к врачам разных специальностей;
• несоответствие между длительностью заболевания, многообразием жалоб и удовлетворительными внешними данными и физическим развитием пациента;
• отсутствие прогрессирования заболевания;
• отсутствие клинических проявлений в ночное время;
• связь с психотравмирующей ситуацией [10, 19].
Дифференциальная диагностика
Тщательный сбор анамнеза и фи-зикальный осмотр позволяют дифференцировать СРК с запорами от функционального запора. При СРК с диареей необходимо исключить кишечные инфекции (бактериальные и вирусные), паразитарные инвазии, состояния,
сопровождающиеся мальабсорбцией (целиакия, непереносимость лактозы и других углеводов и др.), воспалительные заболевания кишечника (язвенный колит, болезнь Крона), влияние ятрогенных факторов (прием слабительных средств, препаратов железа и др.). Следует также помнить о более редких поражениях, обусловленных приемом медикаментов; психических расстройствах (в первую очередь, депрессии); метаболических нарушениях (сахарный диабет, тиреотоксикоз); дивертикулезе кишечника; опухолях кишечника; туберкулезе [4, 10, 19].
Чем больше у пациента признаков тревоги, тем выше вероятность органического заболевания [4, 5, 10, 12, 19].
Вьщепяюгсгщюшие симптомы тревоги
- Семейный анамнез, отягощенный по хроническим заболеваниям кишечника, целиакии или язвенной болезни.
- Упорная боль в правом верхнем или нижнем квадранте.
- Дисфагия, одинофагия.
- Упорная рвота.
- Признаки желудочно-кишечного кровотечения.
- Ночная диарея.
- Параректальные заболевания.
- Необъяснимая потеря веса.
- Задержка прибавки в росте.
- Задержка полового созревания.
- Необъяснимая лихорадка.
В качестве неинвазивного скрининга воспаления слизистой оболочки
кишечника рекомендуется определение фекального кальпротектина [20].
Следует подчеркнуть, что, как и все ФГИР СРК является диагнозом исключения, который может быть поставлен после тщательного обследования пациента и исключения органической патологии. При этом признаки неспецифического воспаления в кишечнике, в том числе подтвержденные морфологически, не являются противоречащими диагнозу СРК.
Предложенный алгоритм постановки диагноза СРК включает в себя пошаговый процесс [3-5, 10].
1 шаг. Оценка клинических проявлений (включая выполнение критериев СРК и наличие симптомов тревоги).
2 шаг. Физикальный осмотр.
3 шаг. Минимальное количество необходимых лабораторных тестов и инструментальных исследований - общий анализ крови, определение С-реактивного белка или фекального кальпротектина, при повышенном уровне последних и резистентной диарее - колоноскопия (со ступенчатой биопсией для исключения микроскопического колита).
По показаниям - анализ стула на бактерии, яйца и паразиты, гормоны щитовидной железы, серологические маркеры целиакии (при отсутствии эффекта от эмпирической терапии), при положительных тестах - эзофагога-стродуоденоскопия с биопсией из ДПК, дыхательные тесты на переносимость
ШЯЗ Структура low-FODMAP-диеты при СРК [6]
FODMAP Исключить (высокое содержание FODMAP) Возможная альтернатива (низкое содержание FODMAP)
Избыток фруктозы Фрукты: яблоки, персики, груши, арбуз, манго, консервированные фрукты в собственном соку Фрукты: бананы, грейпфрут, виноград, киви, апельсин, лимон, лайм, дыня, канталупа, папайя, маракуйя, карамбола, дурман
Мед и медсодержащие продукты Заменители меда: светлая патока, кленовый сироп
Повышенная концентрация фруктозы: большие порции фруктов, сухофруктов, фруктовые соки, концентрированные фруктовые соусы Сахарозаменители: любые подсластители, кроме полиолов
Лактоза Молоко: обычное и с низким содержанием жира, козье молоко; мороженое на основе цельного молока и сливок Молоко: безлактозное и соевое; заменители мороженого: замороженные соки, щербет
Йогурты: обычные и нежирные Йогурты: безлактозные
Сыры: мягкие, сливочные с повышенной жирностью, моцарелла, адыгейский, сулугуни Сыры: твердые
Олигодисахариды (фруктаны и/или галактаны) Овощи: свекла, белокочанная капуста, брюссельская капуста, брокколи, чеснок, репчатый лук, укроп, артишоки, спаржа, лук-порей, лук-шалот Овощи: пекинская капуста, стручковый перец, морковь, сельдерей, зеленый лук, кукуруза, баклажаны, тыква, зеленая фасоль, салат, мангольд, пастернак, побеги бамбука
Зерновые: крупы из пшеницы и ржи, а также печенье, хлеб, макаронные изделия Зерновые: безглютеновые
Бобовые: красная фасоль, нут, чечевица, горох, стручковая фасоль -
Полиолы Фрукты: яблоки, персики, нектарины, абрикосы, вишня, слива, чернослив, арбуз, авокадо Фрукты: бананы, грейпфрут, киви, апельсин, лимон, лайм, дыня, канталупа, папайя, маракуйя, карамбола, дурман
Овощи: капуста, стручковый горох -
Грибы -
Подсластители: изомальтит, мальтит, сорбит, ксилит и другие подсластители Сахар, сахарозаменители: глюкоза, другие искусственные подсластители, не оканчивающиеся на -ол
углеводов; гепатобилисцинтиграфия при резистентной водной диарее (подозрение на мальабсорбцию желчных кислот).
Лечение СРК представляет сложную и нерешенную задачу [3-10, 17-19, 21-23]. Свидетельством тому является высокая эффективность применения плацебо [24, 25].
Комплекс лечебных мероприятий включает в себя:
1) разъяснение сущности проблемы и образование пациентов;
2) диетические рекомендации;
3) психотерапевтические воздействия;
4) лекарственную терапию.
Классический подход к ведению пациентов с СРК включает прежде всего проведение общих мероприятий, таких как образование (education) и переубеждение (reassurance) пациентов, нормализация образа жизни, диетические рекомендации, отказ от курения, алкоголя.
В новых Римских критериях отмечается целесообразность данных
мероприятий, но указывается на отсутствие систематических исследований их доказательности [5].
При подходе к питанию рекомендуется:
- достаточное количество пищевых волокон (не исключается усиление метеоризма);
- ограничение / исключение глютена;
- Low-FODMAP (fermentable oligosaccharides, disaccharides, monosaccharides, and polyols) diet - диета с низким содержанием ферментируемых олиго, ди- и моносахаридов и полиолов (табл. 2).
В качестве методов психотерапевтической коррекции применяются беседы, аутогенная тренировка, различные виды поведенческой психотерапии, гипноз.
Основные лекарственные средства, применяемые в лечении СРК у взрослых, приведены в таблице 3 [5-7, 21].
Характер лечебной тактики при СРК в значительной мере зависит от тяжести
функционального расстройства. При легком течении СРК, встречающемся в 40% случаев, как правило, необходима модификация диеты и образа жизни; незначительная лекарственная коррекция (пробиотики). При среднетяжелом течении (30-35%) необходима соответствующая медикаментозная терапия, нередко психологическая коррекция, а при тяжелом (20-25%) используется комплексный мультидисциплинарный подход [5, 7, 21].
В Кохрановском обзоре указано, что, несмотря на широкий спектр возможных вариантов фармакологических воздействий, хорошо организованные, контролируемые педиатрические исследования терапии СРК отсутствуют, поэтому истинная эффективность в терапии функциональных нарушений у детей остается открытой [26].
Проведены единичные двойные слепые, плацебо-контролируемые исследо-
]1Ш|3 Основные лекарственные препараты, применяемые при СРК [5-7, 21]
Клинический симптом / Препараты Комментарии
Диарея
Опиоидные агонисты (лоперамид) -2-4 мг по требованию, до 16 мг/сутки Нельзя принимать длительно
Секвестранты желчных кислот: Холестирамин - 9 г 2-3 раза в сутки Колестипол - 3 г 1-2 раза в сутки Колесевелам - 625 мг 1-2 раза в сутки Недоступны в РБ
Пробиотики Доступны многие препараты
Рифаксимин - 550 мг 3 раза в сутки -14 дней С 12 лет
Антагонисты 5-НТ3 рецепторов: Алосетрон - 0,5-1 мг 2 раза в сутки Ондансетрон - 4-8 мг 3 раза в сутки Рамосетрон - 5 мкг 1 раз в сутки Не зарегистрированы в РБ
Комбинированный агонист / антагонист опиодных рецепторов: Элюксадолин -100 мг 2 раза в сутки Не зарегистрирован в РБ
Запор
Псиллиум - до 30 г в сутки, в несколько приемов 0 3 лет
Полиэтиленгликоль (PEG) - 17-34 г/сутки С 6 месяцев 1-1,5 г/кг/сутки с переходом на 0,2-0,8 г/кг/сутки
Активаторы хлоридных каналов: Любипростон - 8 мкг 2 раза в сутки Не зарегистрирован в РБ
Агонисты гуанилатциклазы С: Линаклотид - 290 мкг 4 раза в день Не зарегистрирован в РБ
Абдоминальная боль
Спазмолитики: Дицикломин - 10-20 мг 1-4 раза в сутки Не зарегистрирован в РБ
Отилониум - 40-80 мг 2-3 раза в сутки Нет опыта применения у детей до 12 лет
Мебеверин - 135 мг 3 раза в сутки
Мятное масло: кишечнорастворимые капсулы - 250-750 мг 2-3 раза/сутки Не зарегистрировано в РБ
Антидепрессанты и селективные ингибиторы обратного захвата серотонина Выраженные побочные эффекты
вания у детей с СРК. Имеются данные об эффективности применения пробиотиков, мятного масла, диеты с ограничением легкоусвояемых углеводов, поведенческой терапии [27-30]. Следует отметить, что, несмотря на широкое применение целого ряда лекарственных препаратов других групп (панкреатические ферменты, симетикон, регулятор кишечной моторики тримебутин, энтеросорбенты и др.), убедительные доказательства их эффективности в лечении СРК в настоящее время отсутствуют.
Часто применяемые методы альтернативной терапии, такие как гомео-
патия, фитотерапия, иглоукалывание и др., также не имеют доказательной базы по эффективности в детском возрасте [31].
Таким образом, несмотря на последние достижения в изучении проблемы СРК, сохраняется высокая актуальность диагностики, профилактики и лечения этого функционального расстройства в педиатрической гастроэнтерологии. Несомненно, новые исследования по изучению этих аспектов у детей позволят существенно продвинуться в подходах к ведению пациентов с СРК.
Л И Т Е Р А Т У Р А
1. Drossman D.A. // Gastroenterology. - 2016. -Vol.150, N6. - P.1262-1279.
2. Андреев Д.Н., Заборовский А.В., Трухма-нов А.С., и др. // Рос. журн. гастроэнтерол., гепа-тол., колопроктол. - 2017. - Vol.27, N1. - С.4-11.
3. Hyams J.S., Di Lorenzo C., Saps M., et al. // Gastroenterology. - 2016. - Vol.150, N6. - P.1456-1468.
4. Бельмер С.В., Печкуров Д.В. // Вопр. дет. диетологии. - 2016. - Т.14, N5. - С.42-49.
5. Буторова Л.И., Токмулина Г.М., Плавник Т.Э. и др. // Леч. врач. - 2017. - №3. - С.61-67.
6. Силивончик Н.Н., Пиманов С.И. // Леч. дело. -2017. - №3. - С.23-29.
7. Lacy B.E., Mearin F, Chang L., et al. // Gastroenterology. - 2016. - Vol.150, N6. - P.1393-1407.
8. Enck P., Aziz Q., Barbara G., et al. // Nat. Rev Dis. Primers. - 2016. - Vol.2. - P.16014.
9. Шептулин А.А., Визе-Хрипунова М.А. // Рос. журн. гастроэнтерол. гепатол. колопроктол. -2016. - Т.26, №5. - С.99-103.
10. Приворотский В.Ф., Луппова Н.Е. // Вопр. совр. педиатрии. - 2012. - Т.11, №3. - С.43-49.
11. Oshima T, Miwa H. // World. J. Neurogastroen-terol. Motil. - 2015. - Vol.21, N3. - P.320-329.
12. Devanarayana N.M., Mettananda S., Liyanarachchi C., et al. // J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. - 2011. - Vol.53, N6. - P.659-665.
13. Lewis M.L., Palsson O.S., Whitehead W.E., van Tilburg M.A.L.// J. Pediatr - 2016. - Vol.177. - P.39-43.
14. Saps M., Adams P., Bonilla S., et al. // J. Pediatr Gastroenterol. Nutr. - 2012. - Vol.55, N6. - P.707-710.
15. Saps M., Nichols-Vinueza D.X., Rosen J.M., et al. // J. Pediatr - 2014. - Vol.164, N3. - P.542-545.
16. Van Tilburg M.A.L., Walker L., Palsson O., et al. // Gastroenterology. - 2014. - Vol.144, suppl.1. - S143-S144.
17. Корниенко Е.А., Типикина М.Ю., Кубалова С. и др. // Вопр. практ. педиатрии. - 2011. - Т.6, №5. - С.8-14.
18. Назаренко О.Н., Юрчик К.В., Гилевич Е.Ф., Руд-кова Н.В. // Мед. новости. - 2010. - №9. - С.80-87.
19. Sandhu B.K., Paul S.P. // World J. Gastroenterol. - 2014. - Vol.20, N20. - P.6013-6023.
20. Henderson P., Casey A., Lawrence S.J., et al. // Am. J. Gastroenterol. - 2012. - Vol.107, N6. - P.941-949.
21. Маев И.В., Черемушкин С.В., Кучерявый Ю.А., Черемушкина Н.В. // Русский медицинский журнал. - 2017. - №10. - С.718-722.
22. Chang JY, Talley N.J. // Curr. Opin. Gastroenterol. -2011. - Vol.27, N1. - P.72-78.
23. Whitehead W.E., Palsson O.S., Simren M. // Expert Rev. Gastroenterol. Hepatol. - 2017. - Vol.11, N4. -P.281-283.
24. Charlesworth J.E.G., Petkovic G., Kelley J.M., et al. // J. Evid. Based Med. - 2017. - doi:10.1111/ jebm.12251
25. Flik C.E., Bakker L., Laan W., et al. // World J. Gastroenterol. - 2017. - Vol.23, N12. - P.2223-2233.
26. Huballos-Ceballos, Logan S., Bennett C., et al. // Cochrane Database Syst. Rev - 2008. - N1. -CD003014.
27. Horvath A., Dziechciarz P., Szajewska H. // Aliment. Pharmacol. Ther. - 2011. - Vol.33, N12. - P.1302-1310.
28. Guandalini S., Magazzu G., Chiaro A., et al. // J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. - 2010. - Vol.51, N1. -P.124-130.
29. Kline R.M., Kline J.J., Di Palma J., et al. // J. Pediatr. - 2001. - Vol.138, N1. - P.125-128.
30. Chumpitazi B.P., Hollister E.B., Oezguen N., et al. // Gut Microbes. - 2014. - Vol.5, N2. - P.165-175.
31. Vlieger A.M., Blink M., Tromp E., et al. // Pediatrics. - 2008. - Vol.122, N2. - P.446-451.
Поступила 07.05.2018г.
