РОЛЬ ППАР-GAMMA в регуляції алергічного запалення Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»

Проблеми екологп та медицини

© Кайдашев 1.П. УДК 616.248:57.083.32

РОЛЬ nnAP-GAMMA В РЕГУЛЯЦ11 АЛЕРГ1ЧН0Г0 ЗАПАЛЕННЯ

Кайдашев 1.П.

Центральна науково-дослщна лаборатор!я, Вищий державний навчальний заклад УкраТни «УкраТнська медична стоматолопчна академ!я», м. Полтава

Доказана регулирующая роль пероксисом пролифератор-активирующих рецепторов-gamma в функционировании нейтрофилов, эозинофилов и лимфоцитов. Экспериментальные и клинические исследования пероксисом пролифератор-активирующих рецепторов показывают важность роли ППАР-gamma в патогенезе аллергических заболеваний легких, в ремоделировании дыхательных путей. Кроме того, ППАР-gamma могут быть мишенью терапевтического влияния.

Ключевые слова: пероксисом пролифератор-активирующие рецепторы, аллергическое воспаление.

Аперпчна астма, зазвичай, асоц!йована з г!перре-активн!стю дихальних шлях!в, залученням кл!тин, що реал!зують запалення, особливо еозиноф!л!в, та на-копиченням слизу в результат! метаплазм кл!тин леге-невого еп!тел!ю [1].

Таю функц!йн! та анатом!чн! особливост! також пов'язан! з п!двищеною продукц!ею IgE внасл!док пе-реважання м!цноТ Тх2 в1дпов1д1, що в!дображаеться продукц!ею 1Л-4, 1Л-5 та 1Л-13 [2]. Еозиноф!ли залуча-ються з к!сткового мозку та диференц!юються в тканинах п!д д!ею 1Л-5 та еотоксин!в CCL-11, 24 та 26, як! взаемод!ють з Тх специф!чними рецепторами 1Л-5Р та CCR-3. П!сля надходження до д!лянок запалення ео-зиноф!ли активуються за допомогою багатьох рецептора, зокрема рецептор!в до IgE, мономерного або секреторного IgA. Активац!я еозиноф!л!в призводить до секрец!Т цитотоксичних мед!атор!в, таких як еози-ноф!льна пероксидаза, еозиноф!льний катюнний б!-лок, головний основний б!лок (МВР), активн! киснев! радикали, як! пошкоджують не т!льки чужор!дн! м!шен! - паразит!в, бактер!й, тощо - але й власн! тканини: альвеолярний еп!тел!й, серцев! або нервов! кл!тини [3].

Б!льш!сть запальних реакц!й призводить до акти-вац!Т ядерного фактору NF-kB за допомогою к!лькох взаемопов'язаних шлях!в. Серед чисельних регулято-р!в цих каскад!в ч!льне м!сце пос!дають ядерн! рецеп-тори, так! як рецептори, як! активують прол!ферац!ю пероксисом (ППАР). ППАР е транскрипц!йними факторами, що активуються л!гандами, в!дносяться до надродини ядерних рецептор!в, що утворюють д!мери з ретино!дними X рецепторами [4]. Сьогодн! визначен! три субтипи ППАР (а, ß/ö та у). Ц! рецептори активуються жирними кислотами та такими метабол!тами як лейкотр!ен В4, котрий переважно взаемод!е !з ППАР-а, ППАР-ß/ö, зв'язуе простациклш (ПГJ2), в той час ППАР-у активуеться окремими ейкозаноТдами: 13-г!дроксиоктадекад!енова кислота, 15-

г!дроксиейкозатетраенова кислота та 15-деокси-А12,14-простагландин J2 (15d - PGJ2), метабол!т простаглан-дину D2 [5, 6]. ППАР-а та ППАР-у зд!йснюють негати-вний регуляторний вплив на переб!г запального про-цесу та впливають на функц!онування Т л!мфоцит!в, моноцит!в/макрофаг!в, дендритних кл!тин та тучних кл!тин [7, 8]. Така протизапальна функц!йна активн!сть ППАР-у сьогодн! привертае увагу науковц!в р!зних галузей медицини. В досл!дах in vivo ППАР-у проде-монстрували здатн!сть зменшувати тяжк!сть переб!гу експериментального кол!ту, артриту, зменшувати продукц!ю IgM [9, 10]. Проведен! досл!дження у хво-

рих, як! доводять, що при астм! експрес!я ППАР-у п!д-вищена в п!дслизов!й бронх!в, в кл!тинах еп!тел!ю дихальних шлях!в та гладеньких м'яз!в [11]. Останн!м часом в л!тератур! з'явились пов!домлення про вплив активац!Т ППАР-у на переб!г алерг!чного запалення.

Продемонстровано, що як ППАР-а, так ! ППАР-у здатн! прямо впливати на функц!Т еозиноф!л!в in vitro, регулювати к!льк!сть еозиноф!л!в in vivo в умовах мо-делювання астми на мишах. Останн! пов!домлення недостатност! монотерап!Т спрямованоТ на регулю-вання к!лькост! та функц!онального стану еозиноф!л!в (такоТ як анти-1Л-5) в умовах еозиноф!л!Т, астми, г!пер-реактивност! бронх!в, роблять використання препара-т!в, що активують ППАР альтернативною м!шенню в л!куванн! цих патолог!й [12]. Показано, що агон!сти ППАР-а та у зменшують прояви антиген!ндукованоТ г!перчутливост! бронх!в, легеневого запалення, еози-ноф!л!Т, продукц!Т циток!н!в, експрес!ю GATA-3 та р!-вень антигенспециф!чного IgE. ППАР-у регулюе як !мунну в!дпов!дь, так ! бере участь в регуляц!Т репара-ц!Т тканин. Ц! рецептори експресуються альвеолярни-ми макрофагами та нейтроф!лами, л!ганд-залежна Тх активац!я призводить до пригн!чення ефекторних фу-нкц!й лейкоцит!в, продукц!ю циток!н!в, активних кисне-вих та азотних радикал!в. ППАР-у регулюють чисельн! процеси в кл!тинах строми та паренх!ми легень - р!ст, диференц!ювання та апоптоз [13].

Нижче ми сконцентруемо увагу на функц!онуванн! ППАР-у. ППАР-у !снуе в форм! гетеродимера з рети-ноТдним X рецептором ! к!лька корепресорних молекул тон!чно супресують активн!сть ППАР. Серед цих корепресор!в важливе м!сце пос!дають ядерний реце-пторний корепресор (NCoR) та мовчащий мед!атор ретиноТдних рецептор!в та рецептор!в тиреоТдних го-рмон!в. В присутност! ППАр л!ганд!в корепресорн! молекули зкидаються п!сля асоц!ац!Т з коактиватор-ними молекулами, такими як коактиватор стероТдних рецептор!в 1 (SRC1) та елемент-зв'язуючий б!лок сАМР в!дпов!д! (СВР)/р300. Зв'язування цього комплексу (ППАР-у; SRC1; CBP/p300; RXR) з елементами специф!чноТ ППАР в!дпов!д! (PPRE) призводить до транскрипц!Т багатьох ген!в [14].

ППАР-у мае високу експрес!ю в жиров!й тканин!, в!д!грае пров!дну роль в диференц!юванн! адипоцит!в, е важливим регулятором транскрипц!Т ген!в що беруть участь в метабол!зм! глюкози та жир!в. Чисельн! по-пуляц!Т лейкоцит!в - моноцити/макрофаги, л!мфоцити та дендритн! кл!тини експресують ППАР-у, що перед-бачае роль цих рецептор!в в регуляц!Т !мунноТ в!дпов!-д!. Невисок! р!вн! ППАР-у присутн! в макрофагах к!ст-

Том 11, №1-2, 2007 pin

кового мозку та моноцитах що циркулюють В KpOBi. Напроти, в макрофагах, що iзольованi i3 запальноТ перитонеальноТ piдини, ППАР-у eкcпpecованi у великих ктькостях, це cвiдчить про те, що запальн факто-ри стимулюють eкcпpeciю ППАР-у.

Cьогоднi вiдомi чиceльнi cинтeтичнi та пpиpоднi лн ганди ППАР-у; cepeд cинтeтичних - лазолщшдюни (pозиглiтазон, пiоглiтазон, тpоглiтазон, ц^тазон), нecтepоïднi пpотизапальнi заcоби (iндомeтацин, i6y^ рофен); cepeд природних - полЫена^чеш жиpнi wc-лоти (лiнолeва, д^омо-у-лшолева, аpахiдонова), ейко-заноТди (PGD, 15-d-PGJ2, 15-HETE, 9/13-HODE) [15].

Важпивим е те, що активацiя ППАР-у при зв'язуванн з лiгандами в моноцитах призводить до пригшчення продукцп прозапальних цитоюшв - ТНФ-а, 1Л-1, 1Л-6 та окcидy азота матpикcних металопроте-Тназ [16].

Cyпpecивна дiя ППАР-у е комплeкcною та частко-во опоcepeдкована антагонiзмом iз Ышими тpанcкpи-пцiйними факторами NF-kB, активаторним бтком та Stat-1. Наприклад, лiганд-опоcepeдкована активацiя ППАР-у iнгiбyе cигнальнy транедукцю кiлькома шляхами: 1) отоживання коактиваторних молекул необ-хiдних для активаци NF-kB; 2) пряме зв'язування та вилучення з ядра cyбодиниць NF-kB (Rel A/p65); 3) регуля^я eкcпpeciï/фоcфоpилювання kB-iнгiбiтоpа; 4) iнгiбyвання киназ нeобхiдних для активацiï мтоген-активованих протеТнкиназ (MAPK) [17].

Доcлiджeння ППАР-у були обмeжeнi кiлькома об'ективними уакладненнями. Mишi генетично дефек-тнi за ППАР-у, гинули внyтpiyтpобно, але гетерозиготи виживали i дeмонcтpyвали знижену активнють ППАР-у. Не дивлячиcь на чиceльнicть icнyючих агонicтiв ППАР-у вci вони дiють як за ППАР-у залежними, так i ППАР-у незалежними мехашзмами. I, наcам кiнeць, припуокаемий ендогенний лiганд ППАР-у лишаетьcя нез'ягованим. Не дивлячиcь на цi тpyднощi до^-джень, даннi доводять роль ППАР-у як важливоТ про-тизапальноТ молекули в живих оpганiзмах.

ППАР-у беруть важливу yчаcть в регуляци фyнкцiй альвеолярних макpофагiв, якi активно eкcпpecyють ППАР-у та cам бток (переважно iзотоп ППАР-у2). Важливим е факт, що екотреая ППАР-у пiдcилюетьcя пiд дiею протизапального 1Л-4. ^азолщшдюни блоку-ють пpодyкцiю ЛПC-iндyкованими макрофагами ТНФ-а, 1Л-12, iндyцибeльноï NOS та Ыпбують дихальний вибух. За цих умов пiдcилюетьcя eкcпpeciя CD36 -окавенджерного рецептора, що забезпечуе видалення апоптичних нейтроф^в з дихальних шляхiв [18].

Агонicти ППАР-у здатн прямо пpигнiчyвати мiгpа-цiю моноцилв, eозинофiлiв та нeйтpофiлiв у вщповщь до дiï ендогенних хeмоатpактантiв. В пpиcyтноcтi ППАР-у нeйтpофiли зменшують продукцю 1Л-12, 1Л-8, ТНФ-а у вщповщь до дм ЛПС. Цi ефекти на стан нейт-pофiлiв не пояcнюютьcя цитотокcичною або проапоп-тичною дiею.

Iншi кпiтини дихальних шляхiв (cтpyктypнi лeгeнeвi кпiтини) також активно peгyлюютьcя за допомогою ППАР-у. Альвеолярн eпiтeлiальнi кпiтини eкcпpecy-ють ППАР-у, ще в бтьшм мipi ППАР-у eкcпpecyють клiтини лiнiй А549, MLE-15. Стимуля^я цих кпiтин 15d-PGJ2 або лазолщЫдюнами призводить до пригнн чення тpанcкpипцiйноï активноcтi NF-kB, зниження продукцп цитокiнiв та хeмокiнiв [19]. При цьому ото-cтepiгали пpигнiчeння пpолiфepацiï та зупинку pоcта в

G0G1 фазi клiтинного циклу, в зв'язку iз значною шпбь цiею peгyлятоpiв кпiтинного циклу циклiнy Е та циклшу Д. Bce це вщбувало^ без вipогiдних ознак поcилeння апоптозу.

Важливим cтpyктypним компонентом е лeгeнeвi фiбpоблаcти, якi пpиcyтнi в iнтepcтицiyмi та вщповь дають на пошкодження фiбpопpолiфepацiею. Ознака-ми такоТ фiбpопpолiфepацiеï е накопичення cтpома-льних кл^ин, включаючи фiбpоблаcти, та дифepeнцi-ювання фiбpоблаcтiв у мiофiбpоблаcти. Icнyють ма-лочиceльнi вiдомоcтi, що агонicти ППАР-у (15d-PGJ2 та тiазолiдiндiони) пpигнiчyють а-актин гладеньких м'язiв, cинтeз колагену I типу, шпбують пpолiфepацiю викликану TGF-р та eкcпpeciю циклiна D. того, агонicти ППАР-у блокують диференцювання фiбpоб-лаcтiв у мiофiбpоблаcти. Разом ^ данi cвiдчать, що ППАР-у е негативним регулятором пpолiфepацiï фiб-pоблаcтiв i ïх дифepeнцiювання [20].

Показана важлива роль ППАР-у у па^енлв iз гоcт-рим ураженням легень (ГУЛ). Альвеолярш макрофаги при гУл eкcпpecyють виcокий piвeнь ППАР-у. Мезен-хiмальнi клiтини, отpиманi iз БАЛ таких пацiентiв, пiд дiею тpоглiтазонy зменшували piвeнь пpолiфepацiï. Пщвищеш piвнi ППАР-у також були знайдеш в нейт-pофiлах та моноцитах пepифepiйноï кpовi пацiентiв з теп^том та ГУЛ (або без нього), що передбачае участь ППАР-у в феномеш дезактиваци лeйкоцитiв при ceпcиci [21].

Нещодавно доведено що ППАР-у може являтиcя ключовим регулятором алерпчного запалення дихальних шляхiв [22, 23, 24]. За eкcпepимeнтальноï астми аерозольне введення цiглiтазонy знижувало антиген-iндyкованy гiпeppeактивнicть бpонхiв, iнтeнcивнicть запалення, ктькють eозинофiлiв БАЛ, пpодyкцiю Тх2 цитокiнiв та piвeнь cпeцифiчного IgE. Iнкyбацiя in vitro з агонютами ППАР-у зменшувала хeмотакcиc та анти-тiло-залeжнy кпiтиннy цитотокcичнicть eозинофiлiв. Пщ^лена eкcпpeciя ППАР-у виявлена в дихальному еттелГГ, пiдcлизовомy шаpi бpонхiв та гладеньких м'язiв в бiоптатах па^ен^в iз аcтмою. Цi данi п^дкре^ люють, що ППАР-у можуть брати участь в пpоцecах ремоделювання дихальних шляхiв у пацiентiв, якi страждають на бpонхiальнy аcтмy.

Нещодавно було продемонстровано, що ППАР-у регулюе фоcфатидiл- iнозитол-3-кiназний cигнапьний каcкад шляхом модулювання eкcпpeciï фоcфатазного та бензинового гомолога витраченого на 10 хромото-мi (PTEN) [25]. Пiдвищeння eкcпpeciï PTEN гальмуе розвиток астми [26]. Отримаш новi данi, що активацiя ППАР-у IX агонicтами призводить до пiдcилeння eкc-пpeciï як ППАР-у, так i PTEN, що призводить до галь-мування eозинофiльного запалення на модeлi OVA-iндyкованоï аcтми у мишей. Одноча^о cпоcтepiгали зниження продукци ECP, IЛ-4, IЛ-5, IЛ-13 [27]. Читен-нi мeдiатоpи запалення викликають хeмотакcиc та активацiю eозинофiлiв за допомогою фоcфатидiлiно-зитол-3 кiнази. PTEN функцюнуе як лiпiдна фоcфата-за, котра регулюе важливий cигнальний шлях опоce-редкований РIР3. PTEN також регулюе виживання |^тин через Р!К3/АЙ шлях. PTEn пpотидiе впливу Р!К3 шляхом фоcфоpилювання cигнального лiпiдy Р!Р3. Пiд чаc алepгeн-iндyкованоï аcтми п^илена активнicть РIК3 на тлi знижено! активноcтi PTEN. Як було вщомо pанiшe, агонicти ППАР-у знижують e!c-пpeciю NF-kB. В цьому зв'язку дуже важливим е cпо-

npoö^eMH eKO^oriü Ta MeäHöHHH

crepeweHHa, ^o aKTMBaqia Akt (cepiH-Tpe0HiH0Ba npo-TeiHKiHa3a) niflcMnrae flerpaflaqira kB (iHri6iTopww kB) Ta KoonepyeTbca 3 iHiiiMMM ^aKTopaMM flna iHflyKqiT NF-kB-onocepeflKOBaHoi aKTMBaqiT [28]. AKTMBaqia PTEN npM-3BoflMTb flo npMmineHHa aKTMBHocTi Akt. TaKMM hmhom, nnAP-y aroHicTM iHri6yraTb NF-kB cMmanbHMM mnax 3aBflaKM 3HMweHHra 3B'a3yranoT aKTMBHocTi NF-kB 3 npo-motophmmm perioHaMM 6araTbox reHiB.

BawnMBicTb ^yHKqioHyBaHHA nnAP-y flna He^Tpo-$iniB, eo3MHo$miB Ta niM^oqMTiB He BMKnMKae cyMHiBiB. Ane ninbHe Micqe b nepeniKy MimeHefi nnAP-y nocifla-raTb i fleHflpMTHi KniTMHM. flepMBaTM wmphmx KMcnoT Bifli-rparaTb BawnMBy ponb b MirpaqiT fleHflpMTHMx KniTMH (flK). LTC4 Ta PGE2 niflcMnraraTb xeMoKiH-aKTMBoBaHy Mirpaqira flK. HaBnaKM, PGD2 mnaxoM aKTMBaqiT D npoc-TaHoTflHoro peqenTopa 1 (DPI) nonepeflwye Mirpaqira flK 3 mKipM Ta nereHb flo flpeHyraHMx niM^aTMHHMx By3-niB [29]. BifloMo, ^o PGD2 MeTa6oni3yeTbca flo 15d-PGJ2, aKMfi e aroHicToM nnAP-y. nnAP-y eKcnpecyeTbca b ToMy HMcni i flK [30]. nnAP-y TaKow 3flaTHMfi npMrHiny-BaTM Mirpaqira eniflepManbHMx KniTMH flaHrepraHcy, aK-TMBoBaHy THO-a, Ta cnoHTaHHy Mirpaqira nereHeBMx flK.

BynM oTpMMaHi pe3ynbTaTM npo BnnMB nnAP-y aro-HicTiB Ha flo3piBaHHa flK nraflMHM mnaxoM 3MeHmeHHa eKcnpeciT fleaKMx KocTMMynaTopHMx MoneKyn [31]. AKTMBaqia nnAP-y ceneKTMBHMM aroHicToM np^mhyBana Mirpaqira iHTpaTpaxeanbHo BBefleHMx flK KicTKoBoro mo3-Ky 3 nereHb flo niM$oBy3niB cepeflocTiHHa, ÜMoBipHo, mnaxoM 3HMweHHa eKcnpeciT CCK7 peqenTopa Heo6xifl-Horo flna MirpaqiT y flpeHyrani niM$oBy3nM. Цe floBoflMTb BawnMBicTb floflaTKoBoro cynpecopHoro e^eKTy nnAP-y Ha flK nifl nac po3BMTKy ceHcM6ini3aqiT flo iHranaqifiHMx aHTMreHiB [32].

BawnMBi pe3ynbTaTM ^oflo cneqM^NHocri npoTM3a-nanbHoT fliT nnAP-y 6ynM oTpMMaHi npM BMKopMcTaHHi c^HTeTMHHMx ceneKTMBHMx niraHfliB nnAP-y. floBefleHo, ^o nnAP-a Ta y, ane He nnAP-ö, aroHicTM npM3BoflaTb flo ceneKTMBHoro npMrHineHHa anepreH-iHflyKoBaHoro npMnnMBa eo3MHo^iniB Ta niM^oqMTiB Ha Mofleni OVA-iHflyKoBaHoT acTMM y MMmefi. HaToMicTb, wofleH 3 aHTa-roHicTiB He BnnMBaB Ha iH^inbTpaqira flMxanbHMx mnaxiB He^Tpo^inaMM [33].

Hafl3BMHa^Ho BawnMBe flocniflweHHa BMKoHaHo rpy-nora ^paHqy3bKMx BHeHMx [34]. Byno npofleMoHcrpoBa-ho, ^o eKcnpecia nnAP-y 6epe ynacTb b aKTMBaqiT, flM-^epeHqiraBaHHi, nponi^epaqiT Ta/a6o anonTo3i KniTMH. EKcnpecia nnAP-y 3MeHmeHa b niflcnM3oBM o6onoHqi 6poHxiB, eniTeniT flMxanbHMx mnaxiB Ta rnafleHbKMx M'a3ax xbopmx Ha 6poHxianbHy acTMy, aKi He bmkopmcto-ByBanM cTepoTfliB. Цi 3MiHM eKcnpeciT 6ynM noB'a3aHi i3 niflcMneHora nponi^epaqiera Ta anonTo3oM eniTenianb-hmx Ta cy6MyKo3anbHMx KniTMH Ta o3HaKaMM peMoflenra-BaHHa flMxanbHMx mnaxiB - noraB^eHHaM 6a3anbHoT MeMÖpaHM Ta BiflKnafleHHaM KonareHy. iHTeHcMBHicTb eKcnpeciT nnAP-y b eniTeniT, cy6MyKo3i Ta rnafleHbKMx M'a3ax HeraTMBHo KopenraBana i3 FEV1. iHranaqiT KopTM-KocTepoTfliB Ta/a6o BBefleHHa nepopanbHMx cTepoTfliB 3HMwyBano eKcnpecira nnAP-y. TaKMM hmhom, 6ynM oTpMMaHi flaHi, ^o niflBM^eHa eKcnpecia nnAP- y e iH-flMKaTopoM 3ananeHHa flMxanbHMx mnaxiB Ta Tx peMofle-nraBaHHa npM acTMi - BiflKnafleHHa no3aKniTMHHoro MaT-pMKcy Ta nponi^epaqia cy6MyKo3anbHMx KniTMH.

TaKMM hmhom, ponb nnAP-y b naToreHe3i anepriHHMx 3axBopraBaHb nereHb npofloBwye flocniflwyBaTMca. ic-Hyrani flaHi fleMoHcrpyraTb ynacTb nnAP-y b naToreHe3i

anepriHHMx 3axBopraBaHb nereHb, b peMoflenraBaHHi

flMxanbHMx mnaxiB. Pa3oM 3 tmm, nnAP-y BMcTynaraTb

npMBa6nMBora MimeHHra TepaneBTMHHoro BnnMBy.

^iTepaTypa

1. Activation of by peroxisome proliferators-activated receptor Y in dendritic cells inhibits the development of eosinophilic airway inflammation in a mouse model of asthma / H. Hammad, H.J. de Heer, T. Soullie et al. // Am. J. Pathol.-2004.-Vol.164, №1.-P. 263-271.

2. Antiinflammatry roles of peroxisome proliferator-activated receptor y in human alveolar macrophages / K. Asada, S. Sasaki, I. Suda et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med.-2004.-Vol.169.-P. 195-200.

3. Attenuation of colon inflammation through activators of retinoid X receptor (RXR) / peroxisome proliferator activated receptor y (PPAR-y) heterodimer. A base for new therapeutic strategies / P. Desreumaus, L. Dubuquoy, S. Nutten et al. // J. Exp. Med.-2001.-Vol.193.-P.827-838.

4. Bishop-Baily D. Peroxisome proliferator-activated receptors in the cardiovascular system // Br. J. Pharmacol.-2000.-Vol. 129.-P.823-834.

5. Dayes R.A., Jones D.S. Emerging roles of PPARs in inflammation and immunity // Nat. Revs / Immunol.-2002.-Vol.2.-P.748-759.

6. Dendritic cell immunogenicity is regulated by peroxisome proliferators-activated receptor gamma / A. Nencioni, F. Grunebach, A. Zobywlaski et al. // J. Immunol.-2002.-Vol.169.-P.1228-1235.

7. Desvergne B., Wahli W. Peroxisome proliferator-activated receptors: nuclear control of metabolism // Endocr. Rev.-1999.-Vol.20.-P.649-688.

8. Dobrowicz D., Capron M. Eosinophils, allergy and parasites // Curr. Opin. Immun. -2001.-Vol.13.-P.716-720.

9. Induction of 1kBa expression as a mechanism contributing to the anti-inflammatory activities of peroxisome proliferators-activated receptor-a activators / P. Delerive, P. Gervois, J.C. Fruchart, B. Staels // J. Biol. Chem.-2000.-Vol.275.-P.36703-36707.

10. Induction of NF-kB by the Akt/PKB kinase / L.P. Kane, V.S. Shapiro, D. Stokoe, A. Weiss // Curr. Biol.-1999.-Vol.9.-P.601-604.

11. Involvment of PTEN in airway hyperresponsiveness and inflammation in bronchial asthma / Y. G. Kwak, C.H. Song, H.K. Yi et al. // J. Clin Invest.-2003.-Vol.-111.-P.1083-1092.

12. Maddox L., Schwartz D. A. The pathophysiology of asthma // Annu. Rev. Med.-2002.-Vol.53.-P.477-498.

13. Oxidized LDL reguletes macrophage gene xpression through ligand activation of PPAR gamma / L. Nagy, P. Tontonoz , I.G. Alvarez et al. // Cell. 1998.-Vol.93.-P.229-240.

14. Oxidized low density lipoprotein inhibits interleukin-12 production in lypopolysaccharide-activated mouse macrophages via direct interactions between peroxisome proliferator-activated receptor-y and nuclear factor kB / S.L. Chung, B.K. Kond, S.H. Kim et al. // J. Biol. Chem.-2000.-Vol.275.-P.32681-32687.

15. Peroxisome proliferator-activated receptor gamma activators affect the maturation of human monocyte-derived dendritic cells / P. Gosset, A.S. Charbonnier, P. Delerive et al. // Eur. J. Immunol.-2001.-Vol.31.-P.2857-2865.

16. Peroxisome proliferator-activated receptor-gamma haploinsufficiency enhances B cell proliferative responses and exacerbates experimentally induced arthritis / K. Setoguchi, Y. Misaki, Y. Terauchi et al. // J. Clin. Invest.-2001.-Vol.108.-P. 1667-1675.

17. Peroxisome proliferator-activated receptors a and y down-regulate allergic inflammation and eosinophil activation / G. Woerly, K. Honda, M. Loyens et al. // J. Exp. Med.-2003.-Vol.198, №3.-P.411-421.

18. PPAR - a and -y, but not -8 agonists inhibit airway inflammation in a murine model of asthma: in vitro evidence for an NF-KB-independent effect / A. Trifilieff, A. Bench, M. Hanley et al. // Brit J Pharmacol.-2003/-139.-163-171.

19. PPAR gamma agonists inhibit TGF-beta induced pulmonary myofibroblast differentiation and collagen production: implications for therapy of lung fibrosis / H.A. Burgess, L.E.

Tom 11, №1-2, 2007 pin

20.

21.

22.

23.

24.

25.

Daugherty, T.H. Thatcher et al. // Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol.-2005.-Vol.288.-P.1146-1153. PPAR-gamma modulates allergic inflammation through up-regulation of PTEN / K.S. Lee, S.J. Park, P. H. Hwang et al. // FASEB J.-2005.-№5.-P.870-879.

PPAR-a and y but not 5 agonists inhibit airwayinflammation in a murine model of asthma: in vitro evidence for an NF-

26.

27.

kB-independent effect / A. Foitilieff, A. Bench, M. Hanley et al. // Br. J. Pharmacol.-2003.-Vol.139.-P. 163-171. PPAR-y activation inhibits angiogenesis by blocking ELR+CXC chemokine production in non small cell lung 28. cancer / V.G. Keshamouni, D.A. Arenberg, R.C. Reddy et al. // Neoplasia.-2005.-Vol.7.-P.294-301.

Prostaglandin D2 inhibits airway dendritic cell migration and 29. functuin in steady state conditions by selective activation of the D prostanoid receptor 1 / H. Hammad, H.J. de Heer, T. Soullie et al. // J. Immunol.-2003.-Vol.171.-P.3936-3940. 30.

Regulation of peroxisome proliferator-activated receptor y expression in human asthmatic airways / L. Benayon, S. Letuve, A. Druilhe et al. // Am. J. Respir Crit Care Med. - 31. 2001. - v.164. - p.1487-1494.

Standiford T., Keshamouni V.G., Reddy R.C. Peroxisome proliferator-activated receptors-Y as a regulator of lung

Summary

inflammation and repair // Proc. Am. Thorac. Soc.-2005.-Vol.2.-P.226-231.

The nuclear receptor PPAR gamma and immunoregulation: PPAR gamma mediates inhibition of helper T cell responses / R.B.Clark, D. Bishop-Bailey, T. Estrada-Hernandez et al. // J. Immunol.-2000.-Vol. 164.-P. 13641371.

The role of PPAR gamma in macrophage differentiation and cholesterol uptake / K.J. Moore, E.D. Rosen, M.L. Fitzgerald et al. // Nat. Med.-2001.-Vol.7.-P.41-47. Tumor Supressor and anti-inflammatory actions of PPAR-y agonists are mediated via upregulation of PTEN / L. Patel, I. Pass, P. Coxon et al. // Curr. Biol.-2001.-Vol.11.-P.764-768. Wills-Karp M. Immunologic basis of antigen-induced airway hyperresponsiveness // Annu. Rev. Immunol.-1999.-Vol.17.-P.255-281.

15-deoxy prostaglandin J2 / T. Shibata, M. Kondo, T. Osawa et al. // J. Biol.Chem.-2002.-Vol.277.-P.10459-10466.

15-Deoxy-delta 12, 14-prostaglandin J2 is a l igand for the adipocyte determination factor PPAR gamma / B.M.Forman, P. Tontoz, I. Chen et al. // Cell.-1995.-Vol.83.-P.803-812.

THE ROLE OF PPAR-GAMMA IN REGULATION OF ALLERGIC INFLAMMATION I.P. Kaidashev

Key words: peroxisome proliferator-activated receptors, allergic inflammation.

The regulative role of peroxisome proliferator-activated receptors-gamma is well-proven in functioning of neutrophils, eosinophils and lymphocytes. Experimental and clinical investigations of peroxisome proliferator-activated receptors show importance of role of PPAR-gamma in development of allergic diseases of lung and remodulation of airway. In addition, PPAR-gamma can be a new therapeutic strategies. Ukrainian Ministry of the Health Public Service, Ukrainian Medical Stomatological Academia

Mamepian nadiûmoe do pedaKuii 21.05.07.