CC BY
85. Гончарук Е.И., Сидоренко Г.И. Гигиеническое нормирование химических веществ в почве: Руководство. — М.: Медицина, 1986. — 132 с.
6. Практикум по почвоведению / Под ред. И.С.Кауричева. — М.: Колос, 1990. — 279 с.
7. Методы почвенной микробиологии и биохимии / Под ред. Д.Г.Звягинцева. — М.: Изд-во Моск. ун-та, 1980. — 224 с.
8. Руководство к лабораторным занятиям по микробиологии: Учеб. пособ. / Под ред. Н.П. Елино-ва. — М.: Медицина, 1988. — 208 с.
9. Мишустин Е.Н., Перцовская М.И., Горбов В.А. Санитарная микробиология почвы. — М.: Наука, 1979. — 304 с.
10. Методы санитарно-микробиологического исследования объектов окружающей среды / Под ред. Г.И.Сидоренко. — М.:Медицина, 1978. — 228с.
11. Разумовская З.Г., Чижик Г.Я., Громов Б.В. Лабораторные занятия по почвенной микробиологии. — Л.: Издательство Ленинградского университета, 1960. — 184 с.
12. Елисеева И.И., Юзбашев Н.Н. Общая теория статистики. — М.: Статистика, 1991. — С. 118-121.
13. Шкодич П.Е.; Максимова Е.Ю., Демидова С.А.и др. Экспериментальное обоснование предельно допустимой концентрации зомана в почве: отчет о НИР. — Волгоград: НИИГТП, 2003. — 45 с.
Материал поступил в редакцию 20.10.05.
S.A.Demidova, Ye.Yu.Maksimova, A.A.Maslennikov, Ye.V.Yudina
EXPERIMENTAL EVALUATION OF TOXIC EFFECT POSED BY TOXIC AGENTS PRODUCING DERMATOVESICAL AND NEUROPARALYTIC ACTION ON SOIL MICROBOCENOSIS
Research Institute of Hygiene, Toxicology, Occupational Pathology, Volgograd Experimental investigations allowed to establish sub-threshold levels of exposure of soil microbocenosis to mustard gas and lewisite mixture (3 mg/kg) and zarine (0.005 mg/kg).
УДК 615.216:595.324:547.854
В.В.Зобов*, А.В.Ланцова, В.С.Резник, В.Д.Акамсин, И.В.Галяметдинова
РОЛЬ ОСОБЕННОСТЕЙ ХИМИЧЕСКОЙ СТРУКТУРЫ ТЕТРААЛКИЛАММОНИЕВЫХ ^ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ В ИЗБИРАТЕЛЬНОСТИ ИХ ВЛИЯНИЯ НА ЛОКОМОТОРНЫЕ МЫШЦЫ
Институт органической и физической химии им. А.ЕАрбузова Казанского научного центра
Российской академии наук, Казань
Показано, что сочетание высоких уровней миорелаксантной активности и широты эффективного действия характерно для соединений с плоским ^гетероароматическим циклом, содержащим метадиазиновый 2,4-диоксо-фрагмент и для веществ с существенным доминированием в спектре активности чрезвычайно высокой антихолин-эстеразной над более слабой Н-холиноблокирующей компонентой.
Ключевые слова: ингибиторы ацетилхолинэстеразы, тетраалкиламмониевые производные И-гетероциклов, миоре-лаксантная активность, широта эффективного действия.
Введение. Ранее нами было показано, что некоторые аммониопентильные производные 6-метилурацила являются высокоизбирательными и необратимыми ингибиторами ацетилхолинэстеразы (АХЭ; КФ 3.1.1.7) [1, 2], избирательно влияюшими на работу локомоторных мышц ^Е50 — 0,03 мкМ/кг) и проявляющими высокую «фармакологическую безопасность» (широта эффективного действия DL50/DE50 >
* Фрагмент диссертационной работы
50,0) в тестах с функциональной нагрузкой [3]. Соединения также демонстрируют до 8 порядков более высокие уровни «экологической безопасности» (^50>10,0 мкМ/л, дафнии), нежели фос-форилированные урацилы [4].
В развитие этих исследований мы синтезировали и изучили тетраалкиламмониевые производные других ^гетероциклов, содержащих ме-тадиазиновые 2,4-диоксофрагменты (рис.): хи-назолиндиона (соединения 1-7), ксантина (соединения 8-11), аллоксазина (соединения 12-
19), а также производные пиримидина (соединение 20) и барбитуровой кислоты (соединение 21). Активность данных соединений сравнивали с активностью аммониопентильных производных 6-метилурацила (соединения 22-24), описанных нами ранее [1-3].
Материалы и методы исследования. Первичную токсикологическую оценку соединений при внутрибрюшинном (в/б) введении в виде вод-
С2Н5 .-. , Я
Ло С2Й5
N С2Н5 _. Я
¿2н5 \=/-2Вг
соединения 1-7 п = 4 (1), 5 (2-6), 6 (7); Я = Н (1, 2, 7), о-Вг (3), o-NO2 (4), o-CN (5), m-CN (6)
С2Н5 --,
С2Н5 ]-/
С2Н5 1-7
R
соединения 8-11 n = 4 (8), 5 (9, 10), 6 (11); R = NO2 (8, 9, 11), CN (10)
С2Н5 (CH2)n N—CH2
c2H5
R
N /-
|сн2)п-А® CH2^ А
U W-2Br"
соединения 12-18 n = 4 (12), 5 (13-17), 6 (18); R = H (12, 13, 18), o-Br (14), o-NO2 (15), o-CN (16), m-CN (17)
C2H5
(ch2)5—n-ch2-ch=ch2
C2H5
C2H5
(CH2)5—n-ch2-ch=ch2
C2H5
•2 Br~
ных растворов проводили в острых опытах на нелинейных белых мышах обоего пола массой 19,0±2,0 г. В качестве показателей токсичности были избраны среднесмертельные дозы (DL50; время наблюдения 72 ч). Для установления DL 50 каждое соединение вводили 4 группам мы-
N02
С2Н5
I ©
NH—(CH2)4-N-CH2
С2Н5
• 2 Br
=/ no2
©
C2H5 LI
NH-(CH2)4-N-CH2^ \ c2H5 4=7
соединение 20 О
H5C2
H5c2-
с2+Н5
N—(CH2)5-N—СН2
с2Н5
O^N^O с2Н5 I I ©
(CH2)5-N-CH2
i
2Н5
соединение 21
О С2Н5
^о С2Нз п
*Г С2Н5 _.№2
¿2Н5 у/-2Вг° N02
соединение 22 — лаб. шифр «№ 547» О
ХН3 -ВгЭ
N С2Н5
(СН2)5-^-СН2 С2Н5
соединение 23 — лаб. шифр «№ 627»
О С2Н5
(СН2)5-Т^СН2
Ло
Н3С
no2
соединение 19
с2н5
Вг
©
no2
Рис.
соединение 24 — лаб. шифр «№ 857»
шей (по 6 мышей на каждую дозу; n = 24). Симптоматику отравления соединениями при внутривенном их введении фиксировали на кроликах-самцах породы «советская шиншилла» массой 3,0-3,5 кг
В качестве показателей миорелаксантной активности были избраны среднеэффективные (DE50) дозы в тесте «бег на третбане» (Treadmill, Nihon Kohden STS-7500A/CC-730DA, Япония; 1 км/ч) [5], т.к. развитие миорелаксантного эффекта в условиях функциональной нагрузки является одним из основных и высоковоспроизводи-мых симптомов действия антихолинэстеразных средств [6]. Соединения и препараты сравнения вводили за 5 мин до начала выполнения физической нагрузки. Контрольным мышам вводился физиологический раствор. Критерием миоре-лаксантной активности соединений служила неспособность мышей выполнять бег на третбане в течение 30 мин. Для установления DE50 каждое соединение вводили 4 группам предварительно
тренированных мышей (22,0±2,0 г.; по 8 мышей на каждую дозу; n = 32). В качестве критерия «фармакологической безопасности» соединений использовался параметр «широты эффективного действия» (DL50/DE50). Препаратами сравнения служили антихолинэстеразные средства — про-зерина метилсульфат и BW284c51 (избирательный ингибитор АХЭ; Sigma).
У соединений 1, 2, 7, 12, 13, 15, 18, 19, 22-24, вызывающих наиболее отчетливую антихолин-эстеразную симптоматику (кролики), были определены Н-холиноблокирующая и антихолин-эстеразная активности. Исследование взаимодействия соединений с Н-холинорецепторами проводилось на препаратах изолированной прямой мышцы живота лягушки Rana ridibunda (t0 = 18-21°C, pH 7,3, карбоген). Ответы на введение ацетилхолина регистрировали изотоническими датчиками фирмы Ugo Basile (Италия), затем в ванночку кумулятивно добавляли изучаемые соединения. Константы диссоциации соедине-
Таблица 1
Биологическая активность соединений 1-24 в тесте «бег на третбане»
Соединение DL50, мкМ/кг Миорелаксантная активность (DE50, мкМ/кг) Широта эффективного действия (DL50/DE50)
1 6,52*# (5,62 + 7,56) 1,96*# (1,67+2,29) 3,33# (2,56+4,11)
2 2,49* (2,11 + 2,94) G,62# (G,52 + G,75) 4,02# (2,92 + 5,08)
3 1,59 (1,34 + 1,89) G,21* (G,18+G,25) 7,57* (5,64+9,36)
4 1,71 (1,48+1,99) G,G8*# (G,G7 + G,1G) 21,38*# (15,77+27,09)
5 1,4G# (1,23 + 1,59) G,G9*# (G,G8 + G,11) 15,56* (11,70+18,30)
6 1,17# (1,GG + 1,35) G,41# (G,35 + G,48) 2,85# (2,17 + 3,55)
7 3,GG* (2,53 + 3,58) 1,5G*# (1,27 + 1,77) 2,00# (1,48+2,52)
8 2,87* (2,5G + 3,3G) G,8G* (G,69 + G,93) 3,59# (2,79+4,35)
9 1,67 (1,42 + 1,97) G,17* (G,14+G,2G) 9,82* (7,45+12,55)
10 1,86 (1,61 + 2,16) G,G9*# (G,G8- G,11) 20,67* (15,33+24,67)
11 G,54*# (G,46 + G,63) G,11*# (G,G9+ G,13) 4,91 (3,73+6,27)
12 4,88*# (4,21 + 5,67) 1,83*# (1,57 + -2,14) 2,67# (2,04 + 3,29)
13 1,77 (1,46+2,14) G,G7*# (G,G6 + -G,G9) 25,29*# (17,75 + 32,25)
14 2,51* (2,11+2,99) G,5G# (G,43 + G,59) 5,02# (3,69 + 6,31)
15 2,69* (2,26 + 3,21) G,22* (G,18 + G,26) 12,23* (9,05 + 15,95)
16 1,66 (1,42 + 1,94) G,G9*# (G,G7 + G,11) 18,44*# (13,83+23,67)
17 2,21* (1,94+2,52) G,44# (G,38 + G,52) 5,02 (3,90 + 6,10)
18 2,29* (1,92+2,72) G,11*# (G,1G+ G,13) 20,82*# (14,77+25,23)
19 1,59 (1,36 + 1,86) G,79*# (G,67 + -G,94) 2,01# (1,50+2,50)
20 3,7G*# (3,25+4,22) 2,47*# (2,11 + -2,89) 1,50*# (1,17 + 1,83)
21 G,68*# (G,59 + G,79) G,51# (G,42 + G,62) 1,33*# (0,98+1,69)
22 1,17 (1,G4+1,31) G,G3* (G,G3 + G,G4) 39,00* (34,33+43,67)
23 6,G3* (5,34 + 6,82) G,3G (G,26 + G,34) 20,10* (16,18+23,82)
24 2,61* (2,31 + 2,95) G,12* (G,11 + G,14) 21,75* (17,53+25,81)
Прозерин 1,53 (1,34 + 1,74) G,39# (G,34 + G,45) 3,92# (3,11 + 4,73)
BW284c51 2,12 (1,86+2,42) G,21* (G,18+G,24) 10,10* (8,07 + 12,13)
Примечание. Различия статистически значимы (p < 0,05) по отношению к: * — прозерину, # — BW284c51
ний получали методом Arunlakshana-Schild [7]. Об Н-холиноблокирующей активности соединений судили по величине pKB — отрицательного логарифма константы диссоциации комплекса «антагонист—холинорецептор». Исследование взаимодействия соединений с препаратом аце-тилхолинэстеразы эритроцитов человека проводили методом потенциометрического титрования образующейся уксусной кислоты 0,02N раствором NaOH. Субстрат — ацетилхолина иодид в концентрации 2-10-3 М. Антихолинэстеразную активность оценивали по величине pI50 — отрицательного логарифма концентрации соединения, снижающей активность фермента на 50%. Обработку результатов исследования проводили методом вариационной статистики с использованием t-критерия Стьюдента, а также с помощью программы ToxCalc™ v.5.0.23F (Tidepool Scientific Software; USA).
Результаты и обсуждение. Согласно классификации острой токсичности веществ для млекопитающих [8] соединения 1-24 относятся к высокотоксичным (мыши, в/б). В картине острого отравления мышей и кроликов соединениями 1-24 доминируют симптомы холиноми-метического гипервозбуждения, характерные для действия антихолинэстеразных средств [9], а именно: избыточная саливация, бронхорея, слезотечение (часто хромодакриорея), мочеиспускание, диарея, бронхоспазм, одышка, цианоз. В скелетных мышцах наблюдаются признаки хо-линергической блокады, сопровождающейся генерализованными фасцикуляциями, судорожными подергиваниями, выраженной слабостью и «вялым» параличем локомоторных мышц, развитием острого респираторного пареза вплоть до апноэ. Уровни токсичности наиболее активных соединений сопоставимы с токсичностью прозе-рина и BW284c51.
Дисрегулирующее влияние соединений 1-24 на локомоторную активность зависело от введенной дозы и особенно отчетливо проявлялось в тесте «бег на третбане» (по сравнению с менее тяжелым для исполнения тестом «вращающийся стержень» [3]). На пике проявления антихолинэсте-разной симптоматики — мыши теряли способность к бегу; повторные попытки к побежке приводили к усилению миорелаксантного эффекта («use-dependent effect»). Широта эффективного действия соединений различалась в зависимости от особенностей химической структуры.
Как видно из табл. 1, наибольшую мио-релаксантную активность (DE50 0,03-0,22 мкМ/кг), а также широту эффективного действия (DL50/DE50 = 12,23-25,29; тест «бег на третбане») проявляют соединения, в молекулах которых четвертичные атомы азота удалены от N-ге-
тероциклического фрагмента на расстояние, соответствующее 5 метиленовым группам (табл. 1; соединения 4, 5, 9, 10, 13, 15, 16, 22-24). Характерно, что упрощение структуры бисониевого производного 6-метилурацила (соединение 22) до моноониевых №- и №- изомеров (соединения 23 и 24) снижает токсичность и миорелак-сантную активность при сохранении достаточно высокого уровня DL50/DE50 (около 20,0). Для производного аллоксазина 18 с п = 6 также характерен сравнительно высокий уровень активности и широты действия.
Другой особенностью химической структуры соединений с наибольшей миорелаксантной активностью и широтой действия является наличие в их тетраалкиламмониевых группировках наряду с этильными группами незамещенных (соединения 13, 18) или орто-нитро-, орто-ци-ан- замещенных бензильных радикалов (соединения 4, 5, 15, 16, 22-24). Заместители и их положение в бензильном радикале оказывают существенное влияние на активность и широту действия соединений (сравнить соединения 2 и 3-6, а также 13 и 14-17). Введение аллильных радикалов при четвертичных атомах азота вместо бен-зильных сопряжено с низкими уровнями как активности, так и широты действия (соединение 19).
Сходство структурных требований в ряду изученных хиназолиндионов, ксантинов, аллокса-зинов и урацилов свидетельствует в пользу того, что диэтилбензиламмониопентильные производные всех этих ^гетероциклов взаимодействуют с одной и той же биомишенью, а именно, с АХЭ. Последнее подтверждается выраженной антихолинэстеразной симптоматикой отравления животных соединениями 1-24. Кроме то-
Таблица 2
Н-холинобокирующая и антихолинэстеразная
активность соединений
Соединение pKB pI50
1 8,7 6,5
2 9,8 7,3
7 8,7 8,0
12 6,0 7,6
13 5,5 9,4
15 5,6 k0 (АХЭ)* =1,5109 М-1-мин-1
18 7,0 10,3
19 6,1 6,0
22 6,6 k0 (АХЭ)* =3,5-109 М-1-мин-1
23 5,8 8,3
24 5,6 k0 (АХЭ)* =8,0-108 М-1-мин-1
Прозерин <3,0 6,6
BW284c51 - 7,6
Примечание. * — по [2] (селективные ингибиторы АХЭ КФ 3.1.1.7)
го, в биохимических исследованиях in vitro зафиксирован чрезвычайно высокий уровень ан-тихолинэстеразной активности у соединения 15, демонстрирующий типичную для необратимых ингибиторов прогрессирующую во времени инактивацию АХЭ (k0 = 1,5-109 М-1-мин-1; эритроциты быка) [1]. Тем не менее, соединение 15 имеет не достаточно высокую широту действия (DL50/DE50 = 12,23), что, возможно, связано с особенностями его фармакокинетики в организме.
Анализ зависимости «структура — актив -ность» показывает, что для проявления высоких уровней миорелаксантной активности и широты действия необходимы следующие особенности структуры N-гетероцикла (а) наличие мета-диазинового 2,4-диоксо-фрагмента, (б) плоский характер N-гетероцикла и связанные с этим ароматические свойства. Отсутствие хотя бы одного из этих признаков, а именно, переход от ураци-ловых производных к истинно пиримидиново-му аналогу (соединение 20) или к производному барбитуровой кислоты (соединение 21), влечет за собой достоверное (p < 0,05) снижение миоре-лаксантной активности и широты действия.
Вероятно, участок АХЭ, взаимодействующий с N-гетероциклическим фрагментом, способен «вмещать» достаточно объемный, но обязательно плоский ароматический цикл. Об этом свидетельствует сохранение сравнительно высоких значений миорелаксантной активности и широты действия соединений в ряду производных урацила, хиназолиндиона, ксантина и аллокса-зина. Однако дополнительное увеличение площади ^-системы у соединений 4, 9, 15 не приводит к росту миорелаксантной активности и широты действия по сравнению с их урациловым аналогом (соединение 22).
Принципиальным моментом представляется наличие в спектре действия тетраалкиламмоние-вых ингибиторов холинэстераз, помимо высокой антихолинэстеразной активности, и определенного уровня Н-холиноблокирующей активности, «защищающей» нервно-мышечный синапс от последствий ингибирования поверхностно-локализованного «функционального пула» АХЭ. Как известно, последний избирательно доступен именно для катион-содержащих (тетраалкиламмоние-вых) солей [10]; при этом «резервный» (внутриклеточный) пул АХЭ сохраняется сравнительно интактным и может служить основой для поддержания жизни. Из данных табл. 2 видно, что, для соединений с высокими показателями миорелак-сантной активности (DE50 < 0,1 мкМ/кг) и широты действия (DL50/DE50 > 10,0) характерно существенное (на 3-4 порядка) доминирование в спектре их активности чрезвычайно высокой ан-тихолинэстеразной компоненты над более слабой Н-холиноблокирующей компонентой (pI50 > pKB) (табл. 2; аллоксазины 13, 15, 18; урацилы 22-
24). В том случае, если показатели Н-холинобло-кирующей активности доминируют над антихо-линэстеразными или равны им (pKB — pI50) у соединений отмечаются низкие уровни миорелак-сантной активности и широты действия (табл. 2; хиназолиндионы 1, 2, 7; аллоксазин 19), несмотря на то, что симптоматика отравления остается типично антихолинэстеразной.
Нам представляется, что чрезвычайно высокий уровень антихолинэстеразной активности (pI50 — 9,0) очень важен для проявления «феномена избирательной миорелаксации» локомоторного аппарата (табл. 1), поскольку и производное аллоксазина 12 (pI50 = 7,6, pKB = 6,0) и прозерин (pI50 = 6,6, pKB < 3,0), имеющие сравнительно низкие показатели антиферментной и антирецепторной активности, также демонстрируют низкие уровни миорелаксантной активности и широты действия. Последнее характерно и для других антихолинэстеразных средств, а также для периферических миорелаксантов, имеющих однонаправленный механизм действия — либо антихолинэстеразный (фосфорорганиче-ские и карбаматные ингибиторы) [11], либо «ку-рареподобный» (производные бензилизохино-лина, аминостерина и др.) [12].
Сопоставление данных по активности соединений 1-24 in vitro и in situ (pI50 и pKB) с данными in vivo (DL50, DE50, DL50/DE50 вкупе с симптоматикой отравления) говорит о том, что при объяснении причин проявления некоторыми из них «феномена избирательной миорелаксации» нельзя исходить только лишь из фармакодина-мических посылок. Вероятно, дополнительный и существенный вклад вносят различия в морфо-функциональной организации синаптических аппаратов мышц разного функционального типа (диафрагма/локомоторные) [12]. Известные различия в «факторах надежности» синаптической передачи дыхательных и локомоторных мышц [13] могут быть одной из причин различной их химической уязвимости к соединениям, в частности к изучаемым тетраалкиламмониевым ингибиторам холинэстераз.
Заключение. Полученные данные свидетельствуют о важной роли метадиазинового 2,4-ди-оксо- и бензильных фрагментов N-гетероцикли-ческих соединений в способности избирательно блокировать работу локомоторных мышц при минимальном влиянии на дыхание. Последнее свойство достигается при строго определенном сочетании противоположно направленных фар-макодинамических свойств соединений (чрезвычайно сильное антихолинэстеразное и более слабое холинолитическое действие).
Работа поддержана грантом РФФИ (регион) № 03-04-96215, грантом НИОКР АН РТ 03-3.8209 и грантом Президента РФ «Ведущая научная школа» НШ-1063.2003.4.
Список литературы
1. Резник В.С., Аникиенко К.А., Курочкин В.К. и др. Новый класс ингибиторов холинэстераз: тет-раалкиламмониевые производные 6-метилурацила и аллоксазина // Доклады РАН, 1998. - Т. 362. -№ 1. - С. 68-70.
2. Аникиенко К.А., Бычихин Е.А., Курочкин В.К. и др. Новый класс ингибиторов холинэстераз -тетраалкиламмониевые производные 6-метилура-цила: особенности взаимодействия с холинэсте-разами разных групп животных // Доклады РАН, 2001. - Т. 376. - № 6. - С. 818-822.
3. Зобов В.В., Петров К.А., Аслямова А.А. и др. Фосфорилированные и тетраалкиламмониевые производные урацила: безопасность и избирательность миорелаксантного действия // Современные проблемы токсикологии, 2004. - № 3. -С. 25-33.
4. Зобов В.В., Березинский Л.А., Резник В.С. и др. Биологическая активность фосфорилирован-ных производных 6-метилурацила // Хим. -фарм. журнал, 2002. -Т. 36, -№11. -С. 21-22.
5. Бобков Ю.Г., Виноградов В.М., Катков В.В. и др. Фармакологическая коррекция утомления. М.: Медицина, 1984. - 208 с.
6. Hobbiger F. Pharmacology of anticholinesterase drugs. In: Handbook of exp. pharmacol., Ed. E.Zaimis,
Springer-Verlag Berlin, Heidelberg. N.Y., 1976. - V. 42. - Ch. 4C. - P. 486-581.
7. Arunlakshana O., SchildH.O. Some quantitative uses of drug antagonists//Brit. J. Pharmacol., 1959. -V 14. - Р. 48-58.
8. Измеров Н.Ф., Саноцкий И.В., Сидоров К.К. Параметры токсикометрии промышленных ядов при однократном введении (справочник). - М.: Медицина, 1977. - С. 196-197.
9. Элленхорн М. Дж. Медицинская токсикология: Диагностика и лечение отравлений у человека: В 2 томах. Пер. с англ. - М.: Медицина, 2003.
10. Моралев С.М., Розенгарт Е.В. Современные представления о структуре и каталитических свойствах холинэстераз позвоночных и беспозвоночных (обзор) // Ж. эволюционной биохимии и физиологии, 1999. - Т. 35. - № 1. - С. 3-14.
11. Прозоровский В.Б., Саватеев Н.В. Неанти-холинэстеразные механизмы действия антихолин-эстеразных средств. - Л.: Медицина, 1976. - 160с.
12. Фармакология миорелаксантов / Под ред. Д.А.Харкевича. - М.: Медицина, 1989. - 288 с.
13. Wood S.J., Slater C.R. Safety factor at the neuromuscular junction // Progress in Neurobiology, 2001. - V. 64. - P. 393-429.
Материал поступил в редакцию 26.05.05.
V.V.Zobov, A.V.Lantsova, V.S.Reznik, V.D.Akamsin, I.V.Galyametdinova
ROLE OF CHEMICAL STRUCTURE SINGULARITIES OF TETRALKYL AMMONIA N-HETEROCYCLIC COMPOUNDS IN THEIR SELECTIVE INFLUENCE ON LOCOMOTIVE MUSCLES
A.Ye.Arbuzov Research Institute of Organic and Physical Chemistry, Scientific Center of Kazan,
Russian Academy of Sciences, Kazan It is shown that the combination of the high level myorelaxation activity and the range of effective activity is characteristic for compounds with plane N-heteroaromatic cycle containing methadiazine 2,4-dioxo fragment and for those in which an extremely high anticholinesterase component considerably dominates over a weaker H-choline blocking component.
УДК 615.214.32.015.2:[615.31:546.711]
А.Н.Петров, М.К.Шевчук, Е.О.Кучер, А.В.Лычаков
ПОВЕДЕНЧЕСКИЕ ПОСЛЕДСТВИЯ СОВМЕСТНОГО ВОЗДЕЙСТВИЯ
МАРГАНЦА И ПИРАЦЕТАМА
ГУ Институт токсикологии МЗ РФ, Санкт-Петербург
Изучено влияние острой и хронической марганцевой интоксикации на процесс обучения и поведение экспериментальных животных на фоне лечения пирацетамом.
Ключевые слова: марганец, пирацетам, поведенческие реакции.
Введение. В последнее время появляется все больше информации о роли неблагоприятных факторов окружающей среды в развитии шизофрении, эпилепсии, различных форм психозов, болезни Паркинсона, умственной от-
сталости и др. заболеваний. Известно, что возникновение ряда заболеваний нервной системы связано с нарушением баланса определенных нейромедиаторов. Так, при некоторых формах шизофрении выявлен недостаток
