CC BY
23
Огляди та лекцм
Reviews and Lections
УДК 616.36-002.08+614.1/636.5.03
ЯГМУРВ.Б.1, НЕДЗВЕЦЬКА Н.В.1, КОНЕНКО I.C.2
1BiAA'¡л захворювань ne4iHiw ДУ «Нститутгастроентерологн НАМН Украни», м. Днпропетровськ, Украна 2BiAA'¡л мiнi-iнвазивних ендоскопчнихвтручань та нструментальноi дiагностики ДУ «1нститут гастроентерологн НАМН Украни», м. Днпропетровськ, Украна
РОЛЬ СТАТЕВОГО ДИМОРФiЗМУ У РОЗВИТКУ НЕАЛКОГОЛЬНОТ ЖИРОВОТ ХВОРОБИ ПЕЧНКИ
Резюме. Метабол'чне ураження печiнки часто супроводжуе захворювання рiзних систем органзму. Неалкогольна жирова хвороба печiнки (НЖХП) — найбльш поширена патолопя, що пов'язана з iнсулiно-резистентнстю, цукровим д1абетом та ожирiнням. Поширенсть НЖХП коливаеться залежно вд р'зних факторiв, серед яких — етнiчне походження, вк, наявнсть метабол'чного синдрому. Данi епщемюлопч-них досл'1джень останнiх роюв свдчать, що жировий гепатоз майже в два рази часлше спостергаеться у чоловiкiв порiвняно з жiнками дтородного в<ку. Вдомо, що статев/ гормони е важливими регуляторами обману лiпiдiв / вдповдають за гендерний диморфiзм лiпiдного профлю. У сташ наведений огляд на-уковихдосл '1джень щодо визначення рол/ естроген'1в у розвитку НЖХП на р'зних етапах П патогенезу: на-копичення жирiв, запалення та розвитку фиброзу.
Ключовi слова: неалкогольна жирова хвороба печiнки, стеатоз печiнки, iнсулiнорезистентнiсть, стате-вий диморф '1зм, естрогени, андрогени.
ГАСТРОЕНТЕРОЛОПЯ GASTROENTEROLOGY
Неалкогольна жирова хвороба печшки (НЖХП) — патолопчний стан, що характеризуемся надмiрним накопиченням жирiв у паренхiмi печшки. Патолопя тюно пов'язана з ожиршням та притаманна майже третий населення свпу. Значна кшькють випадыв НЖХП асоцшована з шсулшорезистентшстю (1Р), цукровим дiабетом 2-го типу, артерiальною гiпертензiею та гшер-лiпiдемiею. У зв'язку з тим, що щ порушення обумов-люють поняття метаболiчного синдрому, часто жирову дистрофш печшки визначають як метаболiчну печшку або метаболiчну хворобу печшки [1]. Хвороба прогре-суе вщ простого накопичення жирових вакуолей у ге-патоцитах — стеатозу до цирозу печшки, а вш деталi патогенезу ще не до юнця з'ясоваш. Сьогодш перевага вщдаеться так званш теори «двох удар1в», де «перший удар» — накопичення печшкою триглщервддв (ТГ), що робить Н вразливою до ураження прозапальними ци-тоюнами та протромботичними адипоцитоюнами. «Другий удар» вщбуваеться на тлi зменшення синтезу
протизапального та iнсулiносенситуючого цитоюну адипонектину [2]. Деяы B4eHi вiдокремлюють ще й «третш удар», який полягае в порушенш визрiвання гепатоцитiв з овальних клiтин, що часто супроводжуе НЖХП [3].
Ешдемюлопчш дослiдження останнiх роюв The Dallas Heart Study та Family Heart Study [4, 5] дово-дять, що поруч з ожиршням та 1Р одним i3 факторiв ризику виникнення НЖХП е чоловiча стать [6—8]. Той факт, що метаболiчна хвороба печiнки в два рази
Адреса для листування з авторами: Ягмур В.Б.
ДУ «1нститут гастроентерологй НАМН Украши» Украша, 49074, м. Днiпропетровськ, пр. Газети «Правда», 96 Е-mail: gastrodnepr@i.ua
© Ягмур В.Б., Недзвецька Н.В., Коненко 1.С., 2016 © «Гастроентерологш», 2016 © Заславський О.Ю., 2016
,nincmi3
t Синтез ТГ I Видалення ТГ
Харчовий жир
Рисунок 1 — Вклад рiзних метабол1чних шля-xíb у розвиток стеатозу печнки (за Alessandra Ferramosca, Vincenzo Zara, 2014)
часпше спостер1гаеться у ж1нок в постменопауз1, коли р1вень естрогешв значно нижчий, н1ж до менопаузи, може свщчити про захисну роль жшочих статевих гор-мон1в [9—11].
Метою дано1 роботи е огляд наукових досль джень, що визначають роль статевого диморф1зму в процесах накопичення лшщв, запалення та прогре-сування ф1брозу печ1нки в умовах НЖХП.
Роль статевого диморф'зму в проявах «першого удару»—накопичення жир'в печнкою
На рис. 1 продемонстрований вклад р1зних мета-бол1чних шляхов у розвиток стеатозу печшки [12]. Так, вочевидь, вмют жиру в печ1нц1 зб1льшуеться, коли по-рушуеться р1вновага м1ж внутршньопечшковим синтезом (червон1 стр1лки) та виведенням ТГ (зелеш стрш-ки) з паренмми.
Жирн1 кислоти, яы використовуе печ1нка для синтезу ТГ, мають дек1лька джерел походження (рис. 1). По-перше, це втьш жирн1 кислоти (ВЖК), що посту-пають у кровооб1г в результата лшол1зу периферично!' жирово!' тканини, по-друге — жирш кислоти, синтезо-ваш печ1нкою в процес1 так званого лшогенезу de novo, та, по-трете, це жир, що надходить з 1жею. Donnelly та 1нш1 встановили вщносний вклад в накопичення печшкою л1п1д1в методом анал1зу стаб1льних 1зотошв. Авторами продемонстровано, що приблизно 60 % пе-ч1нкових ТГ отримано з ВЖК жирово!' тканини, 26 % — з лшогенезу de novo та близько 15 % — з д1ети [13].
Як синтез гепатоцитами лшщв дуже низько1 щть-носта (ЛПДНЩ), так i накопичення ними ТГ зале-жить вiд iнтенсивностi надходження жирних кислот у печшку. Цi процеси перебувають пiд впливом рiзних гормональних i дiетичних факторiв [14, 15]. Декшька дослiджень присвяченi саме статевоспецифiчнiй рiз-ницi в оксидаци' ВЖК та ix виведеннi. Так, за даними X. Wang, F. Magkos [16], жшки мають як бтьш високу продукцш, так i бiльш штенсивне виведення жирних
кислот у складi ЛПДНЩ nopiBHHHO з чоловiками. Щ данi пiдтверджують попереднi дослiдження про бть-шу концентрацiю натще одного з продуктав окислення жирних кислот — Р-пдроксибутирату (Р-ОНВ) у моло-дих жiнок [17]. У деяких жшок спостерiгалась також i вища пiсляпрандiальна концентрацiя Р-ОНВ [18], але не в усiх [19]. C. Pramfalk, M. Pavlides вивчали розподт ВЖК натще та в шсляправддальному перiодi за допо-могою мiчених субстратiв. Виявлено, що, незважаючи на однакову юльысть жиру в печшщ, у ж1нок була бть-ша схильнiсть до окислення ВЖК, у той час як у чо-ловшв — до !х синтезу. Жшки мали бiльше молярне сшввщношення ТГ-ЛПДНЩ (тих ТГ, що виводяться печiнкою) до АроВ-ЛПДНЩ (тих ТГ, що надходять у печiнку) [20, 21].
У лшогенез de novo залучений комплекс реакцiй (рис. 2) [12], що починаються з матрикса мггохондрш та продовжуються у цитозолi гепатоцитiв. Основним паливом для синтезу лшщв е ацетил-КоА, отрима-ний вщ катаболiзму вуглеводiв та амшокислот. Через те що ацетил-КоА синтезуеться всередиш мiтохондрiй, а жирнi кислоти — в цитозол^ ацетил-КоА мае бути переправлений iз внутрiшньомiтохондрiальноl части-ни органели назовнi для подальшо! його конвертаци в жирнi кислоти.
Синтез жирних кислот у цитозолi починаеться з конверси ацетил-КоА в малонт-КоА в реакци, що катал1зуеться ацетил-КоА-карбоксилазою (АСС) (рис. 2). У подальшому вiдбуваеться послiдовне роз-ширення алкалоидного ланцюга, що каталiзуеться син-тазою жирних кислот (FAS). Результатом послщовних реакцiй е синтез пальмииново! кислоти — основного продукту лшогенезу de novo, в результата якого i синте-зуються ТГ.
О^м порушення метаболiзму ТГ, iснують дока-зи щодо залежностi розвитку НЖХП вщ метаболiз-
Катабол1зм вуглевод1в
Катабол1зм амшокислот i -
Цитозоль
лацетат"^
--ACC
С^Ацетил-КоА^> —►
Рисунок 2 — Синтез жирних кислот de novo в печнц (за Alessandra Ferramosca, Vincenzo Zara, 2014)
му холестеролу, а деяы ланцюги цього метабол1зму залежать Big р1вня статевих гормон1в [22]. Втьний холестерол етерифшуеться ферментом ацетил-КоА-холестерол-ацилтрансферазою 2 (Acat2), що ексклю-зивно експресуеться в ентероцитах i гепатоцитах [23]. У мишей з дефiцитом Acat2 в печiнцi менше акумулю-еться холестеринових ефiрiв i ТГ [24]. Жшки мають нижчу активнiсть цього ферменту [25], нижчий рiвень холестеролу у складi ЛДНЩ (як втьного, так i етери-фiкованого) та вищий рiвень холестеролу у складi ль попротещв високо! щiльностi порiвняно з чоловiками. Це також може пояснити меншу поширенiсть НЖХП у жшок в предменопаузi порiвняно з чоловшами.
Виникнення та прогресування метаболiчно! хворо-би печiнки залежить не ттьки вiд збiльшення синтезу ж^в всерединi гепатоцитiв, а й вщ кiлькостi надхо-дження жирiв у печшку. Цей процес тiсно пов'язаний iз зниженням чутливостi тканин до шсулшу — шсуль норезистентнiстю, що е складовою частиною метабо-лiчного синдрому. Найбiльш вираженi клiнiчнi наслщ-ки 1Р мае для жирово!, м'язово! та печшково! тканин. Так, у м'язах 1Р призводить до зниження утитзаци глюкози мiоцитами, у жировш тканинi через вщсут-нють гальмуючо! дй' iнсулiну пiдвищуються лшолггичш процеси, результатом чого е збтьшення надходження продуктiв лiполiзу — втьних жирних кислот — у печшку. У свою чергу, печшкова 1Р веде до пiдвищення процешв глiкогенолiза та глюконеогенеза — синтезу глюкози de novo з глщеролу та в результата циклу Креб-са [26, 27], що також може бути чинником накопичен-ня жиру. Метаболiзм глюкози та лшщв вiдрiзняеться у жшок i чоловшв, бо жшки мають тенденцiю до кра-що! як загально!, так i м'язово! шсулшово! чутливостi. Це може бути пояснено, зокрема, як статевими гормонами, так i рiзницею у розподш жирово! тканини.
K.W. Ter Horst, P.W. Gilijamse та ш опублкували ре-зультати роботи щодо дослщжень у хворих iз морбщним ожирiнням базально! ендогенно! продукци глюкози та тканинно-специфiчно! шсулшово! чутливостi. Цей показник замiрявся в печшщ, у жировiй i периферичних тканинах [28]. Ощнка проводилась за допомогою еугль кемiчного гiперiнсулiнемiчного клемп-тесту, вмiст пе-чiнкового жиру визначався магштно-резонансною спек-троскопiею. Було виявлено, що чоловiки мають знижену
печшкову, але аналогiчну жирову та периферичну шсу-лiночутливiсть порiвняно з жшками. Деяк! досл!дження показали, що у жшок краща м'язова iнсулiночутливiсть [29, 30], але у пащентав у цих дослiдженнях був помiр-ний ступшь ожирiння. Натомiсть в робота K.W. Ter Horst i жшки, i чоловiки мали високий шдекс маси тiла та зна-чну 1Р. Автори припускають, що протективний ефект жь ночо! статi на шсулшову чутливiсть може бути швельова-ний тяжким ступенем ожирiння [28].
Накопичення ж^в у печiнцi та 1Р створюють за-мкнуте коло. Так, при 1Р надходження жирiв у печiнку пiдвищуеться. У свою чергу, при накопиченш ТГ вище певно! критично! маси вiдбуваеться генеращя особли-вих сигнальних молекул, що пригшчують дiю iнсулiну [31]. Цей процес також статевозалежний. У дослщжен-нi E.S. Jin, М. Szuszkiewicz-Garcia та iн. показано, що чоловши з високим вмiстом ТГ в печшщ мали значно вищу продукцш глюкози через всi три шляхи (глю-конеогенез iз трикарбонового циклу, синтез глюкози з глщеролу та глiкогенолiз). Але це стосувалось ттьки перюду гiперiнсулiнемi!, в умовах же тсляабсорбтив-ного перiоду ефект внутршньопечшкових ТГ на глiко-генолiз та глюконеогенез був невеликим [32, 33]. Треба зазначити, що не спостертаеться шяко! гендерно! рiз-ницi мiж рiвнем циркулюючого С-реактивного проте-!ну та вмiстом ТГ у печшщ. 1ншими словами, ступiнь запалення та печшковий стеатоз, як1 беруть участь у печшковш 1Р, не задiянi в статевiй рiзницi в рiвнях 1Р [34]. На розвиток 1Р у чоловiкiв може впливати також бтьший ступiнь накопичення у них дiацилглiцеролiв та моноглiцеролiв, як1 е джерелом синтезу ТГ. В екс-периментальних дослiдженнях показано, що естрогени зменшують вмiст цих глiцеридiв та покращують печiн-кову iнсулiнову чутливють [35, 36].
Нижче наведена схема рiзно! дй' андрогенiв та естро-генiв на регуляцiю обмiну лшщв та вуглеводiв печiн-кою (рис. 3) [37].
Роль статевого диморфизму в проявах «другого удару»—запалення та прогресування фiброзу
Естрадюл, який синтезуеться в меншш кшькоста i у чоловiкiв також, е одним iз протективних факторiв проти розвитку у них стеатогепатиту [38]. Антифiбро-
Рисунок 3 — Вплив статевих гормон1в на печ1нковий метабол'зм л'1п'щ'1в та вуглевод1в
тичний ефект жшочих статевих гормошв був показаний в експериментальних дослщженнях T. Itagaki, I. Shimizu та iн. Вченi виявили, що у самок щурiв зi зниженим рiвнем естрогенiв пiсля видалення яеч-никiв пiдвищена експресiя проколагену. Введення тва-ринам естрогену значно гальмувало процеси фiброзу, крiм того, стелатш клiтини, iнкубованi з естрогеном, знижували свою колагеноутворюючу активнiсть. Авто-ри припускають, що чинником цих захисних процешв е пригшчення естрогеном генераци вiльних радикалiв i прозапальних цитоюшв, що задiянi в активацй зiрчас-тих кл1тин i в процесах печшкового фiброгенезу [39]. Зменшення р!вня андрогенiв п1сля орхектоми у ми-шей-самцiв 1з змодельованим попередньо неалкоголь-ним стеатогепатитом редукувало г1столог1чну актив-н1сть, активнiсть трансамiназ та р!вш експреси MyD88. Цей бток бере участь у передач! запальних сигнал!в в1д толл-под16них рецепторiв (TLR). Додавання екзо-генних андрогенiв не впливало анi на г1столог1чну, анi на бюмм1чну активнiсть, анi на експресш MyD88 та ш-терлейкшу-6 (1Л-6). I навпаки, введення естрогену по-кращувало ус1 вищезазначенi показники. Результати дослщження доводять регуляцiю жшочими статевими гормонами TLR-MyD88-IL-6 сигнальних шляхов [40].
J.D. Yang, M.F. Abdelmalek, H. Pang та ш. дослщжу-вали г1столог1чн1 зразки печiнки 541 пащента з не-алкогольним стеатогепатитом. ступ1нь портального запалення та балонна дистроф1я гепатоципв були не-залежно асоцiйованi з тяжюстю печiнкового ф16розу. Виявлялось, що чоловши мали 61льш тяжкий стутнь ф16розу, н1ж жшки, в яких ще не настала менопауза, у той час як тсля менопаузи ця р1зниця нiвелювалась. Висновок дослщникав був таким: чолов1ки в1ком до 50 роыв мають пiдвищений ризик наявност тяжкого фь брозу пор1вняно з жiнками, у той час як у жшок старше в1д 50 роив протективний ефект естрогешв значно зменшений. У подальшому вплив в1ку на тяжюсть фь брозу спостерiгаеться саме серед жшок, але не серед чолов1к1в [41]. Пащенти в перiод статевого дозрiвання або старшi менш в1рог1дно будуть мати високий сту-п1нь стеатозу, тяжке портальне запалення або розви-нуту стадiю ф16розу, н1ж пащенти, яю ще не досягли пубертатного перюду. За ц1 роз61жност1 також, воче-видь, вiдповiдальне пiдвищення р1вшв естрогенiв п1д час статевого дозрiвання [42].
Протективний ефект жшочих статевих гормошв шдтверджуеться тим, що гормонозамюна терапiя (ГЗТ) у ж1нок шсля менопаузи асоцiйована 1з тенденцiею до зменшення ризику бтьш розвинутого ф16розу по-р1вняно з жiнками без цього виду л^вання. За результатами когортного дослщження NHANES (National Health and Nutrition Examination Survey), навпъ тс-ля менопаузи, але в умовах ГЗТ частота виникнення та прогресування НЖХП значно зменшуеться (вщно-шення шаншв (OR) 0,69; P < 0,05) [41]. Рандомiзоване контрольоване дослiдження 6юх1м1чних показникiв жшок 1з дiабетом показало, що низью дози ГЗТ про-тягом 6 м1сяц1в призводять до значно! редукци печш-кових ензимiв [43].
1снують когортн1 дослiдження ефекту блокаторiв естрогенових рецепторiв на прогресування жирово'1 хвороби печiнки. У проспективному рандомiзованому контрольованому дослiдженнi, що проводилось в 1та-ли за участю 5408 жшок, було показано збтьшення ризику розвитку НЖХП при хемопревенци тамокси-феном — блокатором естрогенових рецептс^в (OR 2,0; P < 0,05) [44].
Таким чином, вже накопичено достатньо до^з1в юнування статевого диморф1зму у вiдношеннi поши-реносп та тяжкост1 НЖХП. Менш виражеш процеси iнсулiнорезистентностi у ж1нок п1д впливом естроге-н1в позитивно впливають на вс1 патогенетичнi ланки жирово'1 хвороби. На першому етапi — накопичення жирних кислот i ТГ в паренхiмi печiнки — у жшок в1д-буваеться 61льш штенсивне окислення та виведення жир1в печшкою у складi ЛДНЩ. На розподт фракцш лiпопротеlдiв також впливають вимшноста у метабо-л1зм1 холестеролу та глiцеролiв. Доведена роль естра-дюлу у гальмуваннi проце^в фiброгенезу та запалення. Дотепер тривають дослiдження ди статевих гормон1в на ядернi рецептори гепатоципв.
Список AiTepaTypM
1. Lewis J.R. Nonalcoholic fatty liver disease: a review and update / J.R.. Lewis, S.R.. Mohanty // Dig. Dis. Sci. — 2010. — Vol. 55. — P. 560-578.
2. Plasma adiponectin is decreased in nonalcoholic fatty liver disease / C. Pagano, G. Soardo, W. Esposito [et al.]// Eur. J. En-docrinol. — 2005. — Vol. 152. — P. 118.
3. Dowman J.K. Pathogenesis of non-alcoholic fatty liver disease / J.K. Dowman, J.W. Tomlinson, P.N. Newsome // QJM. — 2010. — Vol. 103. — P. 71-83.
4. Prevalence of hepatic steatosis in an urban population in the United States: impact of ethnicity / J.D. Browning, L.S. Szczepaniak, R. Dobbins [et al.]//Hepatology. — 2004. — Vol. 40. — P. 1387-1395.
5. PNPLA3 gene-by-visceral adipose tissue volume interaction and the pathogenesis of fatty liver disease: the NHLBI family heart study / M. Graff, K.E. North, N. Franceschini [et al.]// Int. J. Obes. (Lond.). — 2013. — Vol. 37. — P. 432-438.
6. Lazo M. The epidemiology of nonalcoholic fatty liver disease: a global perspective / M. Lazo, J.M. Clark // Seminars in Liver Disease. — 2008. — Vol. 28(4). — P. 339-350.
7. The diagnosis and management of non-alcoholic fatty liver disease: practice guideline by the American Gastroenterologi-cal Association, American Association for the Study of Liver Diseases, and American College of Gastroenterology / N. Chalasani, Z. Younossi, J.E. Lavine [et al.] // Gastroenterology. — 2012. — Vol. 142. — P. 1592-1609.
8. Vernon G. Systematic review: the epidemiology and natural history of non-alcoholic fatty liver disease and non-alcoholic ste-atohepatitis in adults / G. Vernon, A. Baranova, Z.M. Younossi // Aliment Pharmacol. Ther. — 2011. — Vol. 34. — P. 274-285.
9. Review of nonalcoholic fatty liver disease in women with polycystic ovary syndrome / C.E. Kelley, A.J. Brown, A.M. Diehl, T.L. Setji // World Journal of Gastroenterology. — 2014. — Vol. 20(39). — P. 14172-14184.
10. Sex steroids and sex hormone-binding globulin in postmenopausal women with nonalcoholic fatty liver disease / S.A. Polyzos,
J. Kountouras, A. Tsatsoulis [et al.] // Hormones. — 2013. — Vol. 12(3). — P. 405-416.
11. Gender, fatty liver and GGT / L. Carulli, A. Lonardo, S. Lombardini [et al.] // Hepatology. — 2006. — Vol. 44(1). — P. 278-279.
12. Ferramosca A. Modulation of hepatic steatosis by dietary fatty acids / A. Ferramosca, Z. Vincenzo // World J. Gastroenterol. — 2014. — Vol. 20(7). — P. 1746-1755.
13. Sources of fatty acids stored in liver and secreted via lipoproteins in patients with nonalcoholic fatty liver disease / K.L. Donnelly, C.I. Smith, S.J. Schwarzenberg [et al.]// J. Clin. Invest. — 2005. — Vol. 115. — P. 1343-1351.
14. Nielsen S. Determinants of VLDL-triglycerides production / S. Nielsen, F. Karpe // Curr. Opin. Lipidol. — 2012. — Vol. 23. — P. 321-326.
15. Hodson L. Hepatic fatty acid partitioning / L. Hodson, K.N. Frayn//Curr. Opin. Lipidol. — 2011. — Vol. 22. — P. 216-224.
16. WangX. Sex differences in lipid and lipoprotein metabolism: it's not just about sex hormones/X. Wang, F. Magkos, B. Mittendor-fer// J. Clin. Endocrinol. Metab. — 2011. — Vol. 96. — P. 885-893.
17. Young women partition fatty acids towards ketone body production rather than VLDL-TAG synthesis, compared with young men / K. Marinou, M. Adiels, L. Hodson [et al.] // Br. J. Nutr. —
2011. — Vol. 105. — P. 857-865.
18. Gender differences in postprandial ketone bodies in nor-molipidemic subjects and in untreated patients with familial combined hyperlipidemia / C.J. Halkes, H. van Dijk, C. Verseyden [et al.]//Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. — 2003. — Vol. 23. — P. 1875-1880.
19. The contribution of splanchnic fat to VLDL triglyceride is greater in insulin-resistant than insulin-sensitive men and women: studies in the postprandial state / L. Hodson, A.S. Bickerton, S.E. Mc-Quaid[et al.]//Diabetes. — 2007. — Vol. 56. — P. 2433-2441.
20. Women produce fewer but triglyceride-richer very low-density lipoproteins than men / F. Magkos, B. W. Patterson, B.S. Mohammed [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 2007. — Vol. 92. — P. 1311-1318.
21. Sex-Specific Differences in Hepatic Fat Oxidation and Synthesis May Explain the Higher Propensity for NAFLD in Men / C. Pramfalk, M. Pavlides, R. Banerjee [et al.]// J. Clin. Endocrinol. Metab. — 2015. — Vol. 100(12). — P. 4425-4433.
22. Increased hepatic synthesis and dysregulation of cholesterol metabolism is associated with the severity of nonalcoholic fatty liver disease/H.K. Min, A. Kapoor, M. Fuchs [et al.]// Cell. Metab. —
2012. — Vol. 15. — P. 665-674.
23. ACAT2 is localized to hepatocytes and is the major cholesterol-esterifying enzyme in human liver/P. Parini, M. Davis, A.T. Lada [etal.]//Circulation. — 2004. — Vol. 110. — P. 2017-2023.
24. Inhibition of acyl-coenzyme A: cholesterol acyltransfer-ase 2 (ACAT2) prevents dietary cholesterol-associated steatosis by enhancing hepatic triglyceride mobilization / H.M. Alger, J.M. Brown, J.K. Sawyer [et al.] // J. Biol. Chem. — 2010. — Vol. 285. — P. 14267-14274.
25. ACAT2 and human hepatic cholesterol metabolism: identification of important gender-related differences in normolipidemic, non-obese Chinese patients / P. Parini, Z.Y. Jiang, C. Einarsson [et al.]//Atherosclerosis. — 2009. — Vol. 207. — P. 266-271.
26. Home P.D. Hepatic dysfunction and insulin insensitivity in type 2 diabetes mellitus: a critical target for insulin-sensitizing
agents / P.D. Home, G. Pacini // Diabetes, Obesity and Metabolism. — 2008. — Vol. 10(9). — P. 699-718.
27. Herole of hepatic lipids in hepatic insulin resistance and type 2 diabetes/R.J. Perry, V.T. Samuel, K.F. Petersen, G.I. Shul-man //Nature. — 2014. — Vol. 510(7503). — P. 84-91.
28. Sexual dimorphism in hepatic, adipose tissue, and peripheral tissue insulin sensitivity in obese humans / K.W. Ter Horst, P.W. Gilijamse, B.A. de Weijer [et al.] // Frontiers in Endocrinology. — 2015. — Vol. 6. — P. 182-187.
29. Effect of gender on lipid-induced insulinresistance in obe-sesubjects/B. Vistisen, L.I. Hellgren, T.C. Vadset[et al.]//Eur. J. Endocrinol. — 2008. — Vol. 158. — P. 61-68.
30. Age, obesity, and sex effects on insulinsensitivity and skel-etalmuscle mitochondrial function / H. Karakelides, B.A. Irving, K.R. Short [et al.]// Diabetes. — 2010. — Vol. 59. — P. 89-97.
31. Savage D.B. Disordered lipid metabolism and the pathogenesis of insulin resistance / D.B. Savage, K.F. Petersen, G.I. Shul-man //Physiol. Rev. — 2007. — Vol. 87. — P. 507-520.
32. Influence of liver triglycerides on suppression of glucose production by insulin in men /E.S. Jin, M. Szuszkiewicz-Garcia, J.D. Browning [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 2015. — Vol. 100(1). — P. 235-243.
33. Excessive hepatic mitochondrial TCA cycle andgluconeo-genesis in humans with nonalcoholic fatty liver disease / N.E. Sunny, E.J. Parks, J.D. Browning, S.C. Burgess // Cell. Metab. — 2011. — Vol. 14. — P. 804-810.
34. Inhibition of proteinkinase C epsilon prevents hepatic insulin resistance in nonalcoholic fatty liver disease / V.T. Samuel, Z.X. Liu, A. Wang [et al.]// J. Clin. Invest. — 2007. — Vol. 117. — P. 739-745.
35. Estrogen treatment after ovariectomy protects against fatty liver and may improve pathway-selective insulin resistance / L. Zhu, W.C. Brown, Q. Cai [et al.]// Diabetes. — 2013. — Vol. 62. — P. 424-434.
36. Estrogen signaling prevents diet-induced hepatic insulin resistance in male mice with obesity / L. Zhu, M.N. Martinez,, C.H. Emfinger [et al.] // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. —
2014. — Vol. 306. — P. 1188-1197.
37. Shen M. Sex Hormones and Their Receptors Regulate Liver Energy Homeostasis / M. Shen, H. Shi // International Journal of Endocrinology. — Vol. 2015. — Article ID294278. — 12p. (http://dx.doi.org/10.1155/2015/294278).
38. Oestradiol is a protective factor for non-alcoholic fatty liver disease in healthy men / G.X. Tian, Y. Sun, C.J. Pang [et al.] // Obes. Rev. — 2012. — Vol. 13(4). — P. 381-387.
39. Opposing effects ofoestradiol and progesterone on intracellu-lar pathways and activation processes in the oxidative stress induced activation of cultured rat hepatic stellate cells / T. Itagaki, I. Shi-mizu, X. Cheng [et al.] //Gut. — 2005. — № 54. — P. 1782-1789.
40. Sex hormone affects the severity of non-alcoholic steato-hepatitis through the MyD88-dependent IL-6 signaling pathway / G. Xin, S. Qin, S. Wang [et al.]// Exp. Biol. Med. (Maywood). —
2015. — Vol. 240(10). — P. 1279-86.
41. Gender and Menopause Impact Severity of Fibrosis Among Patients with Nonalcoholic Steatohepatitis / J.D. Yang, M.F. Abdelmalek, H.T. Pang [et al.] // Hepatology. — 2014. — Vol. 59(4). — P. 1406-1414.
42. Association between puberty and features of nonalcoholic fatty liver disease/A. Suzuki, M.F. Abdelmalek, J.B. Schwimmer
[et al.] // Clin. Gastroenterol. Hepatol. — 2012. — Vol. 10. — P. 786-794.
43. Effects of HRT on liver enzyme levels in women with type 2 diabetes: a randomized placebo-controlled trial / J. McKenzie, B.M. Fisher, A.J. Jaap [et al.] // Clin. Endocrinol. (Oxf.). — 2006. — Vol. 65. — P. 40-44.
44. Incidence and risk factors for non-alcoholic steatohepati-tis: prospective study of5408 women enrolled in Italian tamoxifen chemoprevention trial/ S. Bruno, P. Maisonneuve, P. Castellana [et al.]// BMJ. — 2005. — Vol. 330. — P. 932.
QmpuMano 17.04.16 ■
Ягмур В.Б.1, Недзвецкая Н.В.1, Коненко И.С.2
Отдел заболеваний печени ГУ «Институт гастроэнтерологии НАМН Украины», г. Днепропетровск, Украина 2Отдел мини-инвазивных эндоскопических вмешательств и инструментальной диагностики ГУ «Институт гастроэнтерологии НАМН Украины», г. Днепропетровск, Украина
РОЛЬ ПОЛОВОГО ДИМОРФИЗМА В РАЗВИТИИ НЕАЛКОГОЛЬНОЙ ЖИРОВОЙ БОЛЕЗНИ ПЕЧЕНИ
Резюме. Метаболическое поражение печени часто сопровождает заболевание разных систем организма. Неалкогольная жировая болезнь печени (НЖБП) — наиболее распространенная патология, связанная с инсулинорезистентно-стью, сахарным диабетом и ожирением. Распространенность НЖБП колеблется в зависимости от разных факторов, среди которых — этническое происхождение, возраст, наличие метаболического синдрома. Данные эпидемиологических исследований последних лет свидетельствуют, что жировой гепатоз почти в два раза чаще наблюдается у мужчин в срав-
нении с женщинами детородного возраста. Известно, что половые гормоны являются важными регуляторами обмена липидов и отвечают за гендерный диморфизм липидного профиля. В статье приведен обзор научных исследований по определению роли эстрогенов в развитии НЖБП на разных этапах ее патогенеза: накопления жиров, воспаления и развития фиброза.
Ключевые слова: неалкогольная жировая болезнь печени, стеатоз печени, инсулинорезистентность, половой диморфизм, эстрогены, андрогены.
Yahmur V.B.1, Nedzvetska N.V.1, Kononenko I.S.2
1Department of Liver Diseases of the State Institution «Institute of Gastroenterology of the National Academy of Medical Sciences of Ukraine», Dnipropetrovsk, Ukraine
2Department of Minimally Invasive Endoscopic Interventions and Instrumental Diagnosis of the State Institution «Institute of Gastroenterology of the National Academy of Medical Sciences of Ukraine», Dnipropetrovsk, Ukraine
THE ROLE OF SEXUAL DIMORPHISM IN THE DEVELOPMENT OF NON-ALCOHOLIC FATTY LIVER DISEASE
Summary. Metabolic liver disease is often accompanies diseases of various body systems. Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) — the most common pathology, associated with insulin resistance, diabetes mellitus and obesity. The prevalence of NAFLD varies depending on different factors, among which ethnic origin, age, presence of the metabolic syndrome. The data of recently reported epidemiological studies have shown that hepatic steatosis occurs twice as often in men than in women of childbea-
ring age. It is known that sex hormones are important regulators of lipid exchange and responsible for gender dimorphism of lipid profile. The article presents a review of researches on the role of estrogens in the development of NAFLD at different stages of its pathogenesis: accumulation of fats, inflammation and development of fibrosis.
Key words: non-alcoholic fatty liver disease, hepatic steatosis, insulin resistance, sexual dimorphism, estrogens, androgens.
