CC BY
71
ОБЗОРНЫЕ СТАТЬИ
УДК [614.7:574.2]-02:575.1 Н. П. СЕТКО, Е. В. БУЛЫЧЕВА
СОВРЕМЕННЫЕ АСПЕКТЫ ПОИСКА МАРКЁРОВ ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТИ
ПРИ ДЕЙСТВИИ ФАКТОРОВ СРЕДЫ ОБИТАНИЯ НА ОРГАНИЗМ ЧЕЛОВЕКА (ОБЗОР)
ФГБОУ ВО «Оренбургский государственный медицинский университет» Минздрава России N. P. SETKO, E. V. BULYCHEVA
MODERN ASPECTS OF SEARCHING MARKERS OF SENSITIVITY UNDER THE ACTION OF ENVIRONMENTAL FACTORS ON THE HUMAN (OVERVIEW)
FGBOU VO «Orenburg State Medical University» of the Ministry of Health of Russia
РЕЗЮМЕ
Проведен анализ научной литературы по вопросам оценки роли полиморфизма генов в формировании здоровья современного человека при воздействии факторов среды обитания. Показана актуальность поиска ранних донозологических изменений в состоянии здоровья человека путём идентификации маркёров чувствительности. Рассмотрены вопросы взаимоотношений генетических маркёров и макро-, микронутриентов с точки зрения их значимости в формировании здоровья человека.
КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: ГЕНЕТИЧЕСКИЙ ПОЛИМОРФИЗМ, НУТРИГЕНОМИКА, НУТРИГЕНЕТИКА, ФАКТОРЫ СРЕДЫ ОБИТАНИЯ, МАРКЁРЫ ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТИ.
SUMMARY
An analysis of the scientific literature on the evaluation of the role of gene polymorphism in the formation of modern human health under the influence of environmental factors is carried out. The urgency of searching for early donorological changes in the state of human health by identifying sensitivity markers is shown. The issues of the relationship between genetic markers and macro- and micronutrients are considered from the point of view of their importance in the formation of human health.
KEY WORDS: GENETIC POLYMORPHISM, NUTRIGENOMICS, NUTRIGENETICS, FACTORS OF HABITATS, MARKERS OF SENSITIVITY.
Сетко Нина Павловна - д. м. н., профессор, заведующая кафедрой гигиены и эпидемиологии; тел. (3532) 40-35-64; е-mail: nina. setko@gmail.com
Булычева Екатерина Владимировна - к. м. н., доцент кафедры гигиены и эпидемиологии; тел. (3532) 40-35-64; е-mail: e-sosnina@mail.ru
Формирование генетического разнообразия популяций происходило на протяжении многих поколений, в результате чего образовались генофонды, адаптированные к конкретной среде обитания. В настоящее время наблюдается стремительное преобразование структуры популяций, изменяется и среда обитания - с одной стороны, она становится более комфортной, с другой - более агрессивной [21]. Показано, что в последние годы фиксируется стабильное ухудшение состояния здоровья населения и особенно наиболее чувствительной его части - детей [1, 2, 4]. В соответствии с данными ВОЗ, здоровье населения на 50% определяется образом жизни, на 20% - неблагоприятным воздействием среды обитания (в зонах экологического неблагополучия эта зависимость достигает 40% [6, 35, 37], на 20% - наследственностью и на 10% - качеством медико-санитарной помощи [19].
Анализ современной научной литературы показал, что в связи с интенсивным развитием промышленности, недостаточностью мер по снижению загрязнения объектов окружающей среды с каждым годом становится актуальнее проблема неблагоприятного влияния факторов среды обитания на организм человека как на индивидуальном, так и на популяционном уровне [23, 34]. По мнению ряда авторов, на сегодня в России техногенные факторы вышли на одно из первых мест среди факторов, формирующих здоровье (генетических, климатических, эндемических, эпидемиологических, профессиональных, социальных, биологических) [3, 10, 11, 13]. Возросло воздействие на
организм человека токсических химических веществ, около 70 000 из которых находят применение в производстве. По официальной статистике, до 75% городского населения России проживает на территориях с загрязнением атмосферы, выше 10 ПДК [2]. Такая высокая химическая нагрузка не может не оказывать влияния на живой организм, в первую очередь на человека. Общеизвестно, что многие химические агенты обладают свойством биоаккумуляции, что подтверждается их обнаружением в тканях организма [20]. Кроме того, доказано их неблагоприятное воздействие на генотип человека [8].
В связи с этим стоит признать, что современная среда обитания характеризуется наличием избыточных по количественным и качественным характеристикам неблагоприятных факторов, формирующих измененную генетику и серьезные риски здоровью экспонированного населения. Диагностика экологически обусловленных заболеваний требует внедрения в практику новейших методов исследований, таких как определение биомаркёров чувствительности. Общеизвестно, что при действии на организм факторов среды обитания развивается неспецифическая реакция, направленная на сохранение биохимического и физиологического гомеостаза человека. Выраженность ответных реакций организма, проявляющаяся в усилении деятельности адаптационных механизмов в ответ на стрессовую ситуацию, определяется не только силой и продолжительностью воздействия, но и зависит от генетических особенностей организма [8].
В современной научной литературе имеются исследования, посвященные изучению генетического полиморфизма генов, отвечающих за детоксикацию химических веществ у работающего населения. В основе этих исследований легло положение Н. Ф. Измерова (2001) о том, что среди профессиональных заболеваний рабочих предприятий, где ведущим неблагоприятным фактором производственной среды является химический, относят к числу наиболее распространенных патологий
токсический гепатит. Процессы биотрансформации гидразина и его производных (гепти-ла), протекающие с участием цитохрома Р450 и флавинсодержащих монооксигеназ в печени, сопряжены с образованием высокореак-ционноспособных промежуточных продуктов (диазометан, метил-радикал, ионы диметил-диазониума) и инициацией свободноради-кальных процессов [20], и, как следствие, при воздействии химических токсикантов вероятно повреждение печени и развития токсического гепатита [12, 28, 29]. О. С. Целоусовой с соавт. (2009) с целью оценки предрасположенности рабочих, подвергающихся воздействию химических факторов производственной среды, таких как гептил и этилбензол-сти-рол к развитию профессионального токсического гепатита, проведен анализ распределения полиморфных вариантов генов (A2455G) CYP1A1, (C1091T) CYP2E1, (С188Т) CYP2D6 цитохрома P450. У рабочих с токсическим гепатитом выявлен генетический маркер предрасположенности к развитию болезни - генотип 11e/Val гена CYP1A1 (OR = 5,78).
Исследования, проведенные в группах лиц, подвергающихся воздействию полиароматических углеводородов, показали, что гетерозиготный генотип гена CYP1A1 ассоциирован с повышением частоты хромосомных аберраций [73]. Так, у рабочих алюминиевого производства и производства кокса было обнаружено достоверное повышение уровня метаболитов ПАУ в моче у носителей генотипа 1^а1 [40]. Мег1о et а1. (1998) были получены аналогичные результаты в исследованиях, проведенных в Италии на офицерах, подвергающихся воздействию бензпиренов воздуха. В исследованиях C. Y. Huang (1997), проведенных среди рабочих монголоидных популяций, показана связь аллеля Т гена CYP2E1 с нарушением функции печени при высоких концентрациях винилхлорида. R. Thier et al. (2002) и J. P. Teixeira et al. (2004) обнаружены четкие ассоциации мутации регуляторной области гена и мутации 6-го экзона с развитием профессиональной интоксикации у рабочих про-
извод ства 1,3-бутадиена и стирола. Однако в исследовании Vodicka et al. (2002) не было выявлено статистически значимых различий в распределении гетерозиготного генотипа гена CYP2E1 при изучении рабочих производства 1,3-бутадиена в Греции. В работе Pavanello et а1. (2000) указывается на малую информативность полиморфных локусов гена CYP2E1 при проведении ассоциативных исследований в популяциях европеоидов.
О перспективности исследования генетического полиморфизма в медицине труда свидетельствуют убедительные успехи в получении новых данных по генетическим биомаркёрам чувствительности к факторам, вызывающим развитие профессиональных бронхитов, профессиональной бронхиальной астмы и других профессиональных заболеваний легких [16, 31, 35, 36]. Л. З. Ахмадишина, О. С. Целоусова, Г. Ф. Корытина, Т. В. Викторова (2009) изучили распределение частот аллелей и генотипов полиморфных локусов I1e105Va1 и A1a114Va1 гена GSTP1 и делеционных локусов генов GSTM1, GSTT1 в группе больных с профессиональным, хроническим бронхитом и в группе здоровых рабочих. Учеными не выявлено статистически значимых различий в распределении частот, генотипов полиморфных локусов генов GSTM1, GSTT1 в исследуемых группах, но определены статистически значимые различия в распределении частот, генотипов полиморфного локуса I1e105Va1 гена GSTP1 между группами больных с профессиональным хроническим бронхитом и здоровыми рабочими. Генотип I1e/Va1 локуса I1e105Va1 гена GSTP1 достоверно чаще встречался в группе здоровых рабочих (45,18%), тогда как в группе больных с профессиональным бронхитом частота его составила 29,57% (2% = 6,34, р = 0,01, pcor = 0,02; OR = 0,51, 95% CI 0,30-0,87), что, вероятно, свидетельствует о вовлеченности данного гена и его белкового продукта в патогенез заболевания. На основании полученных данных собственных исследований, Л. З. Ахмадишина, О. С. Целоусова, Г. Ф. Корытина, Т. В. Викторова (2009) пришли к выводу о том, что поли-
морфный локус Ile105Val гена GSTP1 вносит определенный вклад в развитие профессионально обусловленного бронхита. Исследования других ученых по изучению развития профессиональных заболеваний лёгких показали, что нулевой генотип гена GSTM1 увеличивает риск развития рака легкого в 1,18 раза [56]. Г. В. Пай с соавторами (2003) установили наличие ассоциации между тяжестью течения профессионального бронхита и нулевым генотипом гена GSTM1. Исследования M. Calikogulu (2006) показали 12-кратное увеличение риска развития хронической обструктивной болезни легких у носителей комбинации GSTM1 (0), GSTT1 (0) и GSTP1 Val/Val. В ряде работ отмечено увеличение частоты нулевого аллеля гена GSTT1 у больных бронхиальной астмой, ХОБЛ, онкологическими заболеваниями, связанными с воздействием сигаретного дыма и алкоголя, апластической анемией, а также раком легкого. B. Yucesoy с соавторами (2005), проводя ассоциативное исследование полиморфных вариантов генов с развитием прогрессирующего фиброза у шахтеров, достоверных различий в распространенности нулевого генотипа гена GSTT1 между группами больных и здоровых не выявили. Группой исследователей во главе с C. Chen (2007) в эксперименте с длительным воздействием озона на дыхательную систему здоровых молодых людей было установлено, что у мужчин-носителей генотипа Val/Val в 105 положении гена GSTP1 повышен риск развития функциональных нарушений легких. B. Yucesoy с соавторами (2005) не обнаружили ассоциаций полиморфных вариантов гена GSTP1 с развитием прогрессирующего фиброза.
В настоящее время имеющиеся литературные данные указывают на предрасположенность к ряду производственных патологий (гепатит, цирроз) лиц, являющихся быстрыми метаболайзерами [59]. Признано, что ген CYP2D6 является важным биомаркером, определяющим предрасположенность к заболеваниям центральной нервной системы, которые вызываются воздействием марганца на организм [47]. Доказана роль генетического по-
лиморфизма в развитии рака кожи у рабочих производства стекловолокна. Г. Ф. Мухамма-диевой с соавт. (2014) установлено, что редкие аллели гена ТР53 Pro и dup16 ассоциированы с повышенным риском развития онкологических заболеваний кожи профессионального генеза у операторов получения непрерывной нити стекловолокна, причем негативное влияние усиливается при их сочетании. Результаты проведенного исследования учеными дали основание к заключению вывода о возможности использования полиморфных вариантов по локусам гена ТР53 в качестве прогностических маркеров риска развития рака кожи у операторов получения непрерывной нити стекловолокна, подвергающихся воздействию вредных производственных факторов.
Современное производство характеризуется многообразием контактов работающих с потенциальными мутагенами и канцерогенами, действие которых проявляется различными генотоксическими эффектами [22, 32]. Следует отметить, что исследования, посвященные определению генетических маркеров чувствительности воздействия ксенобиотиков, проводимые среди рабочих, имеющих различные профессиональные заболевания, например профессиональные аллергические дерматозы [22], профессиональные заболевания кожи [17], профессиональные заболевания печени [20], сходятся во мнении, что риск развития этих заболеваний зависит от генетического полиморфизма генов, отражающих систему детоксикации ксенобитиков. Согласно современным представлениям, большинство ксенобиотиков, попадая в организм, подвергается биотрансформации, под которой понимают энзиматическое превращение жирорастворимых экзогенных или эндогенных соединений в водорастворимые метаболиты, легко выводимые из организма [8]. Процесс инактивации ксенобиотиков находится под генным контролем. Гены, детерминирующие синтез белков, которые участвуют в работе детоксикацион-ной системы организма, получили название генов «внешней среды». Как и большинство
генов человека, они характеризуются значительным полиморфизмом первичной молекулярной структуры, то есть обнаруживают небольшие отклонения в нуклеотидных последовательностях, что обусловливает вариации в строении белков-ферментов и, как следствие, в их функциональной активности. Становится очевидным, что особенности генома определяют биохимическую уникальность организма: различные индивидуумы могут сохранять устойчивость или, наоборот, обнаруживать повышенную восприимчивость к повреждающим агентам внешней среды [78]. Основными ферментами, участвующими в процессе деток-сикации ксенобиотиков, являются ферменты семейства глутатион-Б-трансфераз (ОБТб), за метаболизм которых отвечает кластер генов ОБТЛ [27]. Ряд авторов связывает полиморфизм генов ОБТЛ с предрасположенностью к определенным заболеваниям, в частности к негемолитической неконъюгированной гипер-билирубинемии у новорожденных [76] и атеросклерозу [64, 95].
В литературе накоплены данные о роли де-леционных вариантов генов ОБТЛ1 и ОБТТ1 в развитии большого количества нозологий: артериальной гипертензии [87], апластической анемии [45, 52, 68], ревматоидного артрита [97], кератоза [90], нефропатии у больных сахарным диабетом и гипертонической болезнью, ретинопатии недоношенных [64, 95], желтухи новорожденных [76]. Согласно данным литературы, при генотипах ОБТМ1 0/0, ОБТТ1 0/0 и 08ТР11е-105/11е-105 образование 1дЕ и ги-стамина в ответ на действие аллергена выше, чем при других генотипах. Возможно, с этим механизмом связана выявленная ассоциация функционально неблагоприятных аллелей генов ОБТМ1, ОБТТ1 и ОБТР1 с атопическими заболеваниями, в частности с бронхиальной астмой, атопическим дерматитом [69, 93, 94], хотя не все авторы подтверждают наличие этой связи [25].
Широко обсуждается вопрос о роли полиморфных аллелей генов глутатион-Б-трансфераз в развитии хронических заболе-
ваний дыхательной системы (хронический обструктивный бронхит, бронхоэктатическая болезнь, эмфизема легких, бронхолегочная дисплазия, муковисцидоз), причем мнения авторов о патогенетической значимости изменения активности ферментов GST при легочной патологии весьма неоднозначны [5, 18, 44, 49, 67, 72, 75, 92].
Широко проводятся исследования по изучению полиморфизма генов детоксикации в производственных группах, контактирующих с высокотоксичными химическими веществами органической природы (бензол, этилбензол, стирол, бензидин, бензопирен и т. д.) [49, 67, 92, 93]. Работами ряда авторов показано, что у рабочих, экспонированных высокими концентрациями полициклических ароматических углеводородов, имеется ассоциация между определенными аллельными вариантами генов цитохромов и глутатионтрансфераз с уровнем мутагенов, экскретирующихся с мочой [48, 67, 92, 93].
Наряду с техногенными факторами среды обитания ключевое место в формировании здоровья человека занимает фактор питания, которое влияет на риск развития заболеваний многофакторной природы в современных популяциях [21]. J. R. Speakman (2013) показано, что в случае длительного использования несбалансированных диет или несоответствия характера питания генетически обусловленным потребностям организма могут возникать патологические состояния. Известно, что дефицит ряда микронутриентов, таких как железо и цинк, может приводить к различным повреждениям ДНК [21]. Причинами генетических различий в потребности индивидов в питательных веществах являются различные средовые условия, в которых происходила эволюция популяций, выходцами из которых они являются. G. H. Perry, N. J. Dominy, K. G. Claw et al. (2007), A. M. Hancock, D. B. Witonsky, A. S. Gordon et al. (2008) установили, что экологические параметры (в частности, «полярный регион») оказались ассоциированы с SNP, локализованными в генах,
продукты которых вовлечены в энергетический метаболизм (МЕ2, МЕЗ), в популяциях, где главным компонентом диеты являются клубни и корнеплоды, специфичными оказались распределения частот аллелей в генах, задействованных в метаболизме крахмала и сахарозы (ОАА, ОВБ1, ОВА3), в биосинтезе фолатов (МТИИ), а при преобладании в питании злаков - в гене РЬИР2 (гидролизует га-лактолипиды - главный компонент триглице-ридов у растений); индивиды из популяций, в которых традиционно в диете высока доля крахмалсодержащих продуктов, в среднем имеют большее число копий гена АМУ1, чем те, в питании которых доля таких продуктов невысока (этот ген кодирует амилазу слюны, а число копий гена положительно коррелирует с уровнем амилазы. Научная литература постоянно пополняется новыми данными, доказывающими роль конкретных средовых факторов в детерминации особенностей ге-нотипической структуры популяций [29, 41, 65]. А. Н. Кучер (2011) отмечает, что в ряде случаев для генов и полиморфных вариантов, для которых установлена зависимость частоты регистрации аллелей от экологических факторов или типа диеты, зарегистрированы ассоциации с болезнями или патогенетически значимыми признаками. В современном научном сообществе в настоящее время принято рассматривать взаимодействия «нутриенты -генетические особенности» с двух позиций. Во-первых, употребление специфических пищевых компонентов в случае некоторых генетических особенностей может привести к развитию болезни, а, во-вторых, потребность в тех или иных нутриентах может быть генетически детерминирована. В качестве примеров для первой ситуации служат такие наследственные заболевания, как фенилке-тонурия (токсический эффект фенилалани-на у лиц с мутацией в гене фенилаланингид-роксилазы - РАН), галактоземия (нарушение превращения галактозы в глюкозу в результате мутации гена, ответственного за синтез галактозо-1 -фосфатуридил-трансферазы -
GALT) (Online Mcndclian Inheritance in Man., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/omim), а для второй ситуации - наследственные формы гипо-магниемии (известны гипомагниемии 1, 2, 3, 4, 5 и 6-го типа). Признано, что как особенности ответа на те или иные нутриенты, так и потребности в них могут определяться не только редкими вариантами (приводящими к развитию моногенных наследственных заболеваний), но и полиморфными вариантами.
Вопросам индивидуальных реакций на приём нутриентов в зависимости от генетических особенностей населения занимаются специалисты в области нутригенетики. Другое направление исследований - нутригено-мика - направлено на генетическое понимание того, как химический состав диеты (т. е. питание) определяет баланс между здоровьем и болезнью посредством изменения экспрессии и/или структуры генов у индивидов. J. Kaput и R. L. Rodriguez (2004) сформулировали пять основных положений нутригено-мики. Исследователи отмечают, что обычный химический состав пищи влияет на геном человека либо напрямую, либо опосредованно. При определенных условиях у некоторых индивидов особенности питания могут выступать в качестве серьезного фактора риска ряда заболеваний. Некоторые регулируемые питательными веществами (диетой) гены, вероятно, играют роль в определении начала, профессии и/или клинической картины течения хронических заболеваний. Степень влияния диеты на баланс между болезнью и здоровьем может определяться индивидуальными генетическими особенностями. Подбор диеты, основанный на знаниях о пищевых потребностях, обеспеченности каждого отдельного организма нутриентами и генотипе («индивидуализированное питание») может быть использован для предупреждения, облегчения течения или лечения хронических заболеваний.
Нутригенетика и нутригеномика - в настоящее время активно развивающиеся направления, которые в дальнейшем могут значительно
расширить понимание механизмов функционирования генома (в том числе и через взаимодействие генов и нутриентов), а также закономерностей формирования здоровья и развития многофакторных болезней [55, 57, 58, 80, 81].
Согласно данным современной научной литературы, уровень нутриентов в организме может различаться у индивидов с различными генетическими вариантами, в частности, данный факт доказан в отношении уровня витаминов в сыворотке крови - А, В6, В12, D, Е. фолиевой кислоты, а также такого нутриента, как магний. Известны и другие примеры генетической обусловленности в потребности нутриентов: rs2236225 в гене MTHFD1 - развитие дефицита холина при его низком содержании в употребляемой пище; rs 12325817 гена РЕМТ - большая потребность в холине у женщин [62, 79].
Потребление макронутриентов также может различаться в зависимости от гено-типических особенностей. По данным ме-таанализа GWAS с уровнем потребления белка установлена ассоциация rsl421085 (ген FTO), для которого ранее была показана ассоциация с более высокими значениями индекса массы тела, а rs838145 (локализован в интроне гена IZUMO1) был ассоциирован с высоким уровнем потребления углеводов и низким уровнем потребления жиров [63]. Из упомянутых SNP авторы отнесли к категории кандидатного ген фактора роста фи-бробластов FGF21 (локализован вблизи гена IZUM01), продукт которого вовлечён в метаболизм глюкозы и липидов, так как данный полиморфный вариант был ассоциирован с концентрацией циркулирующего белка FGF21 (но не с уровнем мРНК).
Исследования C. E. Smith, K. L. Tucker, N. Yiannakouris (2008), B. H. Lourenco, L. Qi, W. C. Willett et al. (2014), С. Ortega-Aorin, J. V. Sorli, E. M. Asensio et al. (2012) доказали, что нутриенты могут модулировать ассоциации с патологическими состояниями, как это было показано, в частности, для полиморфных вариантов генов PUN, ПО, MC4R. Так, недостаточность витамина D способствует увеличению
массы тела у детей, обладающих рисковым ал-лелем rs9939609 гена FTO, но такой зависимости не зарегистрировано у детей с нормальным потреблением витамина. Несмотря на то, что не установлено зависимости ряда антропометрических показателей, информативных для оценки ожирения (окружность талии и бедер, индекс массы тела) от генотипов по полиморфному варианту 11482G/A (rs894l60) гена PLIN. У лиц, в питании которых был высокий уровень потребления сложных углеводов, более редкий аллель (А) выступал в качестве протек-тивного для развития ожирения, а у индивидов с низким уровнем потребления сложных углеводов, напротив, данный аллельный вариант показал ассоциацию с риском развития ожирения. Только у лиц, не придерживающихся средиземноморской диеты, показан риск развития сахарного диабета типа 2 у обладателей производных аллелей по rs9939609 гена FTO и rsl7782313 гена MC4R, по сравнению с обладателями предковых аллелей.
J. М. Major с соавторами (2012) выявили ряд SNP, включая три независимых локуса (rs964184, rsl2272004. rs7834588), ассоциированных с уровнем альфа-токоферола в сыворотке крови в ответ на длительный приём витамина Е, причём два первых из трех указанных вариантов локализованы вблизи генов, задействованных в транспорте и метаболизме витамина Е (BUD 13, CYP4F26, а третий -в гене NKAIN3 (Na+/K+ transporting ATPasc interacting 3)). Более выраженное снижение веса в ответ на низкокалорийную диету (с высоким содержанием как мононенасыщенных, так и полиненасыщенных жиров) наблюдалось у лиц, гомозиготных по аллелю Тгр64 полиморфного варианта Trp64Arg гена ADRB3, по сравнению с обладателями других генотипов, а улучшение таких показателей, как уровень холестерина, липопротеинов низкой плотности, триглицеридов, глюкозы, инсулина и др., было более значимо у обладателей гетерозиготных генотипов по данному полиморфному варианту [61]. Установлено также, что у здоровых мужчин полиморфный вариант 211377C/G
гена адипонектина (ADIPOQ) может выступать в качестве фактора, обусловливающего различия в чувствительности к инсулину после применения диеты, обогащенной мононенасыщенными жирными кислотами, и диеты, обогащённой углеводами [42].
В научной литературе появились данные о том, что не только потребности в макро- и микронутриентах могут зависеть от генетических вариантов тех или иных генов, но сами нутриенты оказывают влияние на функционирование генов, что достигается посредством различных механизмов. Так, нутриенты участвуют в эпигенетических модификациях (на уровне регуляции транскрипции (посредством метилирования ДНК и гистонов) и трансляции (посредством остановки трансляции мРНК с помощью микро-РНК) [62, 74, 98]. В обзоре M. D. Lucock с соавторами (2014) приведены гены, эффект которых в той или иной степени зависит от компонентов пищи, в том числе SLC24A5 (витамин D), AMY1 (крахмал), LCT (лактоза), AIDH2 (алкоголь), АСЕ (соль), кластер генов FAD (полиненасыщенные жирные кислоты), C282Y (железо), AGT (мясо), CYP450 и GST (растительные алкалоиды и другие ксенобиотики) и др. Известно, что и ма-кронутриенты (жиры, белки, алкоголь) и ми-кронутриенты (витамин Е) изменяют уровень экспрессии многих микро-РНК и вовлечены в фолатзависимый метаболизм одноуглеродных соединений (витамины В12, В6, B:, фолат, Zn, Se, белок и др.), играющий ключевую роль в процессах метилирования ДНК и гистонов.
Эпигенетическая модификация генома как причина развития многофакторных болезней -одно из активно развивающихся направлений современных геномных исследований [54, 74, 85]. Предложено несколько моделей формирования риска болезни на основании изменения ДНК. Модель формирования риска независимо от эпигенетических механизмов (эта модель преобладала в исследованиях по изучению генетики многофакторных болезней до настоящего времени). Гены могут выступать в качестве посредников эпигенетических модификаций дру-
гих генов (т. е. изменения в генах, управляющих «эпигенотипом»; например, в генах фолатного цикла, что может сказаться на поддержании метилирования ДНК). Модель, где эффект генетического варианта будет зависеть от его эпигенетического контекста. Из трёх моделей две так или иначе учитывают эпигенетические изменения в организме. Следует отметить, что с возрастом довольно интенсивно происходит накопление эпигенетических изменений (более выражены, чем соматические геномные нарушения), и это может быть одним из объяснений накопления многофакторных болезней у пожилых людей. В исследовании B. C. Christensen с соавторами (2009) выявлено около 300 локусов, для которых характерен возрастзависимый характер метилирования, и для многих из этих генов зарегистрированы ассоциации с многофакторными заболеваниями, «накапливающимися» у лиц пожилого возраста (например, для гена ESR1 - с онкозаболеваниями, внезапной остановкой сердца, ожирением, минеральной плотностью костей и др., TERT - с онкозаболеваниями, минеральной плотностью костей и др.).
Таким образом, в целях создания платформы для персонифицированной медицины и решения задач ранней диагностики актуальным является изучение молекулярных, клеточных механизмов формирования аутоиммунных, аллергических, онкологических заболеваний с идентификацией особенностей отклонений генетических и иммунологических показателей в условиях гаптенной экспозиции. Понимание значимости микронутриентов в развитии сложно наследуемых состояний уже сейчас привело к разработке профилактических и лечебных программ для различных заболеваний многофакторной природы, эффективность которых будет возрастать, если в основе коррекции уровня потребления нутриентов будет учитываться генетический статус каждого конкретного индивида.
ЛИТЕРАТУРА:
1. Аверьянова, Н. И. Экология и здоровье детей, родившихся преждевременно / Н. И. Аве-
рьянова, Г. А. Насонова // Актуальные вопросы медицины и промышленной экологии. - Киров, 1994. - С. 84.
2. Акимова, Т. А. Экология. Человек - Экономика - Биота - Среда : учеб. для вузов. - 2-е изд., перераб. и доп. / Т. А. Акимова, В. В. Ха-скин. - М. : ЮНИТИ-ДАНА, 2000. - 566 с.
3. Актуальные проблемы комплексной гигиенической характеристики факторов городской среды и их воздействия на здоровье населения / Ю. А. Рахманин [и др.] // Гигиена и санитария. - 2007. - № 5. - С. 5-7.
4. Анализ ассоциаций полиморфных локусов гена-супрессора опухолевого роста ТР53 со злокачественными новообразованиями у работающих в условиях производства стекловолокна / Г. Ф. Мухаммадиева, А. Б. Бакиров, Л. К. Каримова, Э. Т. Валеева // Гигиена и санитария. -2014. - № 4. - С. 59-61.
5. Афанасьева, И. С. Наследственный полиморфизм глутатион-Б-трансферазы печени человека в норме и патологии / И. С. Афанасьева, В. А. Спицын // Генетика. - 1990. - Т. 26, № 7. - С. 1309-1314.
6. Выборов, В. Б. Гигиеническая оценка загрязнения городской среды в зоне влияния энергетического комплекса : дис. ... канд. мед. наук/ В. Б. Выборов. - М., 2005. - 202 с.
7. Генетические маркеры бронхолегоч-ных заболеваний профессионального генеза на примере полиморфных генов глутатион-Б-трасферазы М1 и цитохрома Р-4501А1 / Г. В. Пай [и др.] // Медицинская генетика. -2003. - Т. 2, № 5. - С. 223-226.
8. Геном человека и гены «предрасположенности» (Введение в предиктивную медицину) / В. С. Баранов [и др.]. - СПб. : Интермедика, 2000. - 272 с.
9. Гепатит токсический профессиональный // Российская энциклопедия по медицине труда / Под ред. Н. Ф. Измерова. - М.: Медицина, 2005. - С. 120-123.
10.Долгих, О. В. Идентификация мембранных и внутриклеточных маркеров апоптоза у работающих в условиях воздействия ванадия, кремния, марганца / О. В. Долгих, Д. Г. Дианова
II Профессиональные и экологические риски в медицине труда и экологии человека. Пути решения проблемы от теории к практике : материалы ХЬУП Науч.-практ. конф. с международным участием «Гигиена, организация здравоохранения и профпатология» и семинара «Актуальные вопросы современной профпато-логии». - Новокузнецк, 22-23 мая 2013 г. I Под ред.
B. В. Захаренкова. - Кемерово : Примула, 2013. -
C. 18-21.
11. Зайцева, Н. В. Эпидемиологические, клинические и клинико-лабораторные особенности развития и течения бронхиальной астмы у детей с эндемическим зобом в регионе техногенного воздействия химических факторов : монография I Н. В. Зайцева, М. А. Землянова, А. А. Акатова. - Пермь, 2007. - 294 с.
12. Зимин, Ю. В. Молекулярные механизмы метаболитической адаптации патологически измененной печени при токсическом гепатите I Ю. В. Зимин, С. П. Сяткин, Т. Т. Березов II Вопр. мед. химии. - 2001. - № 3. - С. 29-33.
13. Изменение иммунологических показателей у работающих в условиях экспозиции ванадием, кремнием и марганцем I О. В. Долгих, Е. Д. Маерова, Р. А. Харахорина, А. М. Гугович II Профессиональные и экологические риски в медицине труда и экологии человека. Пути решения проблемы от теории к практике : материалы ХЬУП Науч.-практ. конф. с международным участием «Гигиена, организация здравоохранения и профпатология» и семинара «Актуальные вопросы современной профпа-тологии». - Новокузнецк, 22-23 мая 2013 г. I Под ред. В. В. Захаренкова. - Кемерово : Примула, 2013. - С. 99-102.
14. Измеров, Н. Ф. Прошлое, настоящее и будущее профпатологии I Н. Ф. Измеров II Медицина труда и промышленная экология. - 2001. -№ 1.
15. Иммунологические методы I Под ред. Г. Фримеля. - М. : Медицина, 1987. - 472 с.
16. Исследование ассоциаций полиморфных вариантов генов глутатион-Б-трансфераз (ОБТМ1, ОБТТ1 и ОБТР1) с бронхиальной астмой в Республике Башкортостан I А. У. Ша-
галина, Л. И. Селезнева, С. Г. Хамидуллина, Г. Ф. Мухаммадиева, А. Б. Бакиров II Медицинский вестник Башкортостана. - 2012. - № 1. -С. 98-102.
17. Коляскина, М. М. Глутатион-Б-трансфераза в патогенезе профессиональных заболеваний кожи I М. М. Коляскина II Здравоохранение РФ. - 2013. - № 5. - С. 45-46.
18. Корытина, Г. Ф. Полиморфизм генов глутатион-Б-трансфераз М1 и Р1 у больных с муковисцидозом и хроническими заболеваниями дыхательной системы I Г. Ф. Корытина, Д. Г. Янбаева, Т. В. Викторова II Генетика. -2004. - Т. 40, № 3. - С. 401-408.
19. Кулинский, В. И. Система глутатиона I. Синтез, транспорт, глутатионтрансфера-зы, глутатионпероксидазы I В. И. Кулинский, Л. С. Колесниченко II Биомедицинская химия. -2009. - Т. 55 &$ие3). - С. 255-277.
20. Куценко, С. А. Основы токсикологии : научно-методическое издание. - СПб. : Фолиант, 2004. - 720 с.
21. Кучер, А. Н. Роль генетических маркеров и нутриентов в развитии многофакторных заболеваний II Медицинская генетика. - 2015. -№ 5. - С. 8-16.
22. Молекулярно-генетические исследования в медицине труда I Н. Ф. Измеров, Л. П. Кузьмина, М. М. Коляскина, Н. А. Лазарашвили II Гигиена и санитария. - 2011. - № 5.
23. Окружающая среда. Оценка риска для здоровья (мировой опыт) I С. Л. Авалиани, М. М. Андрианова, Е. В. Печенникова, О. В. Пономарева. - М., 1996. - 159 с.
24. Осипов, А. Н. Биологическая роль нитро-зильных комплексов гемопротеинов I А. Н. Осипов, Г. Г. Борисенко, Ю. А. Владимиров II Успехи биологической химии. - 2007. - Т. 47. - С. 259292.
25. Полиморфизм генов глутатионтрансфе-раз у больных атопической бронхиальной астмой в Западно-Сибирском регионе I М. Б. Фрей-дин [и др.] II Молекулярная биология. - 2002. - Т. 36, № 4. - С. 1-5.
26. Полиморфизм генов системы биотрансформации ксенобиотиков у больных профес-
сиональными аллергическими дерматозами / Н. Ф. Измеров, Л. П. Кузьмина, М. М. Коляски-на, Л. М. Безрукавникова, Н. А. Лазарашвили, Я. А. Петинати // Вестник РАМН. - 2012. -№ 7. - С. 39-43.
27. Полиморфизм генов системы деток-сикации / И. Н. Фетисова, С. С. Межинский, Т. В. Чаша, С. Ю. Ратникова, Н. С. Фетисов // Вестник ИвГМА. - 2014. - № 4. - С. 50-58.
28. Полиморфные варианты генов цито-хрома Р450 (СУР1Л1, СУР2Б1, СУР2В6) в развитии предрасположенности к профессиональному токсическому поражению печени / О. С. Целоусова, О. В. Кочетова, Л. З. Ахмадиши-на, Г. Ф. Корытина, Т. В. Викторова //Бюллетень ВСНЦ СО РАМН. - 2009. - № 1. - С. 136-140.
29. Пузырев, В. П. Эволюционно-онтогене-тические аспекты патогенетики хронических болезней человека / В. П. Пузырев, А. Н. Кучер // Генетика. - 2011. - Т. 47, № 12. - С. 1573-1585.
30. Распределение биохимических и молеку-лярно-генетических маркёров генов у работников угледобывающих предприятий Кузбасса, больных хроническим пылевым бронхитом / В. В. Захаренков, Н. И. Гафаров, Н. И. Панев,
A. Н. Кучер и др. // Бюллетень ВСНЦ СО РАМН. - 2012. - № 1. - С. 93-97.
31. Роль полиморфных вариантов генов глутатион-Б-трансфераз в развитии предрасположенности к профессиональному хроническому бронхиту / Л. З. Ахмадишина, О. С. Целоусова, Г. Ф. Корытина, Т. В. Викторова // Бюллетень ВСНЦ СО РАМН. - 2009. -№ 1. - С. 88-92.
32. Савченко, Я. А. Хромосомные аберрации и полиморфизм генов ферментов биотрансформации ксенобиотиков и репарации ДНК у рабочих теплоэнергетики / Я. А. Савченко,
B. И. Минина // Вестник КемГУ. - 2014. - № 3 (59). - С. 8-13.
33. Состояние здоровья и анализ взаимосвязей в системе «среда - здоровье населения» на экологически неблагополучных территориях / Н. В. Зайцева, М. В. Пушкарева, И. В. Май [и др.] // Экологическая безопасность городов Урала. - Пермь, 1994. - С. 35-38.
34. Стефани, Д. В. Иммунология и иммунопатология детского возраста / Д. В. Стефани, Ю. Е. Вельтищев. - М.: Медицина, 1996. - 384 с.
35. Урясьев, О. М. Генетические факторы в развитии бронхиальной астмы: значение син-таз оксида азота / О. М. Урясьев, А. В. Шаха-нов, А. И. Рогачиков // ЗВ. - 2015. - № 1 (25). - С. 20-23.
36. Фишман, Б. Б. Особенности генетического полиморфизма генных локусов и морфо-физиологических признаков при пылевой болезни легких / Б. Б. Фишман, Т. Н. Хайбуллин, С. Н. Мякишева // Наука и здравоохранение. -2016. - № 2. - С. 93-105.
37. Шульга, А. И. Факторы риска в формировании хронического тонзиллита в условиях промышленного города: дис. ... канд. мед. наук / А. И. Шульга. - Оренбург, 2005. - 117 с.
38. A novel association of two non-synonymous polymorphisms in PER2 and PER3 genes with specific diurnal preference subscales / Ojeda D. A., Perea C. S., Nino C. L. et al. // Neurosci Lett. -2013. - № 553. - Р. 52-56.
39. A silent polymorphism in the PER1 gene associates with extreme diurnal preference in humans / Carpen J. D., von Schantz M., Smits M. et al. // J. Hum. Genet. - 2006. - Vol. 51. - P. 11221125.
40. A study of multiple biomarkers in coke oven workers-a cross-sectional study in China / G. Pan [et al.] // Carcinogenesis. - 1998. - Vol. 19, N 11. - P. 1963-1968.
41. Adaptations to climate in candidate genes for common metabolic disorders / A. M., Hancock. D. B. Witonsky, A. S. Gordon et al. // PLoS Genet. -2008. - Vol. 4. - e32.
42. Adiponectin Gene Variants Are Associated with Insulin Sensitivity in Response to Dietary Fat Consumption in Caucasian Men / P. Perez-Martinez, J. Lopez-Miranda, C. Cruz-Teno et al. // J. Nutr. - 2008. - Vol. 138. - P. 1609-1614.
43. Aging and Environmental Exposures Alter Tissue-Specific DNA Methyla- tion Dependent upon CpG Island Context / B. C. Christensen, E. A. Houseman, C. J. Marsit et al. // PLoS Genetics. -Vol. 5. - Is. 8. - p.1000602.
44. Aromatic DNA adducts in coke-oven workers, in relation to exposure, lifestyle and genetic polymorphism of metabolic enzymes / J. Zang [et al.] // Int. Arch. Occup. Environ. Health. - 2000. -Vol. 73. - P. 127-135.
45. Association of structural polymorphisms in the human period3 gene with delayed sleep phase syndrome / T. Ebisawa, M. Uchiyama, N. Kajimura, et al. // EMBO Rep. - 2001. - № 2 (4). - P. 342-346.
46. Association of the FTO rs9939609 and MC4R rsl 7782313polymorphLsm with type 2 diabetes arc modulated by diet, being higher when adherence to the Mediterranean diet pattern is low / C. Ortega-Aorin, J. V. Sorli, E. M. Asensio et al. // Cardiovas. Diabetol. - Vol. 11. - 2012. - P 137. (http://www. cardiab.com/ content/11/1/137).
47. Butkiewicz, D. Modulation of DNA adduct level in human mononuclear white blood cells and granulocytes by CYP1A1, CYP2D6 and GSTM1 genetic polymorhisms. / D. Butkiewicz, E. Grzybowska, K. Hemminki // Mutation Research. - 1998. - Vol. 415. - P. 97-108.
48. Chen, C.-L. Simultaneous characterization of glutathione S-transferase M1 and T1 polymorphisms by polymerase chain reaction in American whites and blacks / C. L. Chen, Q. Liu, M. V. Relling // Pharmacogenetics. - 1996. - Vol. 6. - P. 187-191.
49. CYP1A1, GSTM1 and GSTP1 Genetic Polymorphisms and Urinary 1-Hydroxipyrene Excretion in Non-Occupa-tionally Exposed Individuals / P. V. Nerurkar [et al.] // Cancer. Epidemiol. Biomark. Prev. - 2000. - Vol. 9. - P. 1119-1122.
50. Diet and Our Genetic Legacy in the Recent Anthropocene: A Darwinian Perspective to Nutritional Health / M. D. Lucock, C. E. Martin, Z. R. Yates, M. Veyscy // Journal of Evidence-Based Complementary&Alternative Medicine. - 2014. -Vol. 19 (1). - P. 68-83.
51. Diet and the evolution of human amylase gene copy number variation / G. H. Perry, N. J. Dominy, K. G. Claw et al. // Nat. Genet. - 2007. - Vol. 39, № 10. - P. 1256-1260.
52. Dirksen, U. Glutathione S transferase theta 1 gene (GSTT1) null genotype is associated with an increased risk for acquired aplastic anemia in
children / U. Dirksen // Pediatr Res. - 2004. - Vol. 55 (3). - P. 466-471.
53. Effects of antioxidant enzyme polymorphisms on ozone-induced lung function changes / C. Chen [et al.] // Eur Respir J. - 2007. - Vol. 30. - P. 677683.
54. Feinberg A. P. Genome-scale approaches to the epigetietics of common human disease // Virchows Arch. - 2010. - Vol. 456. - P. 13-21.
55. Fenech, M. Nutrigenetics and nutrigenomics: viewpoints on the current status and applications in nutrition research and practice / M. Fenech A. El-Sohemy, L. Cahill et al. // J. Nutrigenet. Nutrigenomics. - Vol. 4 (2). - P. 69-89.
56. Five glutathione S-transferase gene variants in 23,452 cases of lung cancer and 30,397 controls: metaanalysis of 130 studies / Z. Ye [et al.] // PLosMed. - 2006. - Vol. 3, N 4. - P. 524-534.
57. Flliott, R. Nutritional genomics / Flliott R., Ong T. J. // Br. Med. J. - 2002. - Vol. 324. - P. 14381442.
58. Frazier-Wood, A. C. Dietary Patterns, Genes, and Health: Challenges and Obstacles to be Overcome / Frazier-Wood A. C. // Curr Nutr. Rep. -2015. - Vol. 4. - P. 82-87.
59. Frequencies of CYP2D6 mutant alleles in a normal Japanese population and metabolic activity of dextromethorphan O-demethylation in different CYP2D6 genotypes / T. Kubota [et al.] // Br. J. Clin. Pharmacol. - 2000. - Vol. 50, N1. - P. 31-34.
60. FTO genotype, vitamin 13 status, and weight gain during childhood / B. H. Lourenco, L. Qi, W. C. Willett et al. // Diabetes. - 2014. - Vol. 63 (2). - P. 808-814.
61. Genetic variation in the beta 3-adrcnoreceptor gene (Trp64AiB polymorphism) and its influence on anthropometric parameters and insulin resistance under a high monounsaturated versus a high polyunsaturated fat hypocalo-ric diet / de Luis D. A., Aller R., Izaola O. et al. // Ann. Nutr. Metab. -2013. - Vol. 62 (4). - P. 303-309.
62. Genetic variation of folate-mediated onc-carbonc transfer pathway pre-dicts susceptibility to choline deficiency in human / M. Kohlmeier, da K. A. Costa, L. M. Fisher, S. H. Zeisel // PNAS. -2005. - Vol. 102. - P. 16025-16030.
63. Genome-wide meta-analysis of observational studies shows common genetic vari—ants associated with macronutrient intake / T. Tanaka, J. S. Ngwa, van F. J. Rooij et al. // Am. J. Clin. Nutr. - Vol. 97 (6). - P. 1395-1402.
64. Glutathione S-transferase T1 deletion is a risk factor for developing end-stage renal disease in diabetic patients / Y. Yang [et al.] // Int. J. Mol. Med. - 2004. - Vol. 14. - P. 855-859.
65. Hancock, A. M. Human adap tation to diet, subsistence, and ecoregion are due to subtle shifts in allele frequency / A. M. Hancock, D. B. Witonsky, E. Ehler et al. // PNAS. - 2010. - Vol. 107. - Suppl. 2. - P. 8924-8930.
66. Higher sensitivity to cadmium induced cell death of basal forebrain cholinergic neurons: a cholinesterase dependent mechanism / J. Del Pino, G. Zeballos, M. J. Anadon, M. A. Capo, M. J. Diaz, J. Garcia, M. T. Frejo // Toxicology. - 2014. - № 5. -P. 151-9.
67. Hong, Y.-Ch. Influence of genetic susceptibility on the urinary excretion of8-hydroxydeoxyguanosine of firefighters / Y.-Ch. Hong, H.-S. Park, E.-H. Ha // Occup. Environ Med. - 2000. - Vol. 57. - P. 370-375.
68. Increased frequencies of glutathione S-transferase (GSTM1 and GSTT1) gene deletions in Korean patients with acquired aplastic anemia / K. A. Lee [et al.] // Blood. - 2001. - Vol. 98. - P. 3483-3485.
69.Ivaschenko, T. E. Glutathione S-transferase micro and theta gene polymorphisms as new risk factors of atopic bronchial asthma / T. E. Ivaschenko, O. G. Sideleva, V. S. Baranov // J. Mol. Med. -2002. - Vol. 80 (1). - P. 39-43.
70. Kaput, J. Nutritional genomics: the next frontier in the postgenomic era / Kaput J., Rodriguez R. L. // Phisiol. Genomics. - 2004. - Vol. 16. - P. 166-177.
71.Major, J. M. Genome-Wide Association Study Identifies Three Common Variants Associated with Serologic Response to Vitamin E in Men / J. M. Major, K. Yu, Ch. C. Chung// J. Nutr. - 2012. -Vol. 142. - P. 866-871.
72. Manar, M. H. Association of glutathione-S-transferase-P1 (GST-P1) polymorphisms with bronchopulmonary dysplasia / M. H. Manar //
J. Perinatol. - 2004. - Vol. 24 (1). - P. 30-35.
73. Markers of genetic susceptibility in human environmental hygiene and toxicology: the role of selected CYP, NAT and GST genes / R. Thier [et al.] // Int. J. Hyg. Environ. Health. - 2003. - Vol. 206, N 3. - P. 149-171.
74. McKay, J. A. Diet induccd cpigenetic changes and their implication for health / J. A. McKay, J. C. Mathers // Acta Physiol. - 2011. - Vol. 202. - P. 103-118.
75. Murdzoska, J. In utero smoke exposure and role of maternal and infant glutathione s-transferase genes on airway responsiveness and lung function in infancy / J. Murdzoska // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2010. - Vol. 181 (1). - P. 64-71.
76. Muslu, N. Are glutathione S-transferase gene polymorphisms linked to neonatal jaundice? / N. Muslu // Eur. J. Pediatr. - 2008. - Vol. 167 (1). -P. 57-61.
77. Najjar Plasma cholinesterase activity in hepatic diseases / M. Araound, H. Mhenni, I. Hellara, O. Hellara, F. Nefatti, W. Douki et al. // Ann. Biol. Clin. (Paris). - 2013. - № 71 (3). -P. 293-8.
78. Nebert, D. W. Analysis of the glutathione S-transferase (GST) gene family / D. W. Nebert, V. Vasiliou // Hum. Genomics. - 2004. - Vol. 1, № 6. - P. 460-464.
79. Novel locus including FGF2I is associated with dietary macronutrient intake / A. Y. Chu, T. Woritalemahu, N. P. Paynter et al. // Hum. Mol. Genet. - 2013. - Vol. 22, № 9. - P. 1895-1902.
80. Nuno, N. B. Nutrigenelic associations with cardiovascular disease / N. B. Nuno, R. Heuberger // Rev. Cardiovasc. Med. - 2014. - Vol. 15 (3). - P. 217-225.
81. Nutri-genetics and nutrigenomics insights into diabetes etiopathogcnesis / G. Berna, M. J. Oliveras-Lopez, E. Jurado-Rui et al. // Nutrients. - 2014. - Vol. 6 (11). - P. 5338-5369.
82. Occupational exposure to styrene: modulation of cytogenetic damage and levels of urinary metabolites of styrene by polymorphisms in genes CYP2E1, EPHX1, GSTM1, GSTT1 and GSTP1 / J. P. Teixeira [et al.] // Toxicology. - 2004. - Vol. 195, N 2-3. - P. 231 -242.
83. Omura, T. The carbon monooxide binding pigment of liver microsom. 11 solubilisation, purification, properties / T. Omura, R. Sato // J. Biol. Chem. - 1964. - Vol. 239. - N 7. - P. 2379-2385.
84. Readthrough acetylcholinesterase is increased in human liver cirrhosis / M. S. Garcia-Ayllon, C. Millian, C. Serra-Basante, R. Bataller, J. Saez-Valero // PLoS One. - 2012. - № 7 (9). - P. 44-59.
85. Relton, C. L. Epigenetic Epidemiologe of common complex disease: prospects for prediction, prevention, and treatment / C. L. Relton, G. D. Smith // PLoS Medicine. - 2010. - Vol. 7, N10. - e1000356.
86. Resistance in cholinesterase activity after an acute and subchronic exposure to azinphos-methyl in the freshwater gastropod Biomphalaria straminea / K. Bianco, S. Otero, A. B. Oliver, D. Nahabedian, G. Kristoff // EcotoxicolEnviron Saf. 2014. - № 9 -P. 85-92.
87. Saadat, M. Influence of polymorphism of glutathione S-transferase M1 on systolic blood pressure of nor-motensive individuals / M. Saadat, A. Dadbine-Pour // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 2005. - Vol. 326. - P. 449-454.
88. Smith, C. E. Polymorphism Interacts with Dietary Carbohydrates to Modulate Anthropometric Traits in Hispanics of Caribbean Origin / C. E. Smith, K. L. Tucker, N. Yiannakouris // J. Nutr. - 2008. - Vol. 138. - P. 1852-1858.
89. The GST T1 and CYP2E1 genotypes are possible factors causing vinyl chloride induced abnormal liver function / C. Y. Huang [et al.] // Arch. Toxicol. - 1997. - Vol. 71, N 8. - P. 482-488.
90. The GSTM1 null genotype confers an increased risk for solar keratosis development in an Australian Caucasian population / M. A. Carless [et al.] // J. Invest. Derm. - 2002. - Vol. 119. - P. 13731378.
91. Tvarijonaviciute, A. Acetylcholinesterase and butyrylcholinesterase activities in obese Beagle dogs before and after weight loss / A. Tvarijonaviciute, J. J. Ceron, F. Tecles // Vet. Clin. Pathol. - 2013. -№ 42 (2). - Р. 207-11.
92. Urinary 1-Hydroxipyrene in coke-oven workers relative to exposure, alcohol consumption, and metabolic enzymes / J. Zang [et al.] // Occup. Environ. Med. - 2001. - Vol. 58. - P. 716-721.
93. Wang, H. Analysis of risk factors for acute kidney injury in patients with decompensated cirrhosis / H. Wang, J. Tian, T. Han // Zhonghua Gan Zang Bing Za Zhi. - 2014. - № 22 (6). - Р. 4206.
94. Wang, I. J. GSTM1, GSTP1, prenatal smoke exposure, and atopic dermatitis /1. J. Wang // Ann. Allergy Asthma Immunol. - 2010. - Vol. 105 (2). -P. 124-129.
95. Yang, Y. Glutathione-S-transferase A4-4 modulates oxidative stress in endothelium: possible role in human atherosclerosis / Y. Yang, Y. Yang, M. B. Trent // Atherosclerosis. - 2004. - Vol. 173 (2). - P. 211-221.
96. Yildiz, M. Lack of association of genetic polymorphisms of angiotensin-converting enzyme gene I/D and glu-tathione-S-transferase enzyme T1 and M1 with retinopathy of prematures. / M. Yildiz // Genet Mol Res. - 2010. - Vol. 9 (4). - P. 21312139.
97. Yun, B. R. Glutathione S-transferase M1, T1, and P1 genotypes and rheumatoid arthritis / B. R. Yun, A. El-Sohemy, M. C. Cornelis // J. Rheumatol. - 2005. - Vol. 32. - P. 992-997
98. Zeisel, S. H. Nutrigenomics and metabolomics will change clinical nutrition and public health practice: insights from studies on dietarv requirements for choline / Zeisel S. H. // Am. J. Clin. Nutr. - 2007. - Vol. 86. - P. 542-548.
