CC BY
17УДК 616.5-001/-002:576.356.6
Л.П. Кузьмина, Н.И. Измерова, М.М. Коляскина
РОЛЬ ПОЛИМОРФНЫХ ГЕНОВ СИСТЕМЫ БИОТРАНСФОРМАЦИИ КСЕНОБИОТИКОВ В ПАТОГЕНЕЗЕ ПРОФЕССИОНАЛЬНЫХ АЛЛЕРГОДЕРМАТОЗОВ
НИИ медицины труда РАМН, Москва
При изучении генетического полиморфизма генов системы биотрансформации ксенобиотиков у больных профессиональными аллергодерматозами был выявлен достоверно высокий процент встречаемости полиморфных вариантов генов CYP 1A1 *2C и EPHX1 А-415G по сравнению с популяционным контролем. Сочетание трех полиморфных вариантов генов системы биотрансформации ксенобиотиков (CYP 1A1, CYP3A4, ЕРНХ1, GSTM1 и GST^) характеризуется более ранним развитием, тяжелым течением и неблагоприятным прогнозом профессиональной патологии кожи.
Ключевые слова: профессиональные аллергодерматозы, система биотрансформации ксенобиотиков, генетический полиморфизм, система цитохрома Р-450.
L.P. Kouzmina, N.I. Izmerova, M.M. Kolyaskina. Role of polymorphous genes of xenobiotics biotransformation system in occupational allergic dermatoses pathogenesis
Research Institute of Occupational Health Russian Academy of Medical Sciences
Studying genetic polymorphism of xenogiotics biotransformation system genes in patients with occupational allergic dermatoses, the authors revealed reliably higher percentage of polymorphous variants of CYP 1A1 *2C and EPHX1 A-415G genes, if compared with reference population. Combination of 3 polymorphous variants of xenobiotics biotransformation system genes (CYP 1A1, CYP3A4, EPHX1, GSTM1 and GSTT1) is characterized by earlier development, severe course and unfavorable prognosis of occupational skin condition.
Key words: occupational allergic dermatosis, xenobiotics biotransformation system, genetic polymorphism, cytochrome P-450 system.
В настоящее время представляются актуальными молекулярные исследования по разработке информативных критериев оценки риска развития профессиональных, производственно-обусловленных заболеваний и наиболее распространенных форм неинфекционных заболеваний с целью выявления ранних нарушений состояния здоровья работающих во вредных и опасных условиях труда.
В решении этих задач исследование биохимических процессов на основе достижений молекулярной биологии несомненно является перспективным и способствует разработке молекулярных основ профилактической медицины, расширяющих теоретические знания о влиянии на здоровье факторов производственной среды и трудового процесса.
Исследование генной природы и молекулярных механизмов профессиональных заболеваний стало возможно благодаря успешному применению в практике современной клинико-диагностической лаборатории методов ДНК-диагностики, среди которых, безусловно, веду-
щее место занимает полимеразная цепная реакция.
Повышенная индивидуальная чувствительность некоторых людей к производственным и экологическим факторам, лекарственным препаратам, возникновению, течению и исходам заболеваний различной этиологии в значительной мере обусловлена наследственными особенностями. Сложное взаимодействие функций отдельных генов обеспечивает стабильность и адаптивность функционирования генотипа в целом в различных условиях среды. В результате отдельных генных мутаций, которые могут определять индивидуальные особенности метаболических систем организма, включая различные белковые и другие молекулярные структуры, системные проявления гомеостаза нарушаются и изменяется способность организма выдерживать повреждающее воздействие факторов окружающей среды различной природы — производственных, экологических, инфекционных [2, 3].
Данные многочисленных исследований, выполненных в России и за рубежом, позволяют
утверждать, что одним из основных биохимических процессов, определяющих индивидуальный ответ организма на воздействие ксенобиотиков, в том числе и лекарственных веществ, является биотрансформация с преимущественным участием многочисленного семейства цитохромов Р-450, ферментов конъюгации и транспортных белков [5, 7, 9, 11]. Биотрансформация ксенобиотиков — любых чужеродных веществ, поступающих в организм, играет ключевую роль в механизмах адаптации организма к факторам внешней среды. Она включает три последовательные и функционально сопряженные фазы: фаза 1 (активация), фаза 2 (детоксикация) и фаза 3 (эвакуация), которые осуществляются за счет активности более 200 различных ферментов, активно участвующих в метаболизме не только экзогенных, но и эндогенных субстратов.
В ходе ферментативных реакций фазы 1 биотрансформации образуются водорастворимые соединения. В дальнейшем эти соединения могут подвергаться конъюгации с эндогенными соединениями, восстановлению или гидролизу с помощью ферментов фазы 2, а затем выведению из организма. К фазе 2 метаболизма принадлежат ферменты конъюгации — глута-тион S-трансферазы (GST), конъюгирующие главным образом электрофильные соединения с глутатионом, УДФ-глюкуронозилтрансферазы (UDPGT), катализирующие реакции конъюгации молекул ксенобиотика или его метаболита с глюкуроновой кислотой, N-ацетил- (NAT), сульфо- ^Т)-трансферазы, эпоксидгидролазы (EPHX), гидролизующие эпоксиды и др [4, 8].
В реакции фазы 2 метаболизма ксенобиотики могут вступать не только после метаболизма в реакциях фазы 1, но и напрямую, а впоследствии подвергаться или не подвергаться окислению ферментами цитохрома Р450, а результатом метаболизма может быть как уменьшение, так и усиление токсичных свойств субстрата.
Наиболее благоприятным исходом является вариант, когда изначально токсичные свойства ксенобиотика снижаются под воздействием ферментов фазы 1 и 2. Риск развития заболеваний от воздействия веществ токсического и аллергенного действия связан с активностью множественных цитохромов Р450 в сочетании с низкой активностью ферментов фазы 2 биотрансформации и приводит к увеличению риска развития интоксикаций и профессиональных заболеваний.
Выявление мутации и установление взаимосвязей между индивидуальными мутациями является актуальной проблемой, имеющей существенное прикладное значение, так как вы-
яснение клинического фенотипа, более или менее специфичного для конкретной генной мутации, дает возможность прогнозирования риска развития болезни, тяжести, ее дальнейшего течения и, соответственно, рационального планирования профилактических и лечебных мероприятий.
В связи с этим целью исследования явилось изучение роли полиморфных генов системы биотрансформации ксенобиотиков в патогенезе профессиональных аллергодерматозов.
М а т е р и а л ы и м е т о д и к и. Проведено обследование 140 больных (107 женщин и 33 мужчины) профаллергодерматозами. В результате изучения условий их труда было установлено одновременное присутствие на рабочих местах веществ сенсибилизирующего и раздражающего действия. У всех обследованных лиц развивалось поражение кожи аллергического характера (экзема, аллергический дерматит).
В связи с этим были выделены следующие группы: больные с профессиональной экземой (108 человек) — 1-я группа; больные профессиональным аллергическим дерматитом (32 человека) — 2-я группа. Основная масса обследованных больных представлена средней и старшей возрастными группами. Обследованные являлись работниками следующих производств: строительного, машиностроительного, металлообрабатывающего, имевшие различные профессии (штукатуры, маляры, токари, машинисты, монтажники, облицовщики-плиточники, формовщики, лаборанты) и имели контакт с цементом, бетоном, органическими растворителями, соединениями хрома, никеля и кобальта, синтетическими смолами, клеями, красками, антибиотиками и фармацевтическими средствами, минеральными удобрениями и ядохимикатами.
Все обследованные находились на стационарном лечении в клинике НИИ МТ РАМН. Для решения поставленных в работе задач с учетом известных патогенетических механизмов развития профессиональных аллергических заболеваний кожи и характера действующих производственных факторов был разработан комплекс молекулярно-генетических показателей, характеризующий состояние отдельных звеньев системы биотрансформации ксенобиотиков.
В ходе выполнения работы были исследованы гены глутатион-Б-трансферазы 1 мю (ген GSTM1), глутатион-Б-трансферазы 1 тетта (ген GSTT1), цитохрома Р-450 (гены СУР1А1 и СУР3А4), микросомальной эпоксидгидролазы 1 (ЕРНХ1 полиморфизм А-4^).
Для проведения генотипирования брали 5 —10 мл венозной крови в пробирки с EDTA.
Выделение суммарной ДНК проводили из 100 мкл цельной крови пациентов с использованием набора для выделения ДНК из клинического материала «ДНК-сорб-В» (ФГУН ЦНИИЭ Роспотребнадзора).
Анализ полиморфных систем генов GSTМ1 и GST^ проводили методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) на амплификаторе «Тер-цик» фирмы «ДНК-технология» (установка presice regulation, определяющая характеристику изменения температур) с использованием локус-специфических олигонуклеотидных праймеров (использованы реагенты производства ЦНИИ Эпидемиологии) и анализом продуктов реакции в 2 % полиакриламидном геле с последующей окраской этидиумбромидом и визуализацией в проходящем УФ-свете (рис. 1). Гомозиготы или гетерозиготы по нормальному аллелю «+» определяли по наличию на электрофореграммах продукта амплификации размером 271 н.п. для GSTM и фрагмента 315 н.п. для GSTT. Отсутствие соответствующего фрагмента указывало на гомозиготность индивидуума по делеции гена.
Ген GSTM1 локализован в 1-й хромосоме, локусе 1р13.3. Делеция в гене GSTM1 размером около 10 тыс. п.о., сопровождается полным отсутствием белкового продукта и формирует нулевой генотип GSTM1 0/0, при котором белковый продукт вообще не синтезируется. Ген GSTY1 локализован на 22-й хромосоме. При
^__
М 1 2 3 4 5 6
Рис. 1. Электрофореграмма продуктов амплификации GSTT и GSTM в 2 % агарозном геле. М — маркер, 1 — GSTM10/0, GSTT1+/ + , 2 — GSTM1 +/+, GSTT1+/+, 3 — GSTM1 +/+, GSTT1+/+, 4 — GSTM1 +/+, GSTT1+/+, 5 — GSTM1 +/+, GSTT10/0, 6 — GSTM1 0/0, GSTT10/0
нулевом генотипе GSTТ1 0/0 также не синтезируется белок.
Для определения генетического полиморфизма гена CYP Ш, CYP3A4, ЕРНХ1 совместно с лабораторией постгеномных технологий (зав. лабораторией постгеномных технологий, академик РАМН Покровский В.В.) был разработан новый метод определения замены в нуклеотидной последовательности генов CYP ^1, CYP3A4, ЕРНХ1 — метод ПЦР с применением реакции пиросеквенирования.
Принцип метода детекции генетических полиморфизмов с помощью методики пиросек-венирования заключается в последовательном добавлении к ДНК-полимеразному комплексу дезоксинуклеозидтрифосфатов, их включение в синтезируемую нить зависит от нуклеотидной последовательности матрицы. Полимеразный синтез ДНК сопровождается выделением пиро-фосфата. Этот пирофосфат в присутствии суль-фурилазы и аденозифосфосульфата преобразуется с АТФ и запускает окисление люциферина люциферазой, сопровождающееся биолюминис-ценцией. Люминесценция регистрируется фотоумножителем или цифровой камерой (рис. 2).
Ген CYP расположен в 15-й паре хромосом, локусе ^22^24. Был определен характер полиморфизма (*2^ замена аденазина на гуанин в положении 4889 (А4889G) в про-моторном участке гена CYP (с использованием базы данных NCBI). При экспрессии синтезируется белок CYP ^1.2, в котором в 462 положении изолейцин заменен на валин. В результате такой замены синтезирующийся белок имеет активность почти в 2 раза выше, чем в исходном белке, что ведет к увеличению концентрации промежуточных токсичных метаболитов и накоплению свободных радикалов. Встречается почти у 7 % представителей европеоидной расы и рассматривается как фактор риска возникновения рака легких.
Ген CYP 3A4 расположен в 7-й паре хромосом, локусе 7я22.1. Был определен характер полиморфизма (*1В) замена аденазина на гуанин в положении 30 (А30G) в промоторном участке гена CYP 3A4 (с использованием базы данных NCBI). При экспрессии синтезируется белок CYP 3A4.1, отличающийся более низкой активностью. Встречается почти у 9 % представителей европеоидной расы.
Полиморфизм гена EPHX1 включает два функционально значимых полиморфизма этого гена: в 3-м (Т-337С) и в 4-м ^-4^) экзонах, приводящих к аминокислотным заменам тирозина на гистидин в 113 положении
Нормальная аллель гена
CYP1A1 (А/А)
Полиморфный вариант гена
CYP1A1 *2C (A/G)
Рис. 2. Пример пирограмм при определении полиморфизма гена CYP1A1
(Tyr113His) и гистидина на аргинин в 139 положении (His139Arg) соответственно, что изменяет свойства фермента. Полиморфизм Т-337С ответственен за снижение активности фермента на 50 % («медленный» аллель), а полиморфизм A-415G за повышение активности примерно на 25 % ( «быстрый» аллель) [10].
При исследовании генетических биохимических маркеров (GSTM1, GSTT1, CYP 1A1) в качестве контроля использовались результаты анализов крови 250 практически здоровых лиц (данные профессора Спицына В.А.) [6]. При изучении полиморфизмов генов CYP 3A4 и EPHX1, полученные нами результаты сравнивались с литературными данными (с использованием базы данных NCBI). Статистическая обработка результатов проводилась с использованием компьютерной программы «Биостат». Использовался анализ качественных признаков с применением критерия х2 («хи-квадрат»).
Р е з у л ь т а т ы. Подсемейство цито-хрома 1A принимает участие, главным образом, в активации до канцерогенных, мутагенных и токсических эффектов самых разнообразных ксенобиотиков [1]. По современным представлениям, химические вещества, воздействующие на организм, в результате метаболической активации образуют продукты, способные взаимодействовать с биологическими макромолекулами и образовывать с ними комплексы — неоантигены, вызывая таким образом иммунотоксические реакции.
При анализе результатов распределения частоты полиморфного варианта гена CYP 1A1*2C было обнаружено достоверное повышение частоты встречаемости гетерозиготного генотипа (А/G) у 28 % (х2 = 9,27, р < 0,01) у больных
профессиональными аллергодерматозами в сравнении с группой популяционного контроля — 7 %. При этом гетерозиготный вариант встречался у 22 % (х2 = 5,88, р < 0,05) обследованных лиц первой группы и у 24 % (х2 = 3,77, р < 0,05) лиц второй группы (табл. 1).
Анализ особенностей клинического течения профаллергодерматозов в зависимости от генотипа CYP 1A1, выявил у 67 % лиц с наличием гетерозиготный генотип (А/G) CYP 1A1*2C формирование заболевания при небольшом (до 5 лет) стаже работы в условиях воздействия вредных производственных факторов, у лиц с нормальной аллелью 56 %.
При анализе особенностей клинического течения профаллергодерматозов в зависимости от генотипа CYP 1A1, у 62 % лиц больных профессиональной экземой с наличием гетерозиготного генотипа (А/G) CYP 1A1*2C и у 60 % лиц
Т а б л и ц а 1
Частота встречаемости полиморфных вариантов гена CYP 1A1 у больных профаллергодерматозами
Генотип Группа CYP 1A1 *2C (A/G) CYP 1A1 (A/A)
Абс. % Абс. %
Профессиональная экзема 13 22 48 78
Профессиональный аллергический дерматит 5 24 16 76
Раннее развитие заболевания (до 5 лет) 12 67 35 56
Популяционный контроль 7% 93%
5
tS CA I G CA GIG
5
больных профессиональным дерматитом с наличием гетерозиготного генотипа (А/G) CYP 1А1*2С формирование заболевания наблюдалось при небольшом (до 5 лет) стаже работы в условиях воздействия вредных производственных факторов.
Микросомальная эпоксидгидролаза (ЕРХН) обеспечивает метаболизм и детоксикацию высокоактивных производных эпоксида. В настоящее время известно, что ЕРХН может находиться в двух функционально различных состояниях — «медленном» и «быстром», обусловленных мутациями в экзонах 3-й и 4-й, соответственно. Исследован «быстрый» аллель А-415G, при наличии которого активность фермента эпоксид-гидролазы увеличивается на 25 %.
Среди больных профессиональными аллер-годерматозами было обнаружено достоверное повышение частоты встречаемости гетерозиготного генотипа (А/G) гена ЕРХН А-415G у 32,9 % лиц (х2 = 3,86, р < 0,05) в сравнении с группой популяционного контроля 19,5 %. При этом гетерозиготный вариант встречался у 39 % (х2 = 6,39, р < 0,01) обследованных лиц первой группы, во второй группе достоверного повышения частоты встречаемости указанного варианта фермента выявлено не было (табл. 2).
Анализ особенностей клинического течения профаллергодерматозов в зависимости от генотипа ЕРХН А-415G, выявил у 67 % лиц с наличием гетерозиготного генотипа (А/G) формирование заболевания при небольшом (до 5 лет) стаже работы в условиях воздействия вредных производственных факторов. При этом у 67 % лиц с профессиональной экземой и у 67 % лиц с профессиональным дерматитом выявлено формирование заболевания при небольшом (до 5 лет) стаже работы в условиях воздействия вредных производственных факторов при наличии гетерозиготного генотипа (А/G) гена ЕРХН А-415G.
Система глутатионтрансферазы является важной антиоксидантной системой, которая препят-
ствует образованию и накоплению в организме активных форм кислорода. Глутатионопосредо-ванная детоксикация играет ключевую роль в обеспечении резистентности клеток к перекис-ному окислению липидов, свободным радикалам, алкилированию белков и в предотвращении повреждений ДНК.
Известно, что гены глутатионтрансфераз и, особенно GSTM1 и GSTT1 вовлечены в патогенез различных опухолевых состояний и выступают в качестве модификаторов и факторов риска при самых различных заболеваниях, связанных с неблагоприятным действием внешней среды. Полиморфизм GSTM1 и GSTT1 обусловлен наличием двух аллелей: функционально активного и неактивного или нулевого.
При анализе результатов распределения частоты гомозигот по нулевому аллелю гена GSTM1 и GSTТ1 в группе больных профессиональной экземой и профессиональным аллергическим дерматитом в сравнении с популяционным контролем достоверных различий выявлено не было (табл. 3). Это связано с высокой встречаемостью данных полиморфизмов в популяции.
Т а б л и ц а 2
Частота встречаемости полиморфных вариантов гена микросомальной эпоксидгидролазы 1 (ЕРНХ-1) у больных профаллергодерматозами
Генотип Группа ЕРНХ-1 (А^) ЕРНХ-1 (А/А)
Абс. % Абс. %
Профессиональная экзема 24 39 37 61
Профессиональный аллергический дерматит 3 14 18 86
Раннее развитие заболевания (до 5 лет) 18 67 28 51
Популяционный контроль 19,5% 80,5%
^^^^^^ Генотип Группа GSTM1 0/0 GSTM1 +/+ GSTT1 0/0 GSTT1 +/+ GSTM1 0/0, GSTT1 0/0
Абс. % Абс. % Абс. % Абс. % Абс. %
Профессиональная экзема 45 42 63 48 21 19 87 81 6 5,5
Профессиональный аллергический дерматит 13 40 18 60 6 18 26 82 3 9,4
Раннее развитие заболевания (до 5 лет) 40 69 33 41 16 76 57 71 7 78
Популяционный контроль 46,8% 53,2% 20% 80% ---
Т а б л и ц а 3
Частота встречаемости полиморфных вариантов генов GSTM1 и GSTТ1 у больных профаллергодерматозами
Т а б л и ц а 4
Сочетание неблагоприятных полиморфных генов системы биотрансформации ксенобиотиков
Полиморфизм генов Диагноз Начало за-
GSTM1 0/0 GST« 0/0 CYP 1A1 ЕРНХ-1 CYP 3A4 болевания
1 + - + - + Профессиональная экзема в/к Через 3 года
2 + + - - + Профессиональная экзема в/к Через 3 года
3 + + - + - Профессиональная экзема в/к Через 2 года
4 + + + - - Профессиональный дерматит Сразу
5 + + - - + Профессиональная экзема в/к Через 3 года
При индивидуальном анализе больных профаллергодерматозами с нулевым генотипом GSTM1 был выявлен высокий процент лиц (69 %) (X2 = 10,1, р < 0,001), у которых заболевание началось в первые 5 лет от начала работы с вредными факторами, тогда как у носителей нормального аллеля GSTM1, более раннее развитие наблюдалось в 41 % случаев.
Индивидуальный анализ больных с нулевым генотипом GSTM1 в 1 группе был выявлен высокий процент лиц (69 %) (X2 = 10,7, р < 0,001), у которых заболевание началось в первые 5 лет от начала работы с вредными факторами, тогда как у носителей нормального аллеля GSTM1, более раннее развитие наблюдалось в 34,9 % случаев. Во 2 группе у носителей нулевого генотипа более раннее развитие наблюдалось в 69 % (X2 = 0,078, р = 0,78) случаев, у носителей нормального аллеля более раннее развитие наблюдалось у 55 %.
При индивидуальном анализе больных профаллергодерматозами с нулевым генотипом GSTТ1 был выявлен высокий процент лиц (76 %), у которых заболевание началось в первые 5 лет от начала работы с вредными факторами.
При одновременном наличии делеции по генам GSTM1 и GSTТ1 раннее развитие наблюдалось у 73 % лиц с профессиональными заболеваниями кожи, при отсутствии делеции по обоим генам раннее развитие наблюдалось у 39 % обследованных.
Нами была предпринята попытка оценить состояние больных в зависимости от сочетания двух и более полиморфизмов по изученным генам. При индивидуальном анализе больных профессиональными заболеваниями кожи при наличии двух полиморфных вариантов генов более раннее развитие и тяжелое течение заболевания наблюдается у 67 % лиц. При сочетании трех полиморфных вариантов генов раннее развитие наблюдается у 100 % обследованных (табл. 4).
В ы в о д ы. 1. У больных профессиональными аллергодерматозами выявлен досто-
верно высокий процент встречаемости полиморфных вариантов генов CYP 1A1 *2C и EPHX1 A-415G по сравнению с популяци-онным контролем, что свидетельствует об участии генетически детерминированной системы биотрансформации ксенобиотиков в патогенезе профессиональных аллергодерма-тозов. 2. Установлена связь наличия нулевого варианта гена глутатион-S-трансферазы мю и тетта с началом развития и тяжестью течения заболевания. 3. Сочетание 3-х полиморфных вариантов генов системы биотрансформации ксенобиотиков (CYP 1A1, CYP3A4, ЕРНХ1, GSTM1 и GSTT1) характеризуется более ранним развитием, тяжелым течением и неблагоприятным прогнозом профессиональной патологии кожи. 4. Выявленные молекулярно-генетические показатели системы биотрансформации ксенобиотиков могут быть использованы для оценки индивидуального риска развития профаллергодерматозов у здоровых лиц поступающих на аллергоопасные производства, а также для индивидуального прогноза заболевания и разработки мер профилактики заболеваемости профессиональными аллергодерматозами.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Баранов В.С., Иващенко Т.Э. и др. // Генетика.
1999. Т. 35, № 2. С. 243—248.
2. Кузьмина Л.П. Энциклопедия по медицине труда / Под ред. Н.Ф. Измерова, 2006.
3. Кузьмина Л.П., Измерова Н.И., Лазарашвили Н.А. и др. Проблема индивидуальной чувствительности в медицине труда: Методическое пособие для врачей.
4. Кукес В.Г., Грачев С.В. и др. Метаболизм лекарственных средств. Научные основы персонализированной медицины: Руководство для врачей. М.: ГЕОТАР-Медиа, 2008.
5. Лазарашвили Н.А. // Мед. труда. 2007. № 9. С. 16—22.
6. Экологическая генетика человека / В.А. Спицын. М.: Наука, 2008.
7. Brans R., Dicker H., Bruckner T. et al. // Toxicology.
2005. 212. P. 148—154.
8. Rendic S., DiCarlo F.J. // Drug Metab. Rev. 1997. 29. P. 413—580.
9. Schnuch A, Westphal G.A., Muller M.M. et al. // Contact Dermatitis. 1998. 38. P. 209—11.
10. Smith C.D.A., Harrison D.J. // Lancet. 1997. Vol. 350. P. 630—633.
11. Westphal G.A., Reich K., Schulz T.G. et al. // J. Dermatol. 2000. 142. P. 1121—1127.
Поступила 28.03.11
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ:
Кузьмина Людмила Павловна,
зав. лабораторией биохимии и молекулярной диагностики с группой иммунологических исследований, докт. биол. наук, проф. E-mail: LPKuzmina@mail.ru Измерова Наталия Ивановна,
зав. клиническим отделом, докт. мед. наук, проф. E-mail: gcertpcp@yandex.ru Коляскина Мария Михайловна,
аспирант, мл. нучн. сотрудник лаборатории биохимии и молекулярной диагностики с группой иммунологических исследований. E-mail: Kolaskina_M@mail.ru
УДК 613.62:622.411.52
А.Г. Жукова, Е.В. Уланова, Д.В. Фоменко, А.С. Казицкая, Т.К. Ядыкина
СПЕЦИФИЧНОСТЬ КЛЕТОЧНОГО ОТВЕТА НА ДЕЙСТВИЕ РАЗЛИЧНЫХ ПРОИЗВОДСТВЕННЫХ ТОКСИКАНТОВ
НИИ комплексных проблем гигиены и профзаболеваний СО РАМН, г. Новокузнецк
Работа посвящена изучению влияния угольно-породной пыли и высоких концентраций фтора на энергетический обмен и окислительно-восстановительные реакции в лейкоцитах крови экспериментальных крыс. Показано, что существуют различия в ответной реакции клеток на длительное воздействие угольно-породной пыли и высоких концентраций фтора.
Ключевые слова: угольно-породная пыль, хроническая фтористая интоксикация, лейкоциты, гипоксия, энергетический обмен.
A.G. Zhukova, E.V. Ulanova, D.V. Fomenko, A.S. Kazitskaya, T.K. Yadykina. Specificity of cellular response to various occupational toxicants
Research Institute for Complex Problems of Hygiene and Occupational Diseases of the Siberian Branch of the Russian Academy of Medicine, Novokuznetsk
The article covers study concerning influence of coal rock dust and high fluorine concentrations on energy metabolism and oxidation-reduction reactions in blood WBC of experimental rats. The authors demonstrated that the cells vary in response to long action of coal rock dust and high fluorine concentrations.
Key words: coal rock dust, chronic fluorine intoxication, WBC, hypoxia, energy metabolsim.
Формирование устойчивости к действию повреждающих факторов обеспечивается высокой активностью компенсаторно-приспособительных процессов, направленных на поддержание гомео-стаза и сохранение нормальной жизнедеятельности организма. Однако истощение приспособительных механизмов приводит к формированию специфических патологических состояний, обусловленных свойствами повреждающего фактора. К числу агентов, вызывающих специфическую патологию, относятся вредные производственные факторы, например действие высоких концентраций фтора, угольно-породной пыли (УПП) на организм, приводящие к развитию
хронической фтористой интоксикации (ХФИ) и антракосиликоза, соответственно.
Показано, что сопутствующими факторами патогенеза ХФИ и антракосиликоза являются гипоксические состояния [1, 9]. Среди наиболее значимых механизмов развития гипоксических состояний выделяют нарушения энергетического баланса клетки [2], изменение работы АТФ-зависимых ионных каналов и связанных с ними путей внутриклеточной сигнализации, в том числе и редокс-сигнальной системы, действие которой опосредовано активацией свободнора-дикальных процессов в клетке [5, 6].
Известно, что при гипоксических состояниях
