CC BY
69
УДК 575.174.015.3:616.24-036.12
КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ ХРОНИЧЕСКОЙ ОБСТРУКТИВНОЙ БОЛЕЗНИ ЛЕГКИХ И ИХ ВЗАИМОСВЯЗЬ С ПОЛИМОРФИЗМАМИ ГЕНОВ БИОТРАНСФОРМАЦИИ КСЕНОБИОТИКОВ
© 2014 Н. В. Горяинова1, Е. В. Трубникова2, В. П. Иванов3
1канд. биол. наук
2канд. биол. наук, ст. науч. сотрудник НИЛ «Генетика» КГУ, науч. сотрудник НИИ ЭМ КГМУ
3докт. мед. наук, профессор, гл. науч. сотрудник НИЛ «Генетика» КГУ, заведующий каф. биологии, медицинской генетики и экологии КГМУ e-mail: tr_e@list.ru
Курский государственный университет, НИЛ «Генетика»
Курский государственный медицинский университет
Полиморфные варианты генов ферментов биотрансформации ксенобиотиков вовлечены в патогенез хронической обструктивной болезни легких. Полиморфизмы рассматриваемых генов и клинические особенности бронхита профессионального и непрофессионального генеза по разному ассоциированы у мужчин и женщин, что может рассматриваться, как дополнительный критерий диагностирования представленной патологии.
Ключевые слова: хроническая обструктивная болезнь легких, гены ферментов биотрансформации ксенобиотиков.
Введение
Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) относится к наиболее распространенным заболеваниям человека, что обусловлено загрязнением окружающей среды, табакокурением и повторяющимися респираторными инфекционными заболеваниями [Хроническая обструктивная болезнь легких 2004; Garcia-Aymerich et al. 2009]. Согласно данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), ежегодно от хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) погибают около 3 млн человек, а к 2030 г. она может занять 4-е место среди ведущих причин смерти человека [Mannino, Buist 2007; Овчаренко, Капустина 2009]. Основной причиной столь пессимистичного прогноза является поздняя диагностика данного заболевания [Чучалин 2000]. Совершенствование понимания связей и взаимодействий между факторами риска является важнейшим направлением дальнейших исследований [Глобальная стратегия... 2003]. Более многообещающий подход состоит в том, чтобы выбрать гены, которые, вероятно, будут вовлечены в патогенез ХОБЛ, и затем изучать полиморфизмы (изменения) в этих кандидатных генах и связать их с характером заболевания. Этот подход способствует пониманию процесса болезни на клеточном и молекулярном уровне. Однако ясно, что есть много возможных генов, которые могли внести свой вклад в возникновение, течение и прогрессирование ХОБЛ. Каждый полиморфизм может передать только маленький относительный риск ХОБЛ, и вероятно, развитие заболевания является совпадением многих полиморфизмов, которые будут важны в патофизиологии [Barnes 1999].
Материалы и методы
Материалом для исследования послужила популяционная выборка (n=221) не родственных между собой русских жителей Курской области Центрально-Черноземного
БИОЛОГИЧЕСКИЕ НАУКИ
района России. В группу больных с диагнозом ХОБЛ вошли 164 человека, средний возраст 60,2 года, находившихся на стационарном лечении в пульмонологических отделениях клинических больниц г. Курска (№6, ОКБ №1). Диагноз ХОБЛ ставился врачами-клиницистами в соответствии с международной классификацией. Контрольную группу составили 57 относительно здоровых жителей Курской области, отобранных в соответствии по полу, возрасту и отсутствию патологии со стороны бронхолегочной системы. Клиническое обследование включало в себя сбор жалоб, анамнеза жизни и анамнеза заболевания, физикальные, инструментальные и лабораторные методы обследования. У обследуемых проводился забор венозной крови из локтевой вены в количестве 10-15 мл, с целью экстракции ДНК. Молекулярно-генетический анализ проводился на образцах ДНК, выделенных из замороженной венозной крови методом фенольно-хлороформной экстракции. Методом рестрикционного анализа исследовали полиморфизмы генов CYP 1A1 Msp, CYP 1B1 V432L, EPHX1 Y113H, EPHX1 H139R, GSTP1 I105V, GSTM1 +/0. Амплифицированные фрагменты ДНК разделяли электрофоретически в агарозном геле, окрашенном этидиумбромидом и анализировали с помощью прибора GDS-8000 («UVP», США) для визуализации в проходящем УФ-свете продуктов рестрикции.
Формирование базы данных осуществлялось с использованием программы Statistica 6.0. Обработка данных велась по стандартным методикам вариационной статистики. Математические расчеты проводили с помощью пакетов прикладных программ Statistica 6.0, Excel.
Результаты исследования
Методом бинарной и мультиномиальной логарифмической регрессии проводился анализ влияния полиморфных вариантов генов ферментов биотрансформации ксенобиотиков на клинические проявления и течение обструктивных заболеваний легких профессионального и непрофессионального генеза. Все исследуемые нами полиморфизмы оказывали влияние на клинические проявления и течение заболевания как у мужчин, так и у женщин обоих групп.
В таблице 1 отражены статистически значимые показатели взаимосвязи полиморфизмов генов ферментов детоксикации ксенобиотиков с клиническими проявлениями заболевания среди мужчин. Так, среди мужчин группы профессионального бронхита проявления заболевания в виде одышки ассоциировалось с полиморфизмом CYP1B1 V432L (р=0,03).
Таблица 1
Влияние полиморфизмов генов ферментов детоксикации ксенобиотиков на клинические проявления и течение обструктивных заболеваний легких _________________________среди мужчин________________________
Клинические признаки Полиморфизмы генов системы детоксикации ксенобиотиков
CYP 1A1 Msp CYP 1B1 V432L EPHX1 Y113H EPHX1 H139R GSTP1 I105V GSTM1 +/0
Кашель 0,052 - - 0,0022 - -
Одышка - О^З1 0,032 0,082 - -
ДН - - - - - -
Поражение ССС - 0,12 - - - -
Эмфизема - - 0,021 - 0,042 -
Пневсклероз 0,061 - - 0,011 0,022
1 у мужчин группы профессионального бронхита 2у мужчин группы ХОБЛ
Auditorium: электронный научный журнал Курского государственного университета. 2014. № 1
Горяйнова Н. ВТрубникова Е. В., Иванов В. П. Клинические проявления хронической обструктивной болезни легких и их взаимосвязь с полиморфизмами генов биотрансформации ксенобиотиков
Осложнение заболевания в виде эмфиземы легких (по данным рентгенологического исследования) чаще определялось у носителей полиморфного варианта гена EPHX1 Y113H (р=0,02), а пневмосклероз - у носителей полиморфного варианта гена EPHX1 Н139Щр=0,01).
Среди мужчин группы ХОБЛ проявление заболевания в виде кашля ассоциировалось с полиморфизмом Msp гена CYP 1A1 (р=0,05) и H139R гена EPHX1 (р=0,002). Одышка чаще диагностировалась у носителей полиморфизма Y113H гена EPHX1 (р=0,03). Осложнение заболевания в виде эмфиземы легких (по данным рентгенологического исследования) чаще определялось у носителей полиморфного варианта I105V гена GSTP1 (р=0,04), а пневмосклероз - у носителей полиморфного варианта гена GSTM1 (р=0,02).
Статистически значимые показатели взаимосвязи полиморфизмов генов ферментов детоксикации ксенобиотиков с клиническими проявлениями заболевания среди женщин представлены в таблице 2.
Таблица 2
Влияние полиморфизмов генов ферментов детоксикации ксенобиотиков на клинические проявления и течение обструктивных заболеваний легких _________________________среди женщин________________________
Клинические признаки Полиморфизмы генов системы детоксикации ксенобиотиков
CYP1A1 I462V CYP1A1 Msp CYP1B1 V432L EPHX1 Y113H EPHX1 H139R GSTM1 GSTT1 GSTP1 I105V
Кашель - - - - - - - -
Одышка 0,0В1 0,051 - - - 0,022 - -
ДН 0,11 - - - - - 0,031 -
Поражение ССС - - - 0,091 0,062 0,12 0,00В1 0,052
Эмфизема - - - - - 0,042 0,0061 -
Пневмосклероз - - 0,061 0,052 - 0,032 0,12 -
1 у женщин группы профессионального бронхита
2 у женщин группы ХОБЛ
Среди женщин группы профессионального бронхита одышка ассоциировалась с полиморфизмом Msp гена CYP1A1 (р=0,05), дыхательная недостаточность чаще встречалась у носителей полиморфизма +/0 гена GSTT1 (р=0,03). Осложнение заболевания в виде поражения ССС и эмфиземы легких ассоциировалось с полиморфными вариантами гена GSTT1 (р=0,008) и (р=0,006) соответственно. Среди женщин из группы ХОБЛ показатели распределились несколько по иному: возникновение одышки ассоциировалось с полиморфным вариантом гена GSTM1 (р=0,02). Осложнение заболевания в виде поражения ССС ассоциировалось с полиморфизмом I105V гена GSTP1 (р=0,05), эмфиземы легких - с полиморфизмом GSTM1 (р=0,04), пневмосклероза - с полиморфизмом Y113H гена EPHX1 (р=0,05), GSTM1 (р=0,03).
Заключение
Результаты проведенного исследования свидетельствуют о тесной взаимосвязи полиморфизмов генов детоксикации ксенобиотиков и особенностей клинических проявлений хронической обструктивной болезни легких. При этом наблюдаются существенные различия в ассоциациях полиморфных вариантов между мужчинами и
БИОЛОГИЧЕСКИЕ НАУКИ
женщинами. Все полученные данные могут являться дополнительным критерием при прогнозировании развития заболевания.
Библиографический список
Глобальная стратегия диагностики, лечения и профилактики хронической обструктивной болезни легких. Пересмотр 2003 г.: пер. с англ. М.: Изд-во «Атмосфера» 2003. 97 с.
Овчаренко С.И., Капустина В.А. Особенности хронической обструктивной болезни легких у женщин // Consilium Medicum. 2009. № 3. Т. 11.
Хроническая обструктивная болезнь легких: практическое руководство для врачей / Министерство здравоохранения РФ, Научно-исследовательский институт пульмонологии МЗ РФ. М., 2004.
Чучалин А.Г. Хроническая обструктивная болезнь легких и сопутствующие заболевания. Ч. I. ХОБЛ и поражения сердечно-сосудистой системы // Русский медицинский журнал. 2000. № 2
Barnes Peter J. Molecular genetics of chronic obstructive pulmonary disease // Thorax 1999. 54. 245-252 (March).
Garcia-Aymerich Judith, Alvar Agust, Joan A.Barbera et al. Phenotypic Heterogeneity of Chronic Obstructive Pulmonary Disease // Arch Bronconeumol. 2009. 45(3). 133-142.
Mannino D.M., Buist A.S. Global burlen of COPD: risk factors, prevalence, and future Trends. Lancet 2007; 370: 765-73.
Auditorium: электронный научный журнал Курского государственного университета. 2014. № 1
