CC BY
11канд. мед. наук. — Л.: ВМедА, 1979. — 29 с.
11. Сапронов Н.С. Фармакология гипофизарно-надпочечниковой системы. — СПб.: Специальная литература, 1998. — 336 с.
12. Селье Г. На уровне целого организма: пер. с англ. — М.: Наука, 1972. — 121 с.
13. Фурдуй Ф.И. Физиологические механизмы стресса и адаптации при остром действии стресс-факторов. — Кишинев: Штиинца, 1986. — 239 с.
14. Munck A., Naray-Fejes-Toth A. //Ann. NY acad. sci, 1994. - V. 746. - P. 115-133.
15. RaffH. //Amer. J. Physiol., 1983. - V. 244. -P. E453-E458.
Материал поступил в редакцию 07.03.08.
A.VAlekhnovich1, V.A.Kozhevnikov1, K.K.Ilyashenko2, A.N.Yelkov2
DISTURBANCES IN NEUROENDOCRINAL REGULATION AT THE TOXICOGENIC STAGE OF ACUTE POISONINGS BY PSYCHOTROPICS
1Russian Academy of Advanced Medical Studies 2N.V.Sklifosovsky Research Institute of Emergency Medical Aid, Moscow
A study was performed on the response of the hypophysial and suprarenal system as well as hormones of thyroid gland and pancreas and their role in the systemic response of the organism at poisoning by psychotropic preparations in 155 patients with different severity of chemical trauma. It was found out that the amount of adrenocorticotropic hormones (ACTH) and cortizol increases in the blood serum with the growing severity of a chemical trauma, mainly in the evening time. A daily secretion rhythm of gormones hypophysial and suprarenal axis is broken. it attains its maximum manifestation in the most severe cases. With increasing severity of poisoning by psychotropics, indicators of neuroendocrinal regulation gradually acquire its leading significance in the formation of functional systems. A critical non-compliance of the organism demands with their mechanisms of the neuroendocrinal regulation at the toxicogenic stage of an chemical illness is confirmed by engagement of endocrine hormones and insulin into the second and third factors of regulation in patients with unfavorable outcome.
УДК 615.272.099
В.В.Зобов, А.В.Ланцова, А.В.Зобов, Г.В.Капанадзе, В.Д.Акамсин, И.В.Галяметдинова, С.М.Горбунов, В.С.Резник
ТОКСИЧНОСТЬ И ТЕРАПЕВТИЧЕСКАЯ ШИРОТА НЕКОТОРЫХ АЛКИЛАММОНИЕВЫХ ПРОИЗВОДНЫХ КСАНТИНА
Институт органической и физической химии им. А.Е.Арбузова Казанского научного центра РАН
Ряд представителей ^[ю-(бензилдиэтиламмонио)алкильных] производных ксантина, содержащих 1—3 чет-вертичноаммониевые группы, с антихолинэстеразным типом действия «высокотоксичны» или «умереннотоксич-ны» относительно мышей и «практически нетоксичны» относительно дафний. В тестах «бег на третбане» и «вращающийся стержень» (мыши, в/б) вещества, у которых ксантиновый и аммонийные фрагменты разделяет пента-или гекса- метиленовая цепь, более фармакологически и экологически безопасны, чем прозерин и BW284c51.
Ключевые слова: ингибиторы ацетилхолинэстеразы, токсичность, терапевтическая широта.
Введение. Пуриновый цикл, так же как и пи-римидиновый, является основным ^гетеро-ароматическим основанием природных нуклео-тидов и нуклеозидов, играющих существенную роль в функционировании биосистем [1]. Поэтому теоретически его также можно вводить в молекулы в качестве фрагмента для дополнительного усиления связывания с ацетилхолин-
эстеразой (АХЭ; или с иной биомишенью) и получения соединений, способных избирательно влиять на функции локомоторных мышц без угнетающего действия на дыхание. В продолжение исследований [2—4], направленных на выявления среди алкиламмониевых ингибиторов холинэстераз веществ с высокими показателями как «фармакологической» («терапевтическая
широта» = ВЬ50/ОЕ50), так и «экологической» (СЬ50, дафнии) безопасности нами был синтезирован и изучен ряд ^[ю-(бензилдиэтиламмо-нио)алкильных] производных ксантина (соединения 1-Х1Х), содержащие 1—3 четвертично-ам-мониевые группы.
о
•вг
©
^ с2н5 (СН2)5 >г-сн2 С2Н5
соединение I
С2н5
..........(сн2) -n-сн2
N п |
о Сй
no2
•Вг
сн3
соединения II-IV n = 5 (II, III), 6 (IV) R = NO2 (II, IV), CN (III)
C2H5 h2c n (h2c)
c2h5
cn
•Br
соединения V-VII
n = 4 (V), 5 (VI), 6 (VII)
C2H5
(ch2) -n-ch2 n" n i
о C2Hs ^ c2h5
(ch2)n n ch2
c2h5
соединения VIII-XI n = 4 (VIII), 5 (IX, X, XI) R = NO2 (VIII, IX, XI), CN (X)
C2h5
Н2С%-(Н2С)Л О
c2H5 N
C2H5
l© -
n (ch2)nn ch2
о C2Hs
n
ch3 -2br соединения XII-XVI
e
n = 4 (XII), 5 (XIII, XIV), 6 (XV), 10 (XVI) R = CN (XII, XIII, XV, XVI), NO2 (XIV)
C2H5
h2c n (h2c)
n02
C2H5
n (ch2)n n® ch2
о
^ C2H5
(ch2)n n ch2
C2H5
соединения XVII-XIX n = 4 (XVII), 5 (XVIII), 6 (XIX)
no2
Химические названия изученных соединений:
1,7-диметил-3-[5-(диэтил-2-нитробензилам-монио)пентил]ксантинбромид (I);
3,7-диметил-1-[5-(диэтил-2-нитробензилам-монио)пентил]ксантинбромид (II);
3,7-диметил-1-[5-(диэтил-2-цианбензилам-монио)пентил]ксантинбромид (III);
3,7-диметил-1-[6-(диэтил-2-нитробензилам-монио)гексил]ксантинбромид (IV);
1,3-диметил-7-[4-(диэтил-2-цианбензилам-монио)бутил]ксантинбромид (V);
1,3-диметил-7-[5-(диэтил-2-цианбензилам-монио)пентил]ксантинбромид (VI);
1,3-диметил-7-[6-(диэтил-2-цианбензилам-монио)гексил]ксантинбромид (VII);
7-метил-1,3-бис[4-(диэтил-2-нитробензил-аммонио)бутил]ксантиндибромид (VIII);
7-метил-1,3-бис[5-(диэтил-2-нитробензил-аммонио)пентил]ксантиндибромид (IX);
7-метил-1,3-бис[5-(диэтил-2-цианбензилам-монио)пентил]ксантиндибромид (X);
7-метил-1,3-бис[5-(диэтил-2-нитробензил-аммонио)пентил]ксантиндибромид (XI);
3-метил-1,7-бис[4-(диэтил-2-цианбензилам-монио)бутил]ксантиндибромид (XII);
3-метил-1,7-бис[5-(диэтил-2-цианбензилам-монио)пентил]ксантиндибромид (XIII);
3-метил-1,7-бис[5-(диэтил-2-нитробензил-аммонио)пентил]ксантиндибромид (XIV);
3-метил-1,7-бис[6-(диэтил-2-цианбензилам-монио)гексил]ксантиндибромид (XV);
3-метил-1,7-бис[10-(диэтил-2-цианбензил-аммонио)децил]ксантиндибромид (XVI);
1,3,7-три[4-(диэтил-2-нитробензиламмонио) бутил]ксантинтрибромид (XVII);
1,3,7-три[5-(диэтил-2-нитробензиламмонио) пентил]ксантинтрибромид (XVIII);
1,3,7-три[6-(диэтил-2-нитробензиламмонио) гексил]ксантинтрибромид (XIX).
Материалы и методы исследования. Острую токсичность соединений при их внутрибрюшин-ном (в/б) введении определяли на нелинейных белых мышах обоего пола массой 19±2 г, а также
на лабораторной культуре дафний Daphnia magna Straus в возрасте 18±6 ч. Для установления DL50 (в мкмоль/кг) каждое соединение вводили 4-м группам мышей (по 10 мышей на каждую дозу; n = 40); время наблюдения — 72 ч. Для установления CL50 (в мкмоль/л) 3 группы дафний помещали в растворы тестируемых соединений (по 30 дафний на каждую концентрацию; n = 90); время наблюдения — 48 ч. Предварительно тестировалась чувствительность культуры дафний к K2Cr2O7; величина CL5024 ч K2Cr2O7 находилась в пределах нормы (1,8 мг/л) [5]. По величине CL50 на дафниях выносили первичное суждение об уровне «экологической безопасности» соединений. Симптоматику отравления соединениями при внутривенном их введении фиксировали на кроликах-самцах породы «советская шиншилла» массой 3,0—3,5 кг.
В качестве показателей избирательности действия соединений на нервно-мышечную передачу были избраны среднеэффективные мио-релаксантные дозы (DE50), полученные в тесте «бег на третбане» (Treadmill, Nihon Kohden STS-7500A/CC-730DA, Япония; скорость протяжки ленты 1 км/ч) [6] и в тесте «вращающийся стержень» (Rota-rod treadmill; Ugo Basile, Италия; скорость вращения стержня 6 оборотов/мин) [7]. Для установления значений DE50 каждое соединение вводили внутрибрюшин-но 4-м группам предварительно тренированных мышей (22,0±2,0 г.; по 8 мышей на каждую дозу; n = 32) за 5 мин до начала выполнения физической нагрузки. В качестве критерия терапевтической широты (или «фармакологической безопасности») соединений использовали параметр DL50/DE50. Контрольным мышам вводили физиологический раствор. Препаратами сравнения служили антихолинэстеразные средства — про-зерина метил сульфат и BW284c51 (избирательный ингибитор ацетилхолинэстеразы; Sigma).
Обработку результатов исследования проводили методом вариационной статистики с использованием t-критерия Стьюдента, а также с помощью программы ToxCalc™ v. 5.0.23F (Tidepool Scientific Software; U.S. Environmental Protection Agency).
Результаты и обсуждение. Из данных табл. 1 следует, что соединения I-XIX по данным опытов на мышах могут быть отнесены к высокотоксичным или умеренно токсичным [8]. Исключение составляет малотоксичное соединение V. На дафниях соединения I-VIII, X-XIV, XVI-XIX -практически не токсичны [9].
В картине острого действия эффективных доз соединений у животных доминировало холино-миметическое гипервозбуждение. Выраженные антихолинэстеразные проявления (мышечные
фибрилляции, подергивания и др.) не позволяли мышам полноценно выполнять бег на третбане. Более того, попытки к выполнению физической нагрузки токсифицированными мышами в тесте «бег на третбане», в отличие от теста «вращающийся стержень», приводили к усилению мио-релаксантного эффекта соединений в отношении задних конечностей как по интенсивности, так и по длительности («use-dependent effect»).
Как на дафниях, так и на мышах, моно-аммо-ниевые структуры, содержащие о-цианбензил-диэтилалкиламмониевый заместитель при атоме N7 ксантинового фрагмента демонстрируют наименьшую токсичность (соединения V-VII).
В ряду моно-аммониевых ксантинов наибольшей миорелаксантной активностью и терапевтической широтой обладают N1- и №-моно-замещенные производные (соединения I-IV). По уровням биологической активности изученные моноаммониевые ксантины (I-VII) значимо уступают своим бис- и трис- аммониевым аналогам (VIII-XIX). При этом для некоторых из соединений высокая терапевтическая широта формируется, главным образом, за счет снижения токсичности (соединения II, IV, VI, VII), что соответствует данным, полученным в ряду производных урацила [2—4]. Важно отметить, что переход от бисаммониевых к трисаммоние-вым ксантинам не влечет за собой изменений в миорелаксантной эффективности и терапевтической широте; оба показателя находятся на низком уровне.
Среди моно-аммониевых ксантинов наиболее высокие показатели миорелаксантной активности и терапевтической широты (DL50/DE50 до 60,29) проявляют соединения, в молекулах которых четвертичные атомы азота удалены от N-гетероциклического фрагмента на расстояние, соответствующее 5 и 6 метиленовым группам (соединения II, IV, VI, VII). Для бисаммониевых ксантинов характерно более узкое значение оптимального расстояния n = 5 (соединения X, XIII, XIV). Соединения с длиной полиме-тиленовой цепи n = 4, 6 и 10 (соединения VIII, XII, XV, XVI) уступают по миорелаксантной активности и терапевтической широте своим пен-таметиленовым аналогам.
Сходство структурных требований для изученных алкиламмониевых ксантинов свидетельствует в пользу того, что диэтилбензилам-мониопентильные производные этих N-гетеро-циклов взаимодействуют с одной и той же биомишенью; вероятнее всего, с ацетилхолинэсте-разой (АХЭ). Подтверждением тому является отчетливая антихолинэстеразная симптоматика отравления животных соединениями I-XIX, существенно усиливающая при физической на-
Таблица 1
Биологическая активность соединений в опытах на мышах
Соединение DL50, мкМ, в/б Миорелаксантная активность, DE50, мкМ, в/б Терапевтическая широта, оь50/БЕ50
«бег на третбане» «вращ. стержень» «бег на третбане» «вращ. стержень»
I 2,59* (2,21 + 3,03) 0,15*(0,13+0,17) 0,18 (0,16 + 0,22) 17,27* (13,41+21,59) 14,39* (10,53 + 17,47)
II 9,01*# (7,77 + 10,45) 0,36 (0,30 + 0,43) 0,45# (0,39+0,53) 25,03*# (18,79 + 31,21) 20,02*# (15,33+24,67)
III 3,87*# (3,42 + 4,37) 0,15* (0,14 + 0,18) 0,39# (0,34+0,44) 25,80*# (20,22+29,78) 9,92* (8,09 + 11,91)
IV 25,80*# (22,05+30,18) 0,46# (0,39 + 0,54) 0,76*# (0,64+0,90) 56,09*# (42,64 + 70,70) 33,95*# (25,58+42,42)
V 153,55*# (135,9+173,5) 95,97*# (84,18 + 109,40) 115,16*# (101,0+131,3) 1,60*# (1,29 + 1,91) 1,33*# (1,08 + 1,59)
VI 56,07*# (49,19 + 63,93) 0,93*# (0,80 + 1,09) 1,87*# (1,63+2,15) 60,29*# (46,79 + 73,21) 29,98*# (23,84 + 36,16)
VII 45,54*# (39,60 + 52,37) 1,82*# (1,60+2,08) 1,82*# (1,57+2,11) 25,02*# (19,87 + 30,13) 25,02*# (19,52 + 30,48)
VIII 2,87* (2,50+3,30) 0,80* (0,69 + 0,93) 0,98*# (0,84 + 1,13) 3,59# (2,79+4,35) 2,93# (2,30 + 3,59)
IX 1,67 (1,42+1,97) 0,17* (0,14 + 0,20) 0,17* (0,14 + 0,20) 9,82* (7,45 + 12,55) 9,82 (7,38+12,62)
X 1,86 (1,61+2,16) 0,09*# (0,08 + 0,11) 0,12*# (0,10+0,14) 20,67* (15,33+24,67) 15,50* (12,26 + 19,74)
XI 0,54*# (0,46+0,63) 0,11*# (0,09 + 0,13) 0,22 (0,18 + 0,25) 4,91 (3,73 + 6,27) 2,45*# (1,88 + 3,12)
XII 7,23*# (6,34 + 8,24) 2,41*# (2,06+2,82) 3,01*# (2,62+3,46) 3,00# (2,34 + 3,66) 2,40*# (1,91 + 2,89)
XIII 1,86 (1,57+2,22) 0,06*# (0,05 + 0,07) 0,07*# (0,06+0,08) 31,00*# (23,17+40,83) 26,57*# (19,31 + 34,02)
XIV 1,89 (1,65 + 2,18) 0,11*# (0,10 + 0,13) 0,11*# (0,10+0,13) 17,18* (13,27+20,73) 17,18* (13,27+20,73)
XV 1,13 # (0,95+1,34) 0,17* (0,14 + 0,20) 0,17* (0,14 + 0,20) 6,65 (4,97 + 8,37) 6,65 (4,83 + 8,51)
XVI 7,52*# (6,48 + 8,72) 5,01*# (4,25 + 5,91) 5,71*# (4,88+6,68) 1,50*# (1,14 + 1,86) 1,32*# (1,01 + 1,62)
XVII 1,67(1,45 + 1,92) 0,63# (0,53 + 0,73) 0,83*# (0,72+0,97) 2,65# (2,06 + 3,27) 2,01*# (1,56+2,44)
XVIII 0,64*# (0,56+0,75) 0,16* (0,14 + 0,19) 0,16* (0,14+0,19) 4,00# (3,01+4,99) 4,00# (3,07+4,93)
XIX 0,31*# (0,26+0,37) 0,23 (0,19 + 0,28) 0,16* (0,13+0,19) 1,35*# (0,97 + 1,69) 1,94*# (1,48+2,52)
Прозерин 1,53 (1,34+1,74) 0,39# (0,34 + 0,45) 0,30 (0,26+0,34) 3,92# (3,11+4,73) 5,10 (4,05 + 6,15)
BW284c51 2,12 (1,86+2,42) 0,21* (0,18 + 0,24) 0,25 (0,22+0,29) 10,10* (8,07 + 12,13) 8,48 (6,67+10,29)
Здесь и в табл. 2различия статистически значимы (р < 0,05) по отношению к прозерину (*), BW284c51 (*)
грузке (бег на третбане).
Можно предложить одно из вероятных объяснений, почему бис-аммониевые производные ксантина имеют более узкий максимум эффективности, соответствующий п = 5, в то время как
их моно-аммониевые аналоги имеют более широкий максимум при п = 5 и 6. Оно исходит из того, что наличие 2-го аммониевого фрагмента «вынуждает» молекулу закрепляться на АХЭ в таком положении, которое соответствует макси-
Таблица 2
Токсичность соединений I-VIII, X-XIV, XVI-XIX в опытах на дафниях Daphnia magna
Соединение CL5048 мкМ
I 175,84" (144,13- -214,53)
II 168,03" (152,14- -185,59)
III 182,48" (165,01- -201,79)
IV 142,19*# (115,60- -174,89)
V 154,71" (146,78- -163,06)
VI 310,69** (265,55- -363,51)
VII 188,62** (178,50- -199,31)
VIII 158,64** (150,54- -167,18)
X 190,09** (179,90- -200,87)
XI 140,43** (130,31- -151,34)
XII 182,93** (173,06- -193,36)
XIII 196,85** (186,27- -208,03)
XIV 189,65** (171,27- -210,00)
XVI 214,46 (200,97-228,87)
XVII 162,68** (147,27- -179,70)
XVIII 172,98** (156,59- -191,08)
XIX 146,71** (132.46- -162.51)
Прозерин 2,70* (2,21-3,29)
BW284c51 100,56* (82,43-122,68)
муму энергии взаимодействия всех 3-х центров связывания (двух аммониевых и ксантинового). Это может привести к более «жестким» требованиям к положению пуринового цикла относительно биомишени для бисаммониевых ксанти-нов по сравнению с моноаммониевыми ксанти-нами.
Сопоставив полученные данные с раннее представленными для алкиламмониевых ураци-лов [2—4], можно предположить, что для проявления высоких уровней миорелаксантной активности и терапевтической широты (ВЬ50/ВЕ50 > 10,0), прежде всего, необходимо наличие в структуре ^гетероцикла метадиазинового 2,4-диок-со-фрагмента. Вероятно, участок АХЭ, взаимодействующий с ^гетероциклическим фрагментом, способен «вмещать» достаточно объемный плоский ароматический цикл. Об этом свидетельствует сохранение высокой миорелаксантной активности и терапевтической широты действия соединений при переходе «урацил — ксантин». Однако дополнительное увеличение площади пи-системы, не приводит к существенному росту отслеживаемых параметров. Наиболее предпочтительной для параметров фармакологической и экологической безопасности (ВЬ50/ОЕ50 и СЬ50, соответственно) соединений является пента- или гекса- метиленовая цепь, разделяющая ксанти-новый и аммонийные фрагменты.
Заключение. Для 9 из 19 изученных соединений (I, II, III, IV, VI, VII, X, XIII, XIV) характерны более высокие, чем у прозерина и BW284c51 показатели избирательности действия в отношении локомоторной функции и соответствующей «фармакологической безопасности» (DL50/DE50 до 60,29 в тесте «бег на третбане»). По критерию токсичности и соответствующей «экологической безопасности» на дафниях (CL50 до 310,69 мкМ) соединения I-VIII, X-XIV, XVI-XIX также существенно превосходят прозерин (табл. 2).
Работа поддержана грантами РФФИ № 0704-01137, № 07-04-12097, Президента РФ «Ведущие научные школы» НШ-4444.2006.4, грантами АН РТ № 03-3.1-30/2006(Г), № 09-9.3-278(ПЛ)/2006 (Г).
Список литературы
1. Эллиот В., Эллиот Д. Биохимия и молекулярная биология: [пер. с англ.] Под ред. А.И.Арчако-ва, М.П.Кирпичникова, А.Е.Медведева, В.П.Ску-лачева. - М.: МАИК «Наука/Интерпериодика», 2002. - 446 с.
2. Зобов В.В., Петров К.А., Аслямова А.А. и др. Синтез и миорелаксантная активность 1,3-бис-(а-аммониопентил)-б-метилурацилдигалогенидов //Хим.-фарм. ж., 2005. - Т. 39. - № 4. - С. 13-15.
3. Зобов В.В., Аслямова А.А., Березинский Л.А. и др. Синтез и биологическая активность некоторых моно- и бис-а-аммониоалкилурацилбромидов// Там же, 2005. - Т. 39. - № 5. - С. 15-19.
4. Зобов В.В., Петров К.А., Аслямова А.А. и др. Синтез и миорелаксантная активность 1,3-бис-(5-аммониопентил)-6-метилурацилдибромидов // Там же, 2005. - Т. 39. - № 6. - С. 12-14.
5. Фомин Г.С. Вода. Контроль химической, бактериальной и радиационной безопасности по международным стандартам. -2-е изд. - М.: Протектор, 1995. - С. 410-458.
6. Бобков Ю.Г., Виноградов В.М., Катков В.В. и др. Фармакологическая коррекция утомления. -М.: Медицина, 1984. - 208 с.
7. Jones B.J., Roberts D.J. The Quantitative Measurement of Motor Incoordination in Naive Mice Using an Accelerating Rotarod // J. Pharm. Pharmac., 1968. - V. 20. - P. 302-304.
8. Измеров Н. Ф, Саноцкий И.В., Сидоров К.К. Параметры токсикометрии промышленных ядов при однократном введении (справочник). - М.: Медицина, 1977. - С. 196-197.
9. Graslund S, Bengtsson B.E. Chemicals and biological products used in south-east Asian shrimp farming, and their potential impact on the environment // Sci. Total. Environ, 2001. - V. 280. - № 1-3. - P. 93-131.
Материал поступил в редакцию 06.07.07.
V.V.Zobov, A.V.Lantsova, A.V.Zobov, G.V.Kapanadze, V.D.Akamsin, I.V.Galyametdinova, S.M.Gorbunov, V.S.Reznik
TOXICITY AND THERAPEUTIC RANGE OF SOME ALKYLAMMONIUM DERIVATIVES OF
XANTHINE
A.Ye.Arbuzov Institute for Organic and Physical Chemistry, Kazan Scientific Center of the Russian Academy of Sciences, Kazan
A number o N-[ro-(benzyldiethylammonium) alkyl] derivatives of xanthine which contain 1-3 quaternary ammonium groups with anti-choline esterase type of action are «highly toxic» or «moderately toxic» to mice and «practically non-toxic» to daphnia. Under «treadmill» and «rod rotating» tests (mice, intra-abdominal), substances in which xanthine and ammonium fragments are separated by a penta-or hexamethylene chain are pharmacologically and ecologically much safer than proserine and BW284c51
УДК 615.9:519.18
Л.М.Соседова, Е.А.Капустина*
ВЛИЯНИЕ ИНГАЛЯЦИОННОГО ВОЗДЕЙСТВИЯ ВИНИЛХЛОРИДА НА ПОВЕДЕНИЕ БЕЛЫХ КРЫС В ОТДАЛЕННЫЙ ПОСТКОНТАКТНЫЙ ПЕРИОД
Ангарский филиал — НИИ медицины труда и экологии человека ГУ НЦМЭ ВСНЦ СО
Рассматривается влияние ингаляционного воздействия винилхлорида на поведение белых крыс в таких тестах как «открытое поле», «крестообразный лабиринт», «чужак-резидент» в отдаленном постконтактном периоде.
Ключевые слова: винилхлорид, белые крысы, поведенческие реакции.
Введение. Интенсивное внедрение химической продукции во все отрасли народного хозяйства породило потребность в предупреждении, распознавании и лечении последствий разнообразных химических воздействий [7]. В числе приоритетных являются исследования механизмов развития токсических отдаленных эффектов, в том числе и отсроченной нейроток-сичности [4]. Несмотря на многочисленные исследования, посвященные профессиональным хроническим нейроинтоксикациям, остаются недостаточно изученными основные патогенетические звенья формирования и течения токсических поражений нервной системы [6].
Одним из известных нейротоксикантов, вызывающим поражение ЦНС, является широко используемый в химической промышленности винилхлорид. Установлено, что при длительном, в течение 21 года, изучении состояния здоровья лиц с диагнозом профессионального отравления винилхлоридом наблюдался переход функциональных изменений вегетативной нервной системы в выраженные формы органической патологии центральной и периферической нервной системы [3]. Авторы высказывают предположение о развитии серьезных отдаленных послед-
* — фрагмент диссертационной работы
ствий в результате воздействия винилхлорида. Вместе с тем, до настоящего времени не доказана сама возможность формирования отдаленных последствий нейротоксического действия винилхлорида, и не раскрыты механизмы, лежащие в основе поражения нервной системы в отсроченный постконтактный период.
Получить ответы на поставленные вопросы можно при помощи экспериментального моделирования нейроинтоксикации винилхлоридом. Большое значение, при этом, имеют информативность и доступность методов оценки токсического поражения нервной ткани, неврологического статуса и изменений ВНД лабораторных животных.
Цель работы заключалась в характеристике поведенческих паттернов белых крыс в отдаленном постконтактном периоде после ингаляционного воздействия винилхлоридом.
Материалы и методы исследования. Хроническое ингаляционное воздействие винилхлори-дом проводили в зимний период в 200-литровых газовых камерах на 128-ми белых крысах. Общая продолжительность воздействия ксенобиотика составляла 8 недель, по 4 ч ежедневно, исключая выходные дни (выполнял к.м.н., с.н.с. Г.Д.Хому-ев). Концентрации винилхлорида в затравочных камерах определяли на протяжении всего срока
