CC BY
10
В1СНИК ВДНЗУ «Украгнська медична стоматологгчна академя»
УДК[616.36-002:616.98]- 085.281 Кириченко Т.С., Коваль Т.1.
РОЛЬ П0Л1М0РФ13МУ TOLL - П0Д1БН0Г0 РЕЦЕПТОРА 4 У КЛ1Н1ЧН0МУ ПЕРЕБ1ГУ ТА ЕФЕКТИВН0СТ1 ТЕРАП11 ХР0Н1ЧН0Г0 ГЕПАТИТУ С ПРИ В1Л/ХГС К0-1НФЕКЦ11
ВДНЗУ «УкраТнська медична стоматологiчна академiя», м.Полтава
Враховуючи nолiморфiзм Asp299Gly гена TLR-4, у статтi наведен результати клШко-лабораторного обстеження na^eHmie з монотфекщею ХГС, В1Л/ХГС ко-тфекщею та з'ясована ефектившсть nроmивiрусноi терапи ХГС. У хворих на ко-тфекцт В1Л/ХГС при генотип AG вiдмiчaemься тяжчий перебк гепатиту з вираженою актившстю. В ycix хворих з генотипом AG була вiдсуmня вiдnовiдь на nроmивiрусну тератю ХГС.
KnrcwoBi слова: В1Л, хроычний гепатит С, ко-шфек^я, npo™BipycHa тератя, toll-подiбний рецептор 4.
Робота е фрагментом НДР академП «Визначення ролi полiморфiзму Toll-nodi6Hux рецепторе у меха^змах розвитку iMyHoonocepedKoeaHux захворювань» № державноiреестрац/i' 0109U001629.
Вступ
Активнють хрошчного гепатиту С (ХГС) зростае паралельно до глибини iмунодефiциту i кгмшчноТ ста-дп ВШ-шфекцп, тому що кочнфкування В1Л сприяе активнiй реплiкацiТ вiрусу гепатиту С (ВГС) [1, 2]. Важ-ливо якомога ранше призначати противiрусне лку-вання ХГС bcím ВШчнфкованим пацieнтам, якi його потребують [3-6].
Toll-like receptor (TLR) - це рецептори вродженоТ iмунноТ системи, що в^грають важливу роль у захист макроорганiзму вiд iнфекцiйних агентiв. Вони розпь знають патогени i, активуючись, збiльшують локаль-ний синтез прозапальних цитоюшв, простагландинiв, хемокiнiв, що запускають механiзм реалiзацiТ запаль-ноТ вщповщк Полiморфiзм одиничних нуклеотидiв (single nucleotide polymorphism- SNP) впливае на н дивiдуальнi особливостi iмунiтету. Вiдомо, що функць ональний полiморфiзм генiв, вщповщальних за розпь знавання патогена i реалiзацiю початкових етапiв за-палення, впливае на характер переб^у захисних реа-кцiй i схильнiсть до ряду захворювань. Загальним для функцюнального полiморфiзму генiв TLR е зниження здатност розпiзнавання вiдповiдних лiгандiв, що спричиняе менш виражену активацiю клптин пiсля зу-стрiчi з патогенами. Безумовно, наведен данi свщ-чать лише про схильнють iндивiдуумiв з конкретними SNP до того чи Ышого захворювання або характеру його переб^у. На сьогоднi вивчення полiморфiзму ге-нiв регуляторних молекул запалення набувае особли-воТ актуальностi. Знання Тх ролi в патогенезi багатьох захворювань, у тому чи^ ХГС, разом iз досягнення-ми сучасноТ геномiки, дозволяе з одного боку прогно-зувати ризик розвитку патологи або тяжкють ТТ перебь гу, з Ышого - пiдiбрати специфiчну терапiю для конкретного патента [7].
Експериментальнi дослiдження свiдчать, що розтзнавання ВГС iмунними клiтинами вщбуваеться через TLR-4 [8]. Виявлено, що полiморфiзм TLR-4 призводить до зростання ризику фiброзу печiнки [9]. 1снуе взаемозв'язок мiж наявним полiморфiзмом TLR4, коли вiдбуваеться замiна аспарагiновоТ амЫокислоти на глiцинову (Asp299Gly), у В1Л-iнфiкованих пацiентiв з СД-4 нижче 100 та зростанням ризику виникнення серйозних Ыфекцш, а також висо-ким вiрусним навантаженням, темпом зменшення СД-4 клiтин, прогресуванням до СН1Ду [10-12]. Однак вплив полiморфiзму TLR-4 на перебiг та ефективнють противiрусноТ терапи ХГС у В1Л/ХГС ко-iнфiкованих
пацieнтiв залишаеться не з'ясованим.
Мета - з'ясувати клУко-лабораторш характеристики та оцЫити ефективнiсть противiрусноí терапií ХГС у ко-iнфiкованих па^ен^в залежно вiд варiантiв генотипу Т1_Р-4.
Матерiали та методи дослiдження
Для реалiзацií поставлено!' мети обстежено 12 В1Л/ХГС ко-iнфiкованих, 29 осiб з моношфек^ею ХГС. Дiагноз В1Л та ХГС встановлювали згiдно мiжнародноí класифкацп хвороб 10-го перегляду (МКХ-10) i мiжнa-родно' класифiкацií хвороб печЫки (Лос-Анджелес, 1994) та верифiкували виявленням специфiчних се-рологiчних та молекулярно-бюлопчних маркерiв В1Л, ХГС. У вах пацiентiв з ХГС протягом понад шють мь сяцiв виявлялися в кровi апй-НСУ методом 1ФА (тест-системи «0!А-Н0У» АТЗТ НВК <«^апрофмед», Украина та НВО «Диагностические системы», Роая) та РНК НОУ методом полiмеразноí ланцюговоí реакци (ПЛР) (тест-системи «Ампли-Сенс НОУ-240б/ВКО-440», Ро-ая). Антитiла до В1Л виявлялися в кровi методом 1ФА (тест-системи ЬаЬБ^ет, Нiдерланди). Для визначення полiморфiзму АБр299О!у гена Т1_Р-4 проводили аналiз полiморфiзму довжини рестрикцiйних фрагмент (ПДРФ-аналiз) методом ПЛР. За вковим, стате-вим складом та тривалютю iнфiкування ВГС групи об-стежених хворих були рiвноцiнними, всiм проведене загальношычне обстеження, проаналiзованi данi ам-булаторних карт, виконанi бiохiмiчнi, iмунологiчнi, вь русологiчнi дослiдження. Для лкування ХГС призна-чався пегiнерферон а-2Ь (ПЕГ-iнтрон) у дозi 1,5 мкг/кг/тиждень пiдшкiрно у комбiнaцií з рибавiрiном (Ребетол) у дозi 800-1200 мг залежно вщ маси тiлa та вщ генотипу ВГС протягом 24-48 тижшв.
Для стaтистичноí обробки результат викорис-товували пaрaметричнi та непараметричн методи ва-рiaцiйноí статистики. Для пояснення зaкономiрностей змiн пaрaметрiв та доведення 1х зв'язaностi застосо-вували кореляцшний aнaлiз. Вiдмiнностi вважали до-стовiрними при р <0,05.
Результати дослщження та обговорення
Проведенi дослщження показали, що у обстеже-них виявлялися 2 вaрiaнтa генотипу Т1_Р 4 - АА, АО. У хворих на ХГС та кочнфек^ею В1Л/ХГС генотипи АА i АО рееструвалися з такою частотою: ХГС - 89,7% та 10,3%, В1Л/ХГС - 91,7% та 8,3% вщповщно (табл. 1).
Актуальш проблеми сучасно!' медицини
Таблиця 1
Розподл полiморфiзму гена АБр2990!у у обстежених,
% (п)
Генотип Т1.Р-4 В1Л/ХГС (п=12) ХГС ( п = 29)
АА 91,7 (11)* 89,7 (27)**
АО 8,3 (1) 10,3 (2)
Примiтка: *р1 - в груп хворих В1Л/ХГС (р1<0,05), **р2 - в груп хворих з ХГС (р2<0,05)
Порiвняльний аналiз кгмычних проявiв показав, що у па^енлв з генотипом АО як при моношфекцп ХГС, так i при кошфекцп В1Л/ХГС ознаки астено-вегетативного, больового, диспепсичного синдромiв
^шчна характеристика
виявлялися стовщсотково, тодi як при генотипi АА -вiрогiдно рiдше: при ХГС - 66,7%, 75%, 48%, при коь нфекцп В1Л/ХГС - 82%, 64 % та 18% обстежених вщ-повiдно. Гепатомегалiя та спленомегалiя достовiрно частiше виявлялась у па^енлв з генотипом АО (табл. 2). Основними шычними ознаками астено-вегетативного синдрому були загальна слабкють, швидка втомлюванiсть, перiодичний головний бiль, зниження працездатносл, больового - важкiсть та бть в правому, лiвому пiдребiр'ях, за ходом петель кишечника, диспепсичного - пркота в ротi, зниження апетиту, нудота, пронос.
Таблиця 2
их на початку призначення противрусноТ терапп ХГС, % (п)
КлУчы симптоми/ генотип Т1_Р-4 В1Л/ХГС, п=12 ХГС, п=29
АА АО АА АО
Астено-вегетативний синдром 82(9) 100 (1) 66,7(18) 100 (2)**
Больовий синдром 64 (7) 100(1)* 75(20) 100 (2)**
Диспепсичний синдром 18 (2) 100 (1)* 48(13) 100(2)**
Гепатомегал1я 73(8) 100 (1) 78(21) 100 (2)
Спленомегал1я 33,3(4) 100 (1)* 34,5(10) 50 (1)
Примiтка: *р1 - в груп хворих В1Л/ХГС (р1<0,05), **р2 - в груп хворих з ХГС (р2<0,05)
При генотип АО, порiвняно з генотипом АА, у наявнютю достг^рних прямих кореляцшних зв'язюв па^енлв з кочнфек^ею В1Л/ХГС, спостер^алися мiж генотипом АО i тяжкiстю перебiгу гепатиту, а та-бiльш вираженi ознаки цитолiтичного синдрому, що кож показниками АлАТ, АсАТ i ГГТП (табл. 3). пщтверджувалося даними кореляцiйного аналiзу -
Таблиця 3
Лабораторн показники хворих на початку призначення ротиврусноТ терапп ХГС
Показники/ частота генотипу В1Л/ХГС, п=12 ХГС, п=29
АА АО АА АО
Б1л1руб1н, мкмоль/л 13,41 ±6,33 11,37±3,23 15,13±4,32 12,24±3,91
АлАт, Од/л 62±4,21 184±2,03* 54±3,69 88±4,01 **
АсАт, Од/л 46±5,82 99±1,05* 42±2,23 73±3,31**
ГГТП, Мо/л 136±5,36 430±3,01* 94±6,41 162±5,2**
Лужна фосфатаза, Мо/л 137±2,01 154±3,37 121 ±5,21 139±6,47
Тимолова проба, Од 5±1,01 7±2,02 7±2,21 8±3,08
Примiтка: *р1 - в груп хворих В1Л/ХГС (р1<0,05), **р2 - в груп хворих з ХГС (р2<0,05)
На фон противiрусного лкування ХГС у вах В1Л/ХГС кочнфкованих па^енлв мало мюце зниження кiлькостi СД-4 лiмфоцитiв, проте клiнiчних ознак прогресування ВШчнфекцп вiдмiчено не було.
Клiнiко-лабораторнi прояви побiчноí дií противь русноТ терапп (ПВТ) достовiрно частiше реестрували у па^енлв з генотипом АО як при моноЫфекци ХГС, так i при ко-iнфекцií В1Л/ХГС (табл.4). Основними про-явами побiчноí дií ПВТ були псевдогрипозний синдром, порушення настрою та сну, зниження маси лла, поява анемп, лейкопенií.
Еритема в м1сц1 ¡н'екцГГ 16,7(2) - 17,2(5) -
Випад1ння волосся 8,3(1) - 6,8(2) -
Анем1я, гемоглоб1н ме-нше 120 8 (66,7) 100(1)* 6 (20,6) 100 (2)**
Тромбоцитопеыя, тромбоцити менше 150,0 х 109/л 4 (33,3) - 10 (34,5) -
Лейкопен1я, лейкоцити менше 4,0 х 109/л 9 (75) 100(1)* 9 (31) 50 (1)**
*р2 -
Таблиця 4
Клнко-лабораторн прояви побiчноi' дп противрусноТ терапп, % (п)
Небажан прояви В1Л/ХГС, п=12 ХГС, п=29
АА АО АА АО
Псевдогрипозний синдром 66,7(8) 100(1)* 75,8(22) 100 (2)**
Порушення настрою 63,6(7) 100(1)* 6,8(2) 100 (2)**
Зниження маси тта 41,7(5) 100(1)* 10,3(3) 50 (1)**
Порушенням сну 45,5(5) 100(1)* 10,3(3) 50 (1)**
М'язово-суглобов1 бол1 33,3(4) - 17,2(5) -
Кашель 16,7(2) - 6,8(2) -
Примiтка: *р1 - в груш хворих В1Л/ХГС (р1<0,05), груп хворих з ХГС (р2<0,05)
Особливу увагу заслужив факт, що в уах хворих з генотипом АО була вщсутня вщповщь на ПВТ ХГС, в той час, як при генотип АА ефективнють ПВТ для хворих з В1Л/ХГС кочнфега^ею та ХГС склала 73 i 66,7 % вщповщно (табл. 5).
Таблиця 5
Ефективнсть терапп ХГС, % (п)
Частота генотипу В1Л/ХГС (п=12) ХГС ( п = 29)
АА 73 (8) 66,7 (18)
АО 0* 0**
Примiтка: *р1 - в групi хворих В1Л/ХГС (р1<0,05), **р2 - в груп хворих з ХГС (р2<0,05)
В1СНИК ВДНЗУ «Украгнська медична стоматологгчна академхя.»
Висновки
1. У хворих на ко-нфекцю В1Л/ХГС при генотип AG в^^чаеться тяжчий переб^ гепатиту з вираже-ною активнiстю.
2. Пщвищений ризик неефективного лiкyвання ХГС та побiчноí дií препаратiв, як при моношфекци ХГС, та i при коннфекци В1Л/ХГС, може бути пов'язаний з iмyнодефiцитним станом спадкового характеру в результат мутацй TLR-4.
Лггература
1. Бабiй Н.О. Кочнфекцп вiрyсного генезу у хворих на В1Л-iнфекцiю/ Н.О. Бабiй, А. М. Щербiнська// lнфекцiйнi хворо-би.-2007. - №2. - С.23-26.
2. Грижак 1.Г. Особливостi уражень печЫки у ВlЛ-iнфiкованих осiб / l. Г. Грижак, Б. М. Дикий, В. Ф. Пюрик// Ыфекцмы хвороби.-2005. - №3. - С.36-38.
3. КпУчний протокол дiагностики та лкування вiрyсного гепатиту С у дорослих, хворих на ВШ-нфекцЮ / [В.Ф. Марь евський, А. О. Боброва, С. М. Антоняк та Ы.]. - К.,2009. - 41 с.
4. Rockstroh J.K. European AIDS Clinical Society (EACS) guidelines for the clinical management and treatment of chronic hepatitis B and C coinfection in HIV-infected adults/ J.K. Rockstroh, S.Bhagani, Y.Benhamou [et al.] // HIV Med. -2008. - №9. - P.82-88.
5. Кириченко П.Д. 1мунна вщповщь у хворих на ВШ/Н^-коЫфекцю/ П. Д. Кириченко// lнфекцiйнi хвороби.-2003. -№1. - С.9-13.
6. Кузнецова А.В. Клинико-иммунологические особенности течения хронической HCV-инфекции у ВИЧ-инфицированных потребителей наркотиков/ А. В. Кузнецова, А. И. Жердева, О. Н. Мисак [и др.] // Инфекционные болезни.- 2006. - №4. - С.37-39.
7. Симбирцев А.С. Функциональный полиморфизм генов ре-гуляторных молекул воспаления / А.С. Симбирцев, А. Ю. Громова // Цитокины и воспаление. - 2005. - Т.4, №1. -С.3-10.
8. Eid A. Association between toll-like receptor polymorphisms and the outcome of liver transplantation for chronic hepatitis C virus/ A. Eid, R. Brown, C. Paya [et al.] // Transplantation. -2007. - V.84, №4. - P.511-516.
9. Li Y. Multiple variants in toll-like receptor 4 gene modulate risk of liver fibrosis in Caucasians with chronic hepatitis C infection / Y. Li, M. Chang, O. Abar [et al.] // J. Hepatol. - 2009. - V.51, №4. - P.750-757.
10. Papadopoulos A. Association of toll-like receptor 4 Asp299Gly and Thr399Ile polymorphisms with increased infection risk in patients with advanced HIV-1 infection / A. Papadopoulos, B. Ferwerda, A. Antoniadou [et al.] // Clin. Infect. Dis. - 2010. -V.51, №2. - P.242-247.
11. Pine S. Polymorphisms in toll-like receptor 4 and toll-like receptor 9 influence viral load in a seroincident cohort of HIV-1-infected individuals / S. Pine, M. McElrath, P. Bochud [et al.] // AIDS. - 2009. - V.23, №18. - P.2387-2395.
12. Pulido I. The TLR4 ASP299GLY polymorphism is a risk factor for active tuberculosis in Caucasian HIV-infected patients / I. Pulido, M. Leal, M. Genebat [et al.] // Curr. HIV Res. - 2010. -V.8, №3. - P.253-258.
Реферат
РОЛЬ ПОЛИМОРФИЗМА TOLL - ПОДОБНОГО РЕЦЕПТОРА 4 В КЛИНИЧЕСКОМ ТЕЧЕНИИ И ЭФФЕКТИВНОСТИ ТЕРАПИИ ХРОНИЧЕСКОГО ГЕПАТИТА С У ВИЧ/ХГС КО-ИНФИЦИРОВАННЫХ ПАЦИЕНТОВ Кириченко Т.С., Коваль Т.И.
Ключевые слова: ВИЧ, хронический гепатит С, ко-инфекция, противовирусная терапия, toll-подобный рецептор 4. Учитывая полиморфизм Asp299Gly гена TLR-4, в статье приведены результаты клинико - лабораторного обследования пациентов с моноинфекцией ХГС и ВИЧ/ХГС ко-инфекцией, выяснена эффективность противовирусной терапии ХГС. У больных ко-инфекцией ВИЧ/ХГС при генотипе AG отмечается более тяжелое течение гепатита с выраженной активностью. У всех больных с генотипом АG отсутствовал ответ на противовирусную терапию ХГС.
Summary
ROLE OF TOLL-LIKE RECEPTOR 4 POLYMORPHISM IN CLINICAL COURSE OF CHRONIC HEPATITIS C AND EFFECTIVENESS OF THERAPY IN HIV/HCV CO-INFECTED PERSONS Kyrychenko T.S., Koval T.I.
Key words: HIV-infection, chronic hepatitis C, co-infection, antiviral therapy, toll-like receptor 4.
The paper represents the results of clinical and laboratory investigation of patients with HIV/HCV co-infection and HCV infection who took HCV therapy considering polymorphism Asp299Gly of gene TLR-4. More severe clinical course and no therapeutic effects of HCV were observed in HIV/HCV co-infected persons with AG genotype.
УДК 616.37-002.2 Крилова О. О.
PIBEHb ЯК0СТ1 ЖИТТЯ ТА Й0Г0 ДИНАМ1КА У ХВОРИХ НА ХР0Н1ЧНИЙ ПАНКРЕАТИТ
ДУ «1нститут гастроентерологи НАМНУ», м. Днтропетровськ
У 65 хворих на хрошчний панкреатит вивчено показники RKoemi життя за допомогою загального опитувача SF-36 ("Sort Form-36, Healt Status Survey") в динамщ лтування. Встановлено, що захво-рювання погiршуe яюсть життя хворих, впливаючи на вс рiвнi життeдiяльностi: фiзичне, емо-цшне, рольове, психологiчне, соцальне функцонування. П^ля лкування яюсть життя хворих ic-тотно полтшувалась як за показниками фiзичного, так i соцального здоров я; у хворих тдвищував-ся загальний тонус i фiзична актившсть удень, полтшувався сон y^4i. Ключовi слова: хронмний панкреатит, яксть життя
Хрончний панкреатит (ХП) займае в останн роки провщн позици серед гастроентеролопчноТ патологи в зв'язку з тим, що це захворювання прогресуе та супро-воджуеться ускладненнями, як ведуть до пщвищення смертности соцальних i професйних проблем [3, 4].
Епщемюлопчн дослщження, як проводяться у свт, свщчать про те, що поширенють та захворюва-нють на ХП зростае протягом останнх десятил^ь. В УкраТш за останн роки поширенють захворювань пщ-шлунково'1' залози (ПЗ) зросла на 118,6%, а захворю-
