CC BY
20летучих органических соединений (г = 0,91; р < 0,05), оксида углерода (г = 0,77; р < 0,05) и диоксида азота (г = 0,78; р < 0,05) в атмосферу за 1999—2003 гг. и динамикой заболеваемости ХЛЛ в Республике Башкортостан 2004—2008 гг. В то же время достоверной корреляции между динамикой суммарных выбросов в атмосферу за 2004—2008 гг. и динамикой заболеваемости ХЛЛ за аналогичный период времени не найдено. По-видимому, это связано с тем, что ответная реакция организма на токсическое воздействие вредных соединений имеет отсроченный эффект по времени.
в ы в о д ы. 1. В последние годы зарегистрирован постоянный рост заболеваемости хроническим лимфолейкозом в Республике Башкортостан. Полученный анализ динамики заболеваемости позволяет прогнозировать и дальнейший ее рост. С увеличением возраста пациентов заболеваемость неуклонно растет, достигая максимума для возраста 80 — 84 года. 2. Уровень заболеваемости среди мужчин статистически значимо выше, чем среди женщин. При этом заболеваемость горожан достоверно выше, чем сельских жителей. 3. Имеется достоверная корреляция между динамикой суммарных выбросов загрязняющих веществ в атмосферу, отдельных токсикантов (летучие органические соединения, оксид углерода, диоксид азота) и динамикой заболеваемости хроническим лимфолейкозом в последующие 5 лет. Данные по выбросам загрязняющих веществ в атмосферный воздух позволяют прогнозировать снижение их влияния на показатели заболеваемости хроническим лимфолейкозом в Республике Башкортостан в последующие 5 лет.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Амирова З.К., Круглое Э.А. Ситуация с диоксинами в РБ. Уфа: Реактив, 1998.
2. Башарова Г.Р. // Диоксины и родственные соединения: экологические проблемы, методы контроля. 2001.
С. 239—242.
3. Бочкарева О.В. // Диоксины: Экологические проблемы и методы анализа: Материалы конференции. Уфа.
1995. С. 201—224.
4. Волкова МА. // Гематология и трансфузиология.
1998. № 5. С. 6—12.
5. Клиническая онкогематология: Руководство для врачей / Под. ред. М.А. Волковой. М.: Медицина, 2001.
6. Софронов ГА., Румак В.С., Епифанцев А.В. // Вестн. РАМН. 2002. № 11. С. 24—28.
7. Софронов Г.А., Румак В.С., Позняков С.П. и др. Медико-биологические последствия химической войны США во Вьетнаме (выявление, характеристика и идентификация эффектов). М.: Наука, 2001.
8. Софронов Г.А., Румак В.С., Позняков С.П. // Вестн. РВМедА. 2000. 2 (4). С. 8—17.
9. Софронов Г.А., Румак В.С., Позняков С.П. и др. // Вестн. СпбО РАЕН. 1999. Т. 3, №1. С. 55—71.
10. Bertazzi P.A., Zocchetti C, Pesatori A.C. et al. // Amer. J. Epidemiol. 1989. Vol. 129. P. 1187—1200.
11. Cheson B.D., Bennett J.M., Grever M. et al. // Blood. 1996. 87. P. 4990—4997.
12. Finch S.C., Hoshino T, Itoda T. et al. // Ibid. 1969. Vol. 33. P. 79—86.
13. Institute of Medicine (2002) Veterans and Aent Orange: Update 2002. Washington, DC: National Academy Press.
14. Petrucci M.T., Ricciardi M.R., Gregorj C. et al. // Blood. 1998. Vol. 92. P. 633a.
15. Rai K.R. // Haematology / K.R. Rai, D.V. Patel. N.-Y. — London, 1997. P. 1308—1322.
Поступила 15.09.09
УДК 613.633:575.113/.118
С.Р. Мингазова, *Т.В. Викторова, *Л.З. Ахмадишина
роль ферментов биотрансформации ксенобиотиков при пылевой
патологии органов дыхания
ФГУН УфНИИ медицины труда и экологии человека Роспотребнадзора, г. Уфа; *Учреждение РАН Институт
биохимии и генетики УНЦ РАН
Большое значение в развитии патологии легких занимают генетические особенности организма, в частности ферменты детоксикации ксенобиотиков. Целью настоящей работы является анализ полиморфизмов генов первой (CYP1A1, CYP2E1, EPHX1) и второй (GSTM1, GSTT1) фаз биотрансформации ксенобиотиков в отношении риска развития профессиональных заболеваний
Ключевые слова: гены детоксикации ксенобиотиков, полиморфизм, профессиональная патология органов дыхания.
S.R. Mingazova, T.V. Victorova, L.Z. Akhmadishina. Role of xenobiotic biotransformation enzymes in respiratory diseases caused by dust. Genetic peculiarities particularly xenobiotic detoxification enzymes play important role in pulmonary diseases development. The study was aimed to analyze gene polymorphisms for first (CYP1A1, CYP2E1, EPHX1) and second (GSTM1, GSTT1) phases of xenobiotics biotransformation in relation to occupational respiratory diseases risk.
Key words: genes of xenobiotics detoxification, polymorphism, occupational respiratory diseases.
Пылевые заболевания легких являются тяжелыми и достаточно распространенными во всем мире профессиональными заболеваниями, которые характеризуются необратимостью течения, часто приводят к потере трудоспособности и значительно сокращают срок жизни больных. На их долю приходится до 37 % всех профессиональных заболеваний [1].
Многофакторный и полигенный характер профессионального бронхита и единичные генетико-биохимические исследования в области медицины труда делают проблему изучения индивидуальной чувствительности и устойчивости к факторам производственной и окружающей среды актуальной, что определяет необходимость выявления специфических «маркеров» предрасположенности или устойчивости к возникновению брон-холегочной патологии профессионального генеза [2]. Это необходимо для обоснования критериев индивидуального прогноза риска развития заболеваний бронхолегочной системы, решения вопросов профилактики, лечения, реабилитации, рационального трудоустройства лиц со специфическими фено- и генотипическими особенностями организма.
м а т е р и а л ы и м е т о д и к и. В основу клинического материала, обобщенного в работе, положены результаты комплексного обследования 234 неродственных индивидов, страдающих хроническим профессиональным бронхитом и пневмокониозом. Все обследованные являлись жителями Республики Башкортостан. Пациенты с момента постановки диагноза находятся на динамическом наблюдении в Уфимском НИИ медицины труда и экологии человека. Обследованные работали на различных предприятиях Республики Башкортостан, в основном г. Уфы. Все они в прошлом имели контакт с промышленным аэрозолем, включающим вещества сенсибилизирующего и раздражающего действия.
Проведен анализ распределения частот аллелей и генотипов изученных полиморфных ло-кусов (A2455G гена СУР1А1, С1053Т гена СУР2Е1, А4^ гена ЕРНХ1, делеционных полиморфизмов генов GSTT1, GSTM1) у 131
больного (у 53 больных пылевым бронхитом и у 78 больных токсико-пылевым бронхитом). Из них 49 человек (37,4 %) ранее работали в химической промышленности, 27 человек (20,6 %) были электрогазосварщиками, 22 человека (16,8 %) работали в горнорудной промышленности, 33 человека (25,2 %) — в других отраслях промышленности.
Группа больных профессиональным бронхитом распределилась по степени тяжести следующим образом: с легкой степенью заболевания — 38 человек (29 %), средней — 21 человек (16 %), тяжелой — 72 человека (55 %).
Контрольная группа была сформирована из 156 человек, которые длительно подвергались воздействию промышленных аэрозолей на производстве, были практически здоровыми и не имели на момент обследования клинических признаков бронхолегочной патологии. Всем проведено исследование распределения частот аллелей и генотипов изученных локусов. Средний возраст лиц контрольной группы составил 43,37 ± 6,88 года.
Все больные профессиональным хроническим бронхитом в прошлом работники производств 3-го класса условий труда (вредные условия) 1 — 3-й степени согласно утвержденному МЗ России руководству «Гигиенические критерии оценки и классификация условий труда по показателям вредности и опасности факторов производственной среды, тяжести и напряженности трудового процесса» (Р 2.2.755—99).
р е з у л ь т а т ы. Анализ распределения частот аллелей и генотипов гена СУР1А1 показал, что гетерозиготный генотип СУР1А1*1А*2С чаще встречался у здоровых рабочих (23,7 %), чем у больных (13,1 %), однако различия не были статистически значимыми. Частота генотипа СУР1А1*1А*1А в исследуемых выборках составила 76,3 и 86,2 % соответственно. Распределение частот генотипов СУР2Е1 в исследуемых группах также не выявило достоверных различий.
Большинство работ, посвященных изучению генов ФБК, отражают роль полиморфизмов дан-
ных генов в развитии онкологических заболеваний. Так, выявлена ассоциация полиморфных локусов гена CYP1A1 с раком легкого, гепатоцелллярной карциномой, раком эндометрия, щитовидной железы, желчного пузыря. Имеются данные, что аллель CYP1A1*2С ассоциирован с риском развития бронхиальной астмы у детей, но не оказывает влияния на развитие профессионального бронхита у рабочих асбестового производства [3].
По данным разных исследований, полиморфные варианты гена CYP2E1 также рассматриваются как факторы развития онкологических заболеваний [4]. Кроме того, полиморфизм гена CYP2E1 широко изучается у лиц, имеющих контакт с вредными химическими факторами. У рабочих, подвергающихся воздействию винил-хлорида, мутантные аллели гена CYP2E1 ассоциированы с поражением печени и повышением числа сестринских хроматидных перестроек [5].
Сравнение общей выборки больных бронхитом и здоровых рабочих по распределению частот генотипов и аллелей полиморфизма А415С гена EPHX1 показало повышение частоты генотипа EPHX1*A*A до 72,1 % в группе больных по сравнению с 64,1 % в группе здоровых рабочих, различия не были статистически значимыми.
Микросомальная эпоксидгидролаза (EPHX1) обеспечивает метаболизм и детоксикацию производных эпоксида и в связи с этим играет важную роль в защите клеток от высокоактивных эпоксидных метаболитов, приводящих к повреждению легочной ткани. Согласно литературным данным, полиморфизм А415G ассоциирован с уровнем ферментативной активности EPHX1: у носителей гомозиготного генотипа EPHX1*G*G увеличена активность фермента на 25 %. Рядом исследователей показана ассоциация полиморфизмов гена EPHX1 с риском развития хронической обструктивной болезни легких. У рабочих хлопчатобумажного производства медленный аллель также достоверно ассоциировал с ежегодным снижением функции легких. В то же время имеются литературные данные о том, что медленный фенотип является протективным в отношении рабочих, контактирующих с асбестом.
Сравнительный анализ частот генотипов гена GSTT1 в группах больных профессиональным хроническим бронхитом и здоровых рабочих статистически значимых различий не выявил. Частота нулевого генотипа в группе больных составила 22,1 %, в группе здоровых рабочих — 20,0 %. Также не выявлено достоверных различий по частоте генотипов гена GSTM1: частота делеции составила 47,3 % у больных и 56,3 % в контроле.
Согласно литературным данным, «нулевые» генотипы генов GSTT1 и GSTM1 как в отдельности, так и в комбинации друг с другом являются факторами генетической предрасположенности к бронхиальной астме. Кроме того, выявлена связь клинических особенностей течения заболевания с полиморфизмом генов GSTT1, GSTM1 и CYP1A1. Проведенный мета-анализ показал, что нулевой генотип гена GSTM1 увеличивает риск развития рака легкого в 1,18 раза, а нулевой генотип гена GSTT1 в 1,09 раза [6]. Исследования, касающиеся профессионально обусловленной патологии органов дыхания, весьма немногочисленны. Так, В. Yucesoy с соавт., проводя ассоциативное исследование полиморфных вариантов генов-антиоксидантов с развитием прогрессирующего фиброза у шахтеров, достоверных различий в распространенности нулевого генотипа гена GSTT1 между группами больных и здоровых не выявил [7]. Однако Г.В. Пай с соавт. установили наличие ассоциации между тяжестью течения профессионального бронхита и нулевым генотипом гена GSTM1, тогда как в нашей выборке такой связи выявлено не было
[3].
Таким образом, не выявлено статистически значимых различий в распределении частот аллелей и генотипов исследуемых генов в группах больных профессиональным хроническим бронхитом и здоровых стажированных рабочих.
Несомненно, проследить участие генов системы биотрансформации в патогенезе возможно при тщательном анализе особенностей сформировавшегося клинического фенотипа профессионального бронхита. В связи с этим было проанализировано распределение частот генотипов и аллелей изучаемых локусов в группах с различной формой и степенью тяжести заболевания. Не было выявлено ассоциации полиморфных вариантов изученных генов со степенью тяжести заболевания в объединенной выборке рабочих.
Проведен анализ распределения частот аллелей и генотипов изученных локусов в группах больных пылевым, токсико-пылевым бронхитом и у здоровых рабочих (таблица). Анализ полиморфных локусов генов GSTT1, GSTM1, CYP2E1, EPHX1 в исследуемых выборках не выявил статистически значимых различий в частотах аллелей и генотипов. Выявлено, что в группе больных токсико-пылевым бронхитом более чем в два раза снижена частота генотипа CYP1A1*1A*2С (10,4 %) по сравнению со здоровыми рабочими (23,7 %; р = 0,039). Генотип CYP1A1*1A*2С можно рассматривать как протективный фактор в отношении развития
распределение частот аллелей и генотипов генов CYP1A1 в выборках больных профессиональным пылевым, токсико-пылевым хроническим бронхитом и здоровых рабочих
Генотип / аллель Пылевой бронхит Токсико- пылевой Здоровые рабочие Х2,р (df)* Х2,р (df)**
бронхит
N % N % N 1 %
СYP1A1 A2455G
*1A*1A 43 81,1 69 89,6 71 76,3 0,22 4,23
*1A*2C 9 17,0 8 10,4 22 23,7 0,64 (2) 0,039 (1)
*2C*2C 1 1,9
*1A 95 89,6 146 94,8 164 88,2 0,03 3,82
*2C 11 10,4 8 5,2 22 11,8 0,85 (1) 0,05 (1)
* При сравнении рабочих больных пылевым бронхитом со здоровыми; ** при сравнении рабочих больных токсико< пылевым бронхитом и здоровых.
токсико-пылевого бронхита (ОЯ = 0,37; 95 % С1 0,14—0,96).
В группе рабочих с пылевым бронхитом выявлена ассоциация полиморфного варианта A2455G гена СУР1А1 со степенью тяжести заболевания: гетерозиготный генотип *1А*2С встречался с частотой 35,3 % у больных с легкой степенью тяжести заболевания, 22,2 % — у больных со средней степенью тяжести, 12,5 % — с тяжелым течением (х2 = 13,89; р = 0,031; df = 6).
Таким образом, выявлено, что гетерозиготный генотип СУР1А1*1А*2С ассоциирован с более легким течением хронического пылевого бронхита и является протективным в отношении развития токсико-пылевого бронхита. Продукт гена СУР1А1 — гидроксилаза ароматических углеводородов — отвечает за первый этап метаболизма большого количества ксенобиотиков (включая полициклические ароматические углеводороды (ПАУ), такие как бензпирен). Известно, что замена A2455G гена СУР1А1 затрагивает каталитический центр фермента, в результате чего продуцируется фермент, активность и индуцибельность которого почти в 2 раза выше, чем у фермента без замены. Полученные результаты свидетельствуют о возможной роли данного полиморфного локуса в детерминации индивидуальной реакции на токсичные вещества и развитии профессионального бронхита.
в ы в о д ы. 1. Генотип СУР1А1*1А*2С является протективным фактором в отношении развития хронического профессионального бронхита (ОК = 0,076). 2. Генотип СУР1А1*1А*2С ассоциирован с более легким течением хронического пылевого бронхита.
Проведен анализ распределения частот аллелей и генотипов полиморфных вариантов генов биотрансформации ксенобиотиков в
группах больных профессиональным бронхитом и в контроле. Анализ полиморфных локусов генов GSTT1, GSTM1, CYP2E1, EPHX1 не выявил статистически значимых различий в частотах аллелей и генотипов в исследуемых выборках. Выявлено, что в группе больных токсико-пылевым бронхитом частота генотипа CYP1A1*1A*2C составила 10,4 %, у здоровых рабочих — 23,7 %. Также показано, что генотип CYP1A1*1A*2C чаще встречался у больных с легким течением заболевания (35,3 %) по сравнению с больными со среднетяжелой и тяжелой формами заболевания (22,2 и 12,5 %, соответственно). Генотип CYP1A1*1A*2C является протективным фактором в отношении развития токсико-пылевого бронхита и ассоциирован с более легким течением хронического пылевого бронхита.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Величковский Б.Т., Фишман Б.Б. // Сан. и гиг.
1999. № 5. С. 53.
2. Кузьмина Л.П. // Мед. труда. 2003. № 6. С. 10—14.
3. Пай Г.В., Кузьмина Л.П., Ковчан О.В. и др. // Мед. генетика. 2003. Т. 2, № 5. С. 223—226.
4. Watanabe J., Yang J.P., Eguchi H. et al. // Jpn. J. Cancer. Res. 1995. Vol. 86, N 3. P. 245—248.
5. Zhou W., Thurston S.W., Liu G. et al. // Cancer Epidemiology Biomarkers & Prevention. 2001. Vol. 10. P. 461—466.
6. Ye Z., Song H, Higgins J.P.T. et al. // PLoS Med. 2006. Vol. 3 (4). P. 0524—0534.
7. Yucesoy B., Johnson V.J., Kashon M.L. et al. // Thorax. 2005. Vol. 60. P. 429—492.
Поступила 15.09.09
