CC BY
16
V Евразийский гематологический форум
КЛИНИЧЕСКАЯ ОНКОГЕМАТОЛОГИЯ
тика острой РТПХ проводилась внутривенным такролимусом со дня -1 и микофенолатом 25 мг/кг со дня +9. Восстановление лейкоцитов более 1 * 109/л отмечено ко дню +8, тромбоцитов более 20 * 109/л — ко дню +10. Установился 100%-й донорский химеризм. Острая РТПХ II степени возникла в ранний посттрансплантационный период, проводилась терапия глюкокортикостероидами (ГКС) и антителами к фактору некроза опухолей-а (инфликсимаб). Кроме того, проведено 5 сеансов экстракорпорального фотофереза. Попытки снижения доз препаратов иммуносупрессии приводили к обострению РТПХ, и пациент продолжал получать высокие дозы такролимуса, микофенолата и курсы ГКС до октября 2015 г. В октябре 2015 г. после очередной попытки отменить ГКС развилось обострение РТПХ II степени в виде выраженной эозинофилии. Рецидив заболевания был исключен, сохранялся 100%-й донорский химеризм. Проводились длительные курсы высокими дозами ГКС, однако стойкого снижения числа эо-зинофилов не достигнуто. В апреле и мае 2016 г. пациент получил 2 дозы ритуксимаба по 375 мг/м2 без явного клинического ответа. В конце мая 2016 г. с целью «перезапуска» иммунной системы был проведен курс химиотерапии циклофосфамидом 2000 мг/м2. Токсичности выше II степени не отмечалось. У больного восстановился уровень лейкоцитов более 1 * 109/л ко дню +12, тромбоцитов — более 20 * 109/л ко дню +11. После восстановления гемопоэза выполнены мобилизация и сбор периферических стволовых клеток (ПСК; 2 сеанса лейкафереза). В июне 2016 г. проведен немиелоаблативный режим кондиционирования циклофосфамидом 1500 мг/м2 в день -3 и флударабином 10 мг/кг в дни -3, -2, -1 с последующей трансплантацией собранных ПСК клеточностью 0,5 * 106/кг по СЭ34+. Второе введение циклофосфамида в день -2 было отменено в связи с развившимся судорожным синдромом на фоне гипонатриемии. Другой токсичности проведенного режима не наблюдалось, пациенту не проводились заместительные трансфузии компонентов крови, системная антибактериальная терапия. Дозы такролимуса и микофе-нолата были подобраны в течение 2 мес., ГКС более не применялись. Пациент находится в полной ремиссии без признаков обострения РТПХ в течение 7 мес.
Заключение. Таким образом, мы считаем, что сбор ПСК у пациентов, получающих массивную иммуносупрессивную терапию после аллоТГСК, возможен. Немиелоаблативные режимы в данной группе пациентов переносимы и обеспечивают «перезапуск» иммунной системы реципиента. Такой подход может быть использован как альтернативный способ терапии стероид-резистентной РТПХ.
Конфликты интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликтов интересов.
Источники финансирования. Работа не имела спонсорской поддержки.
cophenolate from day +9 was administered. The recovery of leukocytes of > 1 * 109/L was observed by day +8, the recovery of platelets of > 20 * 109/L was observed by day +10. A 100% donor chimerism was established. Acute grade 2 GVHD occurred in the early post-transplant period and the therapy with steroids and tumor necrosis factor a antibodies (infliximab) was initiated. In addition, 5 sessions of extracorporeal photopheresis were performed. Attempts to reduce doses of immunosuppression drugs led to an exacerbation of GVHD, and the patient continued to receive high doses of tacrolimus, my-cophenolate, and steroids until October 2015. In October 2015, after another attempt to discontinue steroids, GVHD exacerbation of grade 2 developed as severe eosinophilia. The relapse of the disease ruled out, the 100% donor chimerism was preserved. Long-term treatment with high doses of steroids were continued, but a steady decrease in the number of eosinophils was not achieved. In April and May 2016, the patient received 2 doses of rituximab of 375 mg/m2 without an apparent clinical response. At the end of May 2016 with the purpose of "resetting" the immune system, chemotherapy with 2000 mg/m2 of cyclophosphamide was administered. The treatment toxicity did not rise above grade II. The patient recovered the level of leukocytes to more than 1 * 109/L by day +12, and the level of platelets to more than 20 * 109/L by day +11. After the recovery of hemopoiesis, mobilization and collection of peripheral stem cells (PSC, 2 sessions of leukapher-esis) were carried out. In June 2016, a non-myeloablative regimen of conditioning with 1500 mg/m2 of cyclophosphamide on day -3 and 10 mg/kg of fludarabine on days -3, -2, -1 was administered, followed by transplantation of collected PSCs with a cell count of 0.5 * 106/kg by CD34+. The second administration of cyclophosphamide on day -2 was cancelled due to convulsions in response to hyponatremia. No other signs of toxicity were observed; the patient did not receive any blood transfusions or any systemic antibacterial therapy. The doses of tacrolimus and mycophenolate were specified within 2 months with the cessation of steroid therapy. The patient has been in complete remission without any signs of GVHD exacerbation for 7 months.
Conclusion. Thus, we believe that the collection of PSC in patients receiving massive immunosuppressive therapy after allo-HSCT is possible. Non-myeloablative regimens for this group of patients are tolerable and result in a "reset" of the immune system of the recipient. This approach can be used as an alternative method for the therapy of steroid-resistant chronic GVHD.
Conflicts of interest. The authors declare no conflicts of interest.
Funding. The study received no external funding.
РОЛЬ PARP1 ПРИ МИЕЛОДИСПЛАСТИЧЕСКОМ СИНДРОМЕ
П. Диамантопулос, К. Зервакис, П. Зервакис, М. Софотасиу, А. Симеонидис, Е. Кодандреопулу, А. Галанопулос, В. Паппа, И. Коцианидис, Н.-А. Виниу
Афинский национальный университет им. Каподистрии, Греция
Введение. Поли(АДФ-рибоза)-полимераза-1 (PARP1) играет важную роль в восстановлении разрывов ДНК, однако гиперэкспрессия PARP1 может привести к гибели клетки. Генетические дефекты имеют важное значение в патогенезе миелодиспласти-ческих синдромов (МДС), поэтому PARP1 представляется многообещающей терапевтической целью и уже доступны новые вещества, нацеленные на этот фермент. Экспрессия PARP1 до настоящего момента не изучалась при МДС.
THE ROLE OF PARP1 IN MYELODYSPLASTIC SYNDROME
P Diamantopoulos, K Zervakis, P Zervakis, M Sophotasiou, A Simeonidis, E Kodandreopoulou, A Galanopoulos, V Pappa, I Kotsianidis, N-A Viniu
National and Kapodistrian University of Athens, Greece
Background. Poly (ADP-ribose)-polymerase-1 (PARP1) plays a major role in the repair of DNA ruptures, while overexpression of PARP1 can lead to cell death. Genetic defects are important in the pathogenesis of myelodysplastic syndromes (MDS), and the role of PARP1 appears to be promising, since new substances targeting this enzyme are available. The manifestation of PARP1 has never been studied in patients with MDS.
http://bloodjournal.ru/ V Евразийский гематологический форум 539
Методы. Проводили количественную оценку мРНК PARP1 в образцах костного мозга пациентов с МДС с помощью ПЦР в реальном времени на основе SYBR-green и последующий корреляционный анализ результатов (в соотношении с конститутивными генами в-актина) с их прогностическими характеристиками.
Результаты. Средние уровни мРНК PARP1 у 74 пациентов с МДС были сопоставлены с типом МДС (классификация ВОЗ, р = 0,005; шкала IPSS, р = 0,002 и шкала IPSS-R, р = 0,011). В группах повышенного риска были обнаружены более высокие значения PARP1. Выявлена взаимосвязь с цитогенетическим риском (р = 0,008). Самые низкие уровни наблюдались при МДС без избытка бластных клеток (в 16 раз ниже, чем при МДС с избытком бластных клеток; р = 0,0001), а также при МДС с более низким показателем IPSS (почти в 10 раз меньше, чем при МДС с более высоким риском; р = 0,003). Отмечались более низкие показатели выживаемости у пациентов с высоким уровнем PARP1 (медиана 40 мес. по сравнению с пациентами с более низким уровнем; р = 0,0001). С помощью многофакторного регрессионного анализа Кокса было показано, что PARP1 — более сильный предиктор общей выживаемости по сравнению с прогностическими шкалами ВОЗ, IPSS, IPSS-R и цитогенетического риска (отношение рисков 8,4-9,5 в каждом сравнении).
Заключение. В данном исследовании были впервые получены данные о взаимосвязи высоких уровней мРНК PARP1 при МДС с повышенным риском неблагоприятного течения заболевания. Это единственное наблюдение, в котором показано, насколько сильна корреляция одной молекулы с выживаемостью больных МДС. Полученные данные могут стать основой использования PARP1 в качестве прогностического фактора для МДС. Более того, этот результат может служить основой для разработки клинических исследований с целью оценить использование ингибиторов PARP1 у пациентов с МДС высокого риска.
Конфликты интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликтов интересов.
Источники финансирования. Работа не имела спонсорской поддержки.
Methods. Quantitative estimation of PARP1 mRNA was performed in bone marrow samples of patients with MDS using real-time PCR based on SYBR-green, and the results (expressed in relation to constitutive p-actin genes) correlated with their prognostic characteristics.
Results. The mean levels of PARP1 mRNA in 74 patients with MDS were compared with the type of MDS (WHO classification, p = 0.005; IPSS scale, p = 0.002 and IPSS-R scale, p = 0.011). Higher levels were detected in the categories of increased risk. An association with cytogenetic risk was found (p = 0.008). The lowest levels were found in patients with MDS without excess blasts (16 times lower than in patients with MDS with excess blast cells, p = 0.0001), and in patients with MDS with a lower IPSS score (almost 10 times less than with MDS with increased risk, p = 0.003). Survival rates in patients with a higher level of PARP1 were worse (the median rate was 40 months compared with patients with a lower level, p = 0.0001). The Cox's multivariate regression analysis showed that PARP1 was the single most powerful predictor of overall survival in comparison with the WHO, IPSS and IPSS-R prognostic scales, and cytogenetic risk scales (risk ratio 8.4-9.5 in each comparison).
Conclusion. Information on the interrelation of higher levels of PARP1 mRNA in patients with MDS and an increased risk was obtained for the first time. Moreover, this is the first time that the levels of one molecule are so strongly correlated with the survival of patients with MDS. These correlations can make PARP1 a prognostic factor for MDS. Besides, this result can serve as a basis for the development of clinical studies to evaluate the use of PARP1 inhibitors in patients with a higher-risk MDS.
Conflicts of interest. The authors declare no conflicts of interest.
Funding. The study received no external funding.
ДИАГНОСТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ЭКСПРЕССИИ ГЕНОВ ФАКТОРА РОСТА ЭНДОТЕЛИЯ СОСУДОВ (VEGF-A) И ЕГО РЕЦЕПТОРОВ (VEGFR1 И VEGFR2) ПРИ МИЕЛОДИСПЛАСТИЧЕСКОМ СИНДРОМЕ НИЗКОГО И ПРОМЕЖУТОЧНОГО-1 РИСКА
Г.А. Дудина1, Н.Н. Калитин2, С.В. Семочкин3
1 ГБУЗ «Московский клинический научно-практический центр им. А.С. Логинова» ДЗМ, Москва, Российская Федерация
2 ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, Москва, Российская Федерация
3 ФГБОУ ВО «Российский национальный исследовательский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, Москва, Российская Федерация
Введение. Фактор роста эндотелия сосудов (VEGF-A) и его рецепторы (VEGFR1 и VEGFR2) относятся к суперсемейству VEGF. Эти молекулы не только принимают участие в регуляции неоангиогенеза в нормальных условиях и при злокачественной трансформации, но и способствуют пролиферации клеток при многих опухолях. В то же время значение экспрессии VEGF-A, а также его рецепторов VEGFR1 и VEGFR2 в качестве возможных молекулярных звеньев в патогенезе миелодиспластического синдрома (МДС) до сих пор не изучено.
Материалы и методы. Исследована группа из 15 здоровых добровольцев и 12 пациентов с впервые установленным диагно-
THE DIAGNOSTIC VALUE OF VEGF-A, VEGFR1 AND VEGFR2 EXPRESSION IN LOW AND INTERMEDIATE-1 RISK MYELODYSPLASTIC SYNDROME
GA Dudina1, NN Kalitin2, SV Semochkin3
1 Loginov Moscow Clinical Scientific Center, Moscow, Russian Federation
2 NN Blokhin National Medical Cancer Research Center, Moscow, Russian Federation
3 NI Pirogov Russian National Research University, Moscow, Russian Federation
Background. Vascular endothelial growth factor (VEGF-A) and its receptors VEGFR1 and VEGFR2 belong to the superfamily of VEGF. These molecules are involved not only in the regulation of neoangio-genesis and malignant transformation, but also promote the cells proliferation of a number of cancers. However, the role of VEGF-A, VEGFR1, and VEGFR2 expression as possible molecular links in the pathogen-esis of the myelodysplastic syndrome (MDS) has not yet been studied.
Materials & Methods. A group of 15 healthy volunteers and 12 patients with a newly diagnosed MDS of low and intermediate-1 risk was included in the study. The levels of mononuclear cell fraction (MPC) was evaluated. MPC was obtained by dividing the peripheral blood of healthy individuals and bone marrow aspirates of patients in the Ficoll gradient. Subsequent isolation of total RNA from the MPC and cDNA
