Оценка влияния полиморфных вариантов генов ферментов биотрансформации ксенобиотиков на клинические проявления и течение обструктивных заболеваний легких профессионального и непрофессионального генеза?x

Трубникова Е. В.; Стабровская Н. В.; Иванов В. П.; Кононыхина Н. В.; Храмцов А. В.; Бачинский О. Н.

УДК 575.174.015.3:616.24-036.12

ОЦЕНКА ВЛИЯНИЯ ПОЛИМОРФНЫХ ВАРИАНТОВ ГЕНОВ ФЕРМЕНТОВ БИОТРАНСФОРМАЦИИ КСЕНОБИОТИКОВ НА КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ И ТЕЧЕНИЕ ОБСТРУКТИВНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ ЛЕГКИХ

ПРОФЕССИОНАЛЬНОГО И НЕПРОФЕССИОНАЛЬНОГО ГЕНЕЗА*

А. В. Храмцов5, О. Н. Бачинский6

1 канд. биол. наук, доцент, заведующая НИЛ «Генетика» КГУ, ст. науч. сотрудник НИИ ЭМ КГМУ 2канд. биол. наук, ст. науч. сотрудник НИЛ «Генетика» КГУ, науч. сотрудник НИИ ЭМ КГМУ 3докт. мед. наук, профессор, гл. науч. сотрудник НИЛ «Генетика» КГУ, заведующий каф. биологии, медицинской генетики и экологии КГМУ 4аспирант каф. зоологии и теории эволюции КГУ 5аспирант каф. зоологии и теории эволюции КГУ 6канд. мед. наук, доцент, доцент каф. терапии КГМУ e-mail: tr_e@Jist.ru

Курский государственный университет, НИЛ «Генетика»

Курский государственный медицинский университет

Полиморфные варианты генов ферментов биотрансформации ксенобиотиков вовлечены в патогенез хронической обструктивной болезни легких. Полиморфизмы рассматриваемых генов и клинические особенности бронхита профессионального и непрофессионального генеза по-разному ассоциированы у мужчин и женщин, что может рассматриваться как дополнительный критерий диагностирования представленной патологии.

Ключевые слова: хроническая обструктивная болезнь легких, гены ферментов биотрансформации ксенобиотиков.

Введение

Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) относится к наиболее распространенным заболеваниям человека, что обусловлено загрязнением окружающей среды, табакокурением и повторяющимися респираторными инфекционными заболеваниями [Хроническая обструктивная болезнь легких 2004; Garcia-Aymerich, Agusti, Barbera 2009]. Согласно данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), ежегодно от хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) погибают около 3 млн человек, а к 2030 г. она может занять 4-е место среди ведущих причин смерти человека [Mannino, Buist 2007; Овчаренко, Капустина 2009]. Основной причиной столь пессимистичного прогноза является поздняя диагностика данного заболевания [Чучалин 1999]. Совершенствование понимания связей и взаимодействий между факторами риска является важнейшим направлением дальнейших исследований [Глобальная стратегия диагностики... 2003]. Более многообещающий подход состоит в том, чтобы выбрать гены, которые, вероятно, будут вовлечены в патогенез ХОБЛ, и затем изучать полиморфизмы (изменения) в этих кандидатных генах и связать их с характером заболевания. Этот подход способствует пониманию процесса болезни на клеточном и

* Работа выполнена в рамках в рамках федеральной целевой программы «Научные и научнопедагогические кадры инновационной России». 2009-2013 гг. ГК №16.740.11.0746

молекулярном уровне. Однако ясно, что есть много возможных генов, которые могли внести свой вклад в возникновение, течение и прогрессирование ХОБЛ. Каждый полиморфизм может передать только маленький относительный риск ХОБЛ, и вероятно, развитие заболевания является совпадением многих полиморфизмов, которые будут важны в патофизиологии [Barnes 1999].

Материалы и методы

Материалом для исследования послужила популяционная выборка (n=221) неродственных между собой русских жителей Курской области ЦентральноЧерноземного района России. В группу больных с диагнозом ХОБЛ вошли 164 человека, средний возраст 60,2 года, находившихся на стационарном лечении в пульмонологических отделениях клинических больниц г. Курска (№6, ОКБ №1). Диагноз ХОБЛ ставился врачами-клиницистами в соответствии с международной классификацией. Контрольную группу составили 57 относительно здоровых жителей Курской области, отобранных по полу, возрасту и не имеющих патологии со стороны бронхолегочной системы. Клиническое обследование включало в себя сбор жалоб, анамнеза жизни и анамнеза заболевания, физикальные, инструментальные и лабораторные методы обследования. У обследуемых проводился забор венозной крови из локтевой вены в количестве 10-15 мл, с целью экстракции ДНК. Молекулярногенетический анализ проводился на образцах ДНК, выделенных из замороженной венозной крови методом фенольно-хлороформной экстракции. Методом рестрикционного анализа исследовали полиморфизмы генов CYP 1A1 Msp, CYP 1B1 V432L, EPHX1 Y113H, EPHX1 H139R, GSTP1 I105V, GSTM1 +/0. Амплифицированные фрагменты ДНК разделяли электрофоретически в агарозном геле, окрашенном этидиумбромидом и анализировали с помощью прибора GDS-8000 (“UVP”, США) для визуализации в проходящем УФ-свете продуктов рестрикции.

Формирование базы данных осуществлялось с использованием программы Statistica 6.0. Обработка данных осуществлялась по стандартным методикам вариационной статистики. Математические расчеты проводились с помощью пакетов прикладных программ Statistica 6.0, Excel.

Результаты исследования

Методом бинарной и мультиномиальной логарифмической регрессии проводился анализ влияния полиморфных вариантов генов ферментов биотрансформации ксенобиотиков на клинические проявления и течение обструктивных заболеваний легких профессионального и непрофессионального генеза. Все исследуемые нами полиморфизмы оказывали влияние на клинические проявления и течение заболевания как у мужчин, так и у женщин обоих групп.

В таблице 1 отражены статистически значимые показатели взаимосвязи полиморфизмов генов ферментов детоксикации ксенобиотиков с клиническими проявлениями заболевания среди мужчин. Так, среди мужчин группы профессионального бронхита проявления заболевания в виде одышки ассоциировалось с полиморфизмом CYP1B1 V432L (р=0,03).

Трубникова Е. В., Старбовская Н. В., Иванов В. П., Кононыхина Н. В., Храмцов А. В., Бачинский О. Н. Оценка влияния полиморфных вариантов генов ферментов биотрансформации ксенобиотиков на клинические проявления и течение обструктивных заболеваний легких профессионального и непрофессионального генеза

Таблица 1

Влияния полиморфизмов генов ферментов детоксикации ксенобиотиков на клинические проявления и течение обструктивных заболеваний легких среди мужчин

Клинические признаки Полиморфизмы генов системы детоксикации ксенобиотиков

СУР 1А1 Мєр СУР 1В1 У432Ь ЕРНХ1 УііЗИ ЕРНХ1 И139Я ОБТР1 І105У ОБТМ1 +/0

Кашель 0,052 - - 0,0022 - -

Одышка - 0,03і 0,032 0,082 - -

ДН - - - - - -

Поражение ССС - 0,і2 - - - -

Эмфизема - - 0,02і - 2 © 0 -

Пневсклероз 0,06і - - 0,01і 0,022

1у мужчин группы профессионального бронхита 2у мужчин группы ХОБЛ

Осложнение заболевания в виде эмфиземы легких (по данным рентгенологического исследования) чаще определялось у носителей полиморфного варианта гена ЕРНХ1 У113И (р=0,02), а пневмосклероз - у носителей полиморфного варианта гена ЕРНХ1 Н139Я(р=0,01).

Среди мужчин группы ХОБЛ проявление заболевания в виде кашля ассоциировалось с полиморфизмом МБр гена СУР 1А1 (р=0,05) и И139Я гена ЕРНХ1 (р=0,002). Одышка чаще диагностировалась у носителей полиморфизма У113И гена ЕРНХ1 (р=0,03). Осложнение заболевания в виде эмфиземы легких (по данным рентгенологического исследования) чаще определялось у носителей полиморфного варианта 1105 V гена 08ТР1 (р=0,04), а пневмосклероз - у носителей полиморфного варианта гена 08ТЫ1 (р=0,02).

Статистически значимые показатели взаимосвязи полиморфизмов генов ферментов детоксикации ксенобиотиков с клиническими проявлениями заболевания среди женщин представлены в таблице 2.

Таблица 2

Влияния полиморфизмов генов ферментов детоксикации ксенобиотиков на

клинические проявления и течение обструктивных заболеваний легких среди женщин

Клинические признаки Полиморфизмы генов системы детоксикации ксенобиотиков

СУР1А1 І462У СУР1А1 Мєр СУР1В1 У432Ь ЕРНХ1 У113И ЕРНХ1 Иі39Я ОБТМ1 ОБТТ1 ОБТР1 Іі05У

Кашель - - - - - - - -

ДН 0,1і - - - - - 0,03і -

Поражение ССС - - - 0,09і 0,062 0,і2 0,008і 0,052

Эмфизема - - - - - 2 0 0,006і -

1у женщин группы профессионального бронхита 2у женщин группы ХОБЛ

Среди женщин группы профессионального бронхита одышка ассоциировалась с

полиморфизмом Msp гена CYP1A1 (р=0,05), дыхательная недостаточность чаще встречалась у носителей полиморфизма +/0 гена GSTT1 (р=0,03). Осложнение заболевания в виде поражения ССС и наличие эмфиземы легких ассоциировалось с полиморфными вариантами гена GSTT1 (р=0,008) и (р=0,006) соответственно. Среди женщин из группы ХОБЛ показатели распределились несколько по-иному: возникновение одышки ассоциировалось с полиморфным вариантом гена GSTM1 (р=0,02). Осложнение заболевания в виде поражения ССС ассоциировалось с полиморфизмом I105V гена GSTP1 (р=0,05), эмфиземы легких - с полиморфизмом GSTM1 (р=0,04), пневмосклероза - с полиморфизмом Y113H гена EPHX1 (р=0,05), GSTM1 (р=0,03).

Заключение

Результаты проведенного исследования свидетельствуют о тесной взаимосвязи полиморфизмов генов детоксикации ксенобиотиков и особенностей клинических проявлений хронической обструктивной болезни легких. При этом наблюдаются существенные различия в ассоциациях полиморфных вариантов между мужчинами и женщинами. Все полученные данные могут являться дополнительным критерием при прогнозировании развития заболевания.

Библиографический список

Хроническая обструктивная болезнь легких: практическое рук. для врачей / Министерство здравоохранения РФ, Научно-исследовательский институт пульмонологии МЗ РФ. М., 2004.

Garcia-Aymerich Judith, Agustí Alvar, Barberà Joan A. et al. Phenotypic Heterogeneity of Chronic Obstructive Pulmonary Disease // Arch Bronconeumol. 2009. 45(3). 133-142.

Mannino D.M., Buist A.S. Global burlen of COPD: risk factors, prevalence, and future Trends. Lancet 2007; Vol. 370. 765-73.

Овчаренко С.И., Капустина В.А. Особенности хронической обструктивной болезни легких у женщин // Consilium Medicum. 2009. №3. Т. 11.

Чучалин А.Г. Хронические обструктивные болезни легких. М.: БИНОМ, 1999.

512 с.

Глобальная стратегия диагностики, лечения и профилактики хронической обструктивной болезни легких. Пересмотр 2003 г.: пер. с англ. М.: Атмосфера, 2003. 97 с.

Barnes Peter J. Molecular genetics of chronic obstructive pulmonary disease // Thorax. 1999. Vol. 54: 245-252 ( March ).

Аннотация научной статьи по клинической медицине, автор научной работы — Трубникова Е. В., Стабровская Н. В., Иванов В. П., Кононыхина Н. В., Храмцов А. В.

Похожие темы научных работ по клинической медицине , автор научной работы — Трубникова Е. В., Стабровская Н. В., Иванов В. П., Кононыхина Н. В., Храмцов А. В.