CC BY
10A.A.Ushakov, I.P.Saldan, T.N.Karpova, C.A.Panchuk, A.S.Katunina
EPIDEMIOLOGY OF ACUTE CHEMICAL TRAUMA ON THE EXAMPLE OF A LARGE ADMINISTRATIVE
AND INDUSTRIAL CENTER
Territorial Administration of the Federal Service for Surveillance on Consumer Rights Protection and Human Well-being in the Altai Krai, Barnaul
The highest incidence of poisoning for the period of 1997 to 2004 was registered among unemployed (35.17%), working people (12.98%), students (13.4%) and pensioners (11.49%). In the structure of poisoning most of them account for alcohol-containing beverages and medicinal preparations. The least specific weight was attributed to poisoning by food stuff and poisons of animal origin.
УДК 615.216:595.324:547.854
В.В.Зобов*, К.А.Петров, А.В.Ланцова, В.С.Резник, В.Д.Акамсин, И.В.Галяметдинова
ДЛИТЕЛЬНОСТЬ МИОРЕЛАКСАНТНОГО ДЕЙСТВИЯ НЕКОТОРЫХ ПРОИЗВОДНЫХ УРАЦИЛА
Институт органической и физической химии им. А.Е.Арбузова Казанского научного центра
Российской академии наук
Среди 10 урацилсодержащих ингибиторов холинэстераз тетраалкиламмониевой природы выявлено 5 соединений, способных в дозах 1/30—1/300 от DL50 без угнетения дыхания оказывать избирательный миорелаксантный эффект на локомоторные мышцы мышей, крыс и собак в тесте «бег на третбане». Наиболее высокий ранг длительности миорелаксантного действия демонстрируют два производных 6-метилурацила, содержащих о-нитро(циан) бензилдиэтилпентиламмониевые заместители при N и N атомах пиримидинового цикла. Длительность эффекта урацилсодержащего тиофосфонатного производного, ГД-42, прозерина, оксазила и BW284c51 не превышала 2-4-х ч.
Ключевые слова: ингибиторы ацетилхолинэстеразы, тетраалкиламмониевые производные урацила, длительность миорелаксантного действия, широта миорелаксантного действия.
Введение. Ранее проведенные исследования дали убедительное основание для выделения некоторых производных 6-метилурацила, содержащих о-нитро(циан)бензилдиэтилпентилам-мониевые заместители при N и N3 атомах пиримидинового цикла (соединения 3 и 4)**, в новый класс «необратимо-действующих», высокоизбирательных ингибиторов ацетилхолинэстеразы (АХЭ; К.Ф. 3.1.1.7), не содержащих ацилирую-щих или алкилирующих функций [1, 10]. При этом был зафиксирован первый случай образования чрезвычайно прочного комплекса «синтетический лиганд — АХЭ» без образования ко-валентных связей с ферментом; препарат АХЭ, ингибированный под действием соединения 3, не восстанавливался даже после диализа и гель-фильтрации [1]. Характерное для соединений 3 и 4 прогрессирующее во времени ингибирование АХЭ in vitro уже в наномолярных концентрациях, позволяет причислить их также к разряду медленно и прочно связывающихся («tight-binding», «stoihiometric») ингибиторов АХЭ [18].
* Фрагмент диссертационной работы
** Здесь и далее по тексту № соединений из табл. 1 и 2
Указанные выше особенности взаимодействия отдельных представителей тетраалкилам-мониевых производных 6-метилурацила с АХЭ в условиях in vitro [1, 10] ставят вопрос о том, в какой мере они реализуются в условиях in vivo, в частности, на параметрах миорелаксантной активности (DE50), безопасности (DL50/DE50) и длительности миорелаксантного действия. Целью исследования было определение некоторых особенностей структуры тетраалкиламмониевых (соединения 1-10) и фосфонатного (соединение 11) ингибиторов ХЭ на основе урацила, влияющих на длительность их миорелаксантного действия в отношении локомоторной функции животных в тесте «бег на третбане».
Материалы и методы исследования. Первичную токсикологическую оценку соединений 1-11 (табл. 1) при внутрибрюшинном способе введения в виде водных растворов проводили в острых опытах на аутбредных белых мышах и крысах (только для соединения 3) массой 19,0±2,0 г., 150,0±20,0 г., а также при внутривенном введении на собаках обоего пола массой 10— 20 кг (для соединения 1-5).
С2Н5
N ' I
'N С2Н5 |СН2)5-^К2
0
С2Н5 -2 An
соединения 1-8
R = H (1, 2), CH3 (3-8);
R1 = H (3, 4, 6-8), CN (1, 5), CH3O (2)
R2 =
CN
(1, 4, 5), о
CH2
CH2
no2
(6),
N
I
CH3
N-CH3 О
(7), C2H5 (8);
An = Br (1-5, 8), Cl (6, 7)
N02
NH (CH2)4-N—CH2 \ )
¿2н5 WNO2
N 2 5 C2H5
NH—(CH2)4-N-CH2
N" I
c2h5
e
соединение 9
о
H5C2.
CN
=J -2 Br
G
соединение 10 О
CN
О
N—(CH2)3-SP—OC4H9-i CH3
(CH2)3-SP—OC4H9-i
I
CH3
соединение 11
В качестве показателей токсичности были избраны среднесмертельные дозы (DL50; время наблюдения 72 ч). Для установления DL50 каждое соединение вводили 4 группам животных (по 6 особей на каждую дозу; n = 24). В качестве показателей миорелаксантной активности были избраны среднеэффективные дозы (DE50) в тесте «бег на третбане» [2] (Nihon Kohden STS-7500A/ CC-730DA, Япония; при скоростях протяжки ленты 1 км/ч для мышей, 1,5 км/ч для крыс, 8,0 км/ч для собак), так как развитие миорелакса-ции в условиях функциональной нагрузки является одним из основных и высоковоспроизводи-мых симптомов действия антихолинэстеразных средств [9].
Все соединения вводили за 5 мин до начала выполнения теста. Контрольным животным вводился физиологический раствор. Критерием миорелаксантной активности соединений служила неспособность животных выполнять тестовую побежку на третбане в течение 30 мин. Для установления DE50 каждое соединение вводили 4 группам предварительно тренированных животных (мыши 22,0±2,0 г, крысы 150,0+10,0, собаки 10—20 кг; по 8 особей на каждую дозу; n = 32). В качестве критерия безопасности ис-
пользовался параметр «широты миорелаксант-ного действия» (DL50/DE50), отражающий избирательность влияния соединений на локомоторные мышцы [9]. Время наступления миорелак-сантного эффекта фиксировалось по интервалу между моментом введения соединения и первыми признаками отказа от координированного бега на третбане. В качестве критериев длительности миорелаксантного действия соединений в дозах DE75-99 использовалась доля мышей, крыс (в процентах от 16 особей, п = 16) и собак (в процентах от 5 особей; п = 5), не способных выполнять тестовую побежку на третбане в течение 30 мин, через 2 ч, 1 и 7 суток после однократного введения действующей, миорелаксант-ной дозы фЕ75-99; табл. 1). Миорелаксантный эффект считали завершенным, когда доля животных, не способных к бегу снижалась до 10— 20% (табл. 1). Препаратами сравнения служили ингибиторы холинэстераз карбаматной (прозе-рина метилсульфат и оксазил), тетраалкиламмо-ниевой (BW284c51) и фосфорорганической (ГД-42) природы.
У ряда соединений были определены антихо-линэстеразная и Н-холиноблокирующая активности (табл. 2). Исследование взаимодействия
соединений с препаратом АХЭ эритроцитов человека проводили методом потенциометриче-ского титрования образующейся уксусной кислоты 0,02 N раствором №ОН. Субстрат — аце-тилхолина иодид в концентрации 2-10-3 М. Анти-холинэстеразную активность оценивали по ве-
личине pI50 — отрицательного логарифма концентрации соединения, снижающей активность фермента на 50%. Исследование взаимодействия соединений с Н-ХР проводилось на препаратах изолированной прямой мышцы живота лягушки Rana ridibunda (t0 = 18-21°C, pH 7,3,
Таблица 1
Активность, безопасность и длительность миорелаксантного действия соединений 1-11
Соединение .у' объект DL50, мкМ/кг Широта миорелаксантного действия (безопасность; DL50/ Миорелаксантная доза (DE75-99, мкМ/кг) в тесте «бег на третбане» Процент животных, не способных выполнять побежку на третбане через: Ранга)
исследования DE50) 2 ч 1 сут 7 сут
1 мыши 3,26*# 163,00*# 0,03 88 100 25
собаки (2,86+3,71) 0,28 (0,23 + 0,35) (130,06 + 197,21) 61,05 (48,10 + 76,67) 0,007 80 100 20 ++
2 мыши 2,06 68,67*# 0,04 94 100 13
собаки (1,81+2,35) 0,31 (0,25 + 0,39) (57,23 + 86,77) 100,63 (77,71 + 122,62) 0,004 80 100 20 ++
3 мыши 1,17 39,00*# 0,04 88 100 38
собаки (1,04+1,31) 0,51 (34,33+43,67) 104,18 0,01 80 100 40 +++
крысы (0,41 + 0,60) 2,91 (2,29 + 3,57) (78,28+121,96) 323,33 (257,30 + 390,05) 0,01 94 100 38
4 мыши 0,94*# 31,33*# 0,04 94 100 38
собаки (0,81 + 1,09) 0,39 (0,32 + 0,49) (23,00 + 37,00) 102,45 (77,12 + 122,34) 0,005 80 100 40 +++
5 мыши 1,54 51,33*# 0,04 75 81 13
собаки (1,32 + 1,80) 0,21 (0,17 + 0,26) (39,86 + 64,14) 33,08 (22,84 + 37,26) 0,007 80 100 20 ++
6 1,52 38,00*# 0,05 88 0 0
(1,31 + 1,76) (30,90+48,77)
7 12,73*# 14,30* 1,00 75 0 0
(11,07 + 14,64) (11,19 + 17,41)
8 1,69*# 4,57# 0,50 94 0 0
(1,42+2,01) (3,35 + 5,79)
9 3,70*# 1,50*# 2,75 75 0 0
(3,25+4,22) (1,17 + 1,83)
10 0,68*# 1,33*# 0,60 75 0 0
(0,59 + 0,79) (0,98 + 1,69)
11 1,47 1,34*# 1,25 94 6 0 +
(1,24 + 1,73) (1,13 + 1,57)
ГД-42 0,33*# (0,27 + 0,40) 2,06# (1,72+2,48) 0,20 94 6 0 +
Оксазил 8,77*# 97,44*# 0,10 81 0 0
(7,69 + 10,00) (71,88 + 123,08)
Прозерин 1,53 (1,34 + 1,74) 3,92# (3,11 + 4,73) 0,50 81 0 0 -
BW284c51 2,12 (1,86+2,42) 10,10* (8,07+12,13) 0,30 87 0 0 -
Примечание. а) — Ранги длительности миорелаксантного действия: +++ — большая, ++ — средняя, + — малая,--короткая. Для соединений 6-11, ГД-42, оксазила, прозерина, BW284c51 приведены данные опытов на мышах. Различия статистически значимы (р < 0,05; мыши) по отношению к прозерину (*), ВШ284с51 (*)
карбоген). Ответы на введение ацетилхолина регистрировали изотоническими датчиками фирмы Ugo Basile (Италия), затем в ванночку кумулятивно добавляли изучаемые соединения. Константы диссоциации соединений получали методом Arunlakshana-Schild [12]. Об Н-холиноб-локирующей активности соединений судили по величине pKB — отрицательного логарифма константы диссоциации комплекса «антагонист— холинорецептор».
Обработку результатов исследования проводили методом вариационной статистики с использованием t-критерия Стьюдента, а также с помощью программы ToxCalc™ V.5.0.23F (Tidepool Scientific Software; USA).
Результаты и обсуждение. В картине острого отравления животных соединениями 1-11 доминируют симптомы холиномиметического гипервозбуждения, характерные для действия антихо-линэстеразных средств [11]. В скелетных мышцах наблюдаются признаки нарушения нервно-мышечной передачи, сопровождающиеся генерализованными фасцикуляциями, подергиваниями, слабостью и «вялым» параличем локомоторных мышц, развитием острого респираторного пареза вплоть до апноэ. Уровни токсичности соединений 1-11 на мышах сопоставимы с токсичностью прозерина и BW284c51.
На пике проявления антихолинэстеразной симптоматики животные теряли способность к бегу (миорелаксация). При этом миорелаксант-ные дозы соединений 1-6, а также оксазила, существенно отличаются от смертельных доз (табл. 1; DL50/DE50 = 30,0-163,0, мыши), что свидетельствует о достаточно высоком уровне избирательности их действия в отношении локомоторных
мышц. Наоборот, миорелаксантные дозы соединений 7-11, а также прозерина, ВW284c51 и ГД-42 мало отличаются от смертельных доз
^№0 < 10,0).
Время наступления миорелаксации локомоторных мышц и отказ к выполнению бега фиксировался в пределах 5—20 мин в зависимости от индивидуальных особенностей животных. При этом максимальный процент неспособных к бегу животных приходится на интервал 4 ч — 1 сутки после введения соединений 1-5 с последующим его спадом. Напротив, для тетра-алкиламмониевых соединений 6-10, фосфона-та 11, а также для ГД-42, прозерина, оксазила и BW284c51 уже через 4 часа после их ведения отмечен монотонный спад процента неспособных к бегу мышей без каких-либо признаков отставленной сенсорно-моторной полиневропатии в последующий 1 месяц наблюдений и тестирования на третбане.
Характерно, что периодические принудительные попытки к побежке на третбане провоцировали у токсифицированных фЕ75-99 ~ 1/30-1/300 от DL50) животных обострение нарушений нервно-мышечной передачи, которое проявлялось в виде сильного мышечного тремора, переходящего в судорожные подергивания конечностей, исключающие их координированную локомоторную активность даже спустя 7 суток после однократного введения соединений 1-5. При этом животные сохраняли все основные рефлексы, а также способность к медленной локомоции по горизонтали. Способность к провоцированию мышечной слабости при физической нагрузке свойственна и действию высоких доз DE75-99 соединений 6-11 (~ 1/2—1/30 от DL50), а также про-
Таблица 2
Антихолинэстеразная и Н-холиноблокирующая активность соединений
Соединение PI50 РКв
1 8,3 6,4
2 10,0 6,0
3a) k0 = 3,5-109 М-1-мин-1 6,6
4a) k0 = 8,6-108 М-1-мин-1 7,1
5 8,6 6,7
6 9,3
8 6,2
9 6,4
ГД-42 9,0
Оксазил 7,4
Прозерин 6,6 < 3,0
BW284c51 7,6
Примечание. a) — селективные ингибиторы АХЭ КФ 3.1.1.7 (по [1]; k0 — бимолекулярная константа скорости ингибирования АХЭ), ... — нет данных
зерина (« 1/3 от DL50), BW284c51 (« 1/7 от DL50), ГД-42 (~ 1/2 от DL50) и оксазила (~ 1/90 от DL5a), однако, короткая длительность (< 1 сутки) мио-релаксантного действия, может свидетельствовать о недостаточно избирательном и комплиментарном их закреплении на АХЭ локомоторных мышц. В менее тяжелом для исполнения тесте «вращающийся стержень» длительность мио-релаксации не превышает 1 ч вне зависимости от дозы и химической структуры аналогичных соединений [4, 6]. Таким образом, в механизме действия низких доз (~ 1/30-1/300 от DL50) соединений 1-5 наиболее отчетливо проявляется эффект, зависящий от интенсивности употребления локомоторной функции («use dependent effect») — чем интенсивнее физическая нагрузка, тем глубже и продолжительнее избирательное дисрегулирующее влияние соединений на функциональные возможности нервно-мышечных синапсов мышц конечностей (особенно задних).
В опытах на мышах, собаках и крысах получена качественно схожая картина — высокая длительность миорелаксантного эффекта (5—7 суток) характерна для соединений 1-5 с высокими значениями DL50/DE50 (> 30,0). Исключение составляют соединение 6, а также оксазил [5, 9], для которых характерно сочетание низкого ранга длительности действия при достаточно высоких значениях DL50/DE50 = 38,0—97,4. Зафиксированы определенные видовые различия в реакции животных на соединения 1-5: собаки более чувствительны, чем мыши (табл. 1, сравнить DL50 и DE50), токсичность соединения 3 на крысах наименьшая.
Для соединения 3 (лабораторный шифр «№ 547») получено наиболее оптимальное сочетание целевых свойств среди изученных соединений, а именно, высокие значения антиацетилхолин-эстеразной активности (k0 = 3,5-109 М-1-мин-1 [1, 10]), миорелаксантной активности, DL50/DE50 и длительности миорелаксантного действия (табл. 1, 2). При этом преимущества соединения 3 наиболее отчетливо проявляются в опытах на собаках и крысах (табл. 1); подобное сочетание in vitro и in vivo свойств уникально для ингибиторов ХЭ.
Соединения 3 и 4, имеющие наиболее высокий ранг длительности эффекта, имеют следующие структурные особенности: (1) 6-метилура-циловый фрагмент, (2) N ил-(СН2)5-К+-спей-сер, (3) орто-нитро(циан)замещенные бензиль-ные заместители в составе тетраалкиламмоние-вых групп (табл. 1). Молекулы, не имеющие в своих структурах метадиазинового 2,4-диоксо-фрагмента (соединение 9) или плоского, ароматического N-гетероцикла (соединение 10), демонстрируют ухудшение целевых свойств. От-
рицательно сказываются на длительности действия переходы от соединений с о-нитро- и о-циан- замещенными бензильными заместителями в составе тетраалкиламмониевых групп (соединение 3) к соединениям 6, 7 с объемными или к соединению 8 с триэтильными заместителями. К некоторому понижению ранга длительности эффекта приводит замена атомов H в положении 5 пиримидинового цикла на CN-и CH3O- группы (табл. 1, соединения 2, 5). Все это свидетельствует о значительном вкладе сте-рических свойств заместителей в составе ураци-ловых и тетраалкиламмониевых фрагментов не только в параметры избирательности и безопасности [4, 6], но и в длительность миорелаксант-ного действия.
Примечательно, что оптимальное сочетание целевых свойств проявляют лишь те структуры (соединений 1-5), в спектре активности которых помимо высокой антихолинэстеразной (pI50 не менее 8,0) присутствует также значительная анти-Н-холинорецепторная («курареподоб-ная») компонента (pKB = 6,0—7,1). В случае проявления относительно низких значений pI50 = 6,2—7,4 (как у соединений 8, 9, оксазила, прозерина, BW284c51, табл. 2) или в случае присутствия в спектре действия соединения только ан-тихолинэстеразной компоненты (как у фосфор-органического соединения 6 и ГД-42, pI50 = 9,0— 9,3) фиксируются низкие показатели длительности миорелаксантного действия (табл. 1). Ранее нами было показано, что урацилсодержащие а,ю-бис(аммонио)алканы, в спектре действия которых присутствует только Н-холиноблоки-рующая (курареподобная) составляющая, также имеют низкие показатели безопасности действия (DL50/DE50 < 10,0) [3].
Известно, что в механизме действия фосфор-органических ингибиторов холинэстераз (ФОИ) на скелетные мышцы выделяются 3 последовательные фазы, занимающие до 4-х и более недель [11]. Развитие фазы I (холинергическая) и фазы II (промежуточная) связывают с проявлениями холинергического кризиса в виде сверхстимуляции мускариновых и никотиновых эффектов. В нервно-мышечных синапсах вслед за временным облегчением передачи наблюдаются признаки деполяризационной и десенситиза-ционной блокады, сопровождающиеся мышечными фасцикуляциями, слабостью и судорогами вплоть до паралича. Мышечная слабость в фазе I часто проходит в течение 48 ч. В случае длительного ингибирования АХЭ, например, при действии очень высоких доз и/или в случае действия медленно метаболизирующих ингибиторов, может развиваться мышечный некроз с последую-
щей продолжительной (до 4-х недель) мышечной слабостью; при этом фасцикуляции отсутствуют. В фазах I и II могут быть поражены дыхательные мышцы, что чревато развитием острого респираторного пареза и смертью от дыхательной недостаточности. Для действия некоторых ФОИ, способных к «старению» (фосфаты, фосфонаты, амидофосфаты), характерно развитие фазы III — замедленной сенсорно-моторной полиневропатии (синдром «отставленной ней-ротоксичности, вызываемой фосфорорганиче-скими соединениями» — ОНТФОС) на сроках 4 и более недель. Ингибиторы ХЭ других химических классов, не содержащие указанные структурные элементы (фосфинаты и карбаматы), не вызывают ОНТФОС [17].
Тетраалкиламмониевые соли также в принципе не способны инициировать ОНТФОС по указанной выше причине и, в силу обратимости связывания с АХЭ [1, 9, 11], способны вызывать лишь кратковременную дисрегуля-цию двигательной активности животных (см. табл. 1, BW284c51). Соединения 3 и 4 отличаются от остальных представителей своего химического класса аномально высокой прочностью связывания с АХЭ in vitro [1, 10], что сближает их с такими специфическими лигандами «периферического анионного пункта» АХЭ как окса-зил, BW284c51, пропидиум, гелламин, фасци-кулин [8]. Если учитывать чрезвычайно высокую ингибирующую активность соединения 3 (табл. 2, [1, 10]) на препаратах АХЭ in vitro, то следовало бы ожидать реализацию смертельных эффектов in vivo уже в диапазоне доз 0,01—0,001 мг/кг (~ мкМ/кг), т.е. на уровне наиболее активных тиохолиновых эфиров метилфосфоно-вой кислоты. Однако в проведенных нами опытах на крысах в указанном диапазоне доз проявляются лишь не опасные для жизни симптомы: (1) в дозе 0,001 мкМ/кг — вегетативные холино-миметические проявления (избыточная саливация и др.); (2) в дозе 0,009—0,01 мкМ/кг — генерализованные мышечные фасцикуляции и слабость мышц задних конечностей, которая сохраняется спустя 5—7 суток после однократного введения. Опасные для жизни явления, связанные с развитием паралича дыхательных мышц, начинают проявляться лишь в диапазоне субсмертельных доз (1,0—3,0 мкМ/кг). В результате фиксируется необычно высокая для ингибиторов ХЭ безопасность (DL50/DE50 = 323,33) и необычно большая для низких доз длительность миорелаксации. Большая разница в концентрациях, вызывающих антихолинэстеразные эффекты (АК), отмечена нами и в опытах in situ при регистрации амплитудно-временных ха-
рактеристик миниатюрных потенциалов концевой пластинки функционально различных скелетных мышц крысы — синапсы m.diaphragma в 100 раз менее чувствительны (АК=100,0 нМ/л) к действию соединения 3, нежели синапсы локомоторных мышц (т.ех1еи80г digitorum 1о^ш, т.8о1еш; АК = 1,0 нМ/л). При этом антиаце-тилхолинэстеразное действие соединения 3 было «необратимым» (отмыв не эффективен) в отличие от «обратимого» Н-холиноблокирующе-го действия [7].
Вероятно, именно прочный («необратимый») характер ингибирования АХЭ соединениями 3 и 4 во многом определяет самый высокий в изученном ряду ранг длительности их действия. По данным Н.Казргеак, M.Sa1peter [15] и А.Сайа^ et a1. [14] 50% активности АХЭ способно восстановиться лишь через 7—20 суток после субсмертельного отравления, что совпадает с временем полужизни АХЭ в нервно-мышечном синапсе млекопитаюших [14, 15], и укладывается в зафиксированные нами сроки миорелаксации локомоторных мышц (не менее 7 суток для соединений 1-5). При этом действующими (миорелак-сантными) являются необычно низкие дозы соединений 1-5 (1/30—1/300 от DL50), что в корне отличает их от ФОИ и карбаматов, которые не имеют избирательности действия в отношении локомоторных мышц и способны длительно (до 28 суток) нарушать нервно-мышечную передачу лишь в субсмертельных дозах [11, 13, 16]. Причина такой уникальной способности соединений 1-5, возможно, связана с наличием в спектре действия этих чрезвычайно активных ингибиторов АХЭ достаточно сильной курареподоб-ной компоненты, препятствующей развитию не совместимого с жизнью антихолинэстеразного кризиса.
Заключение. Полученные данные свидетельствует о важной роли урацилового цикла, а также характера и стерических свойств заместителей при урациловых и ониевых фрагментах молекулы в обеспечении большой длительности действия некоторых тетраалкиламмониевых производных урацила. Все это позволяет рассматривать новые вещества в качестве перспективного класса «длительно-действующих» (более 1 суток) ингибиторов ХЭ с повышенной безопасностью (DL50/DE50 > 30,0), на базе которых возможно создание новых средств диагностики и лечения миастений или специальных средств для временной иммобилизации животных.
Работа поддержана Программой Президента РФ «Ведущая научная школа» НШ-1063.2003.4, грантом РФФИ (регион) № 03-04-96215, грантом НИОКР АН РТ 03-3.8-209.
Список литературы
1. Аникиенко К.А., Бычихин Е.А., Курочкин
B.К. и др. Новый класс ингибиторов холинэсте-раз - тетраалкиламмониевые производные 6-ме-тилурацила: особенности взаимодействия с холин-эстеразами разных групп животных // Доклады РАЛ, 2001. - Т. 376. - № 6. - С. 818-822.
2. Бобков Ю.Г., Виноградов В.М., Катков В.В. и др. Фармакологическая коррекция утомления. — М.: Медицина, 1984. - 208 с.
3. Зобов В.В., Резник В.С., Аслямова А.А. и др. Характеристика токсичности и безопасности некоторых а,а-бис(аммонио)алканов, содержащих гетероциклические и ароматические радикалы // Токсикологический вестник, 2004. - № 4. -
C. 18-22.
4. Зобов В.В., Петров К.А., Аслямова А.А. и др. Фосфорилированные и тетраалкиламмониевые производные урацила: безопасность и избирательность миорелаксантного действия // Современные проблемы токсикологии, 2004. - № 3. - С. 25-33.
5. Зобов В.В., Петров К.А., Аслямова А.А и др. Избирательная блокада локомоторных мышц ура-цилсодержащими тетраалкиламмониевыми ингибиторами ацетилхолинэстеразы // Доклады РАН. - 2005. - Т. 401. - № 1. - С. 120-123.
6. Зобов В.В., Аслямова А.А., Березинский Л.А. и др. Синтез и биологическая активность некоторых моно- и бис-а-аммониоалкилурацилброми-дов //Хим.-фарм. ж., 2005. - Т. 39. - № 5. - С. 15-19.
7. Ковязина И.В., Петров К.А., Зобов В.В. и др. Особенности действия тетраалкиламмониевого производного 6-метилурацила на потенциалы концевой пластинки мышц разного функционального типа // Доклады РАН, 2004. - Т. 399. - № 5. - С. 712-714.
8. Моралев С.М., Розенгарт Е.В. Современные представления о структуре и каталитических свойствах холинэстераз позвоночных и беспозвоночных (обзор) // Журнал эволюционной биохимии и физиологии, 1999. -Т. 3. - № 1. - С. 3-14.
9. Прозоровский В.Б., Саватеев Н.В. Неантихо-линэстеразныемеханизмы действия антихолинэсте-разных средств. — Л.: Медицина, 1976. — 160с.
10. Резник В.С., Аникиенко К.А., Курочкин В.К. и др. Новый класс ингибиторов холинэстераз: тетраалкиламмониевые производные 6-метилурацила и аллоксазина // Доклады РАН, 1998. — Т. 362. — № 1. — С. 68-70.
11. Элленхорн М.Дж. Медицинская токсикология: Диагностика и лечение отравлений у человека: В 2 томах. Пер. с англ. — М.: Медицина, 2003.
12. Arunlakshana O., Schild H. O. Some quantitative uses of drug antagonists // Brit. J. Pharmacol., 1959. — V. 14. — Р. 48-58.
13. de Blaquiere G.E., Williams F.M., Blain P.G. et al. A comparison of the electrophysiological effects of two organophosphates, mipafox and ecothiopate, on mouse limb muscles // Toxicol. Appl. Pharmacol., 1998. — V. 150(2). — P. 350-360.
14. Cartaud A., Strochlic L., Guerra M. et al. MuSK is required for anchoring acetylcholinesterase at the neuromuscular junction // The Journal of Cell Biology, 2004. — V. 165. — № 4. — Р. 505-515.
15. Kasprzak H., Salpeter M.M. Recovery of ace-tylcholinesterase at intact neuromuscular junctions after in vivo inactivation with di-isopropylfluorophos-phate // Journal of Neuroscience, 1985. — V. 5. — Р. 951-955.
16. Lintern M.C., Smith M.E., Ferry C.B. Effects of pyridostigmine on acetylcholinesterase in different muscles of the mouse//Hum. Exp. Toxicol., 1997. — V. 16 (1). — P. 18-24.
17. Malygin V.V., Sokolov V.B., Richardson R.J. et al. Quantitative structure-activity relationships predict the delayed neurotoxicity potential of a series of o-alkyl-o-methylchloroformiminophenilphosphonates // Journal of toxicology and environmental health. Part A., 2003. — V. 66. — P. 611-625.
18. Morrison I.E., Stone S.R. Approaches to the study and analyses of the inhibition of enzymes by slow — and tight binding inhibitors // Comments Mol. Cell. Biophys., 1985. — V. 2. — P. 347-368.
Материал поступил в редакцию 12.07.05.
V.V.Zobov, K.A.Petrov, A.V.Lantsova, V.S.Reznik, V.D.Akamsin, I.V.Galyametdinova DURATION OF MYORELAXANTION ACTION PRODUCED BY CERTAIN URACIL DERIVATIVES
A.Ye.Arbuzov Institute for Organic and Physical Chemistry, Kazan Scientific Center of the Russian Academy of Sciences
Among 10 uracil-containing inhibitors of Cholinesterase tetralkylammonia nature, 5 compounds were found out which are capable in doses of LD50 1/30 — 1/300 to produce a selective myorelaxation effect on locomotor muscles of mice, rats, dogs without inhibiting breathing in «running track» experiment.
Two derivatives of 6-methylt uracil containing o-nitro(cyan) benzyldiethylpentylammonia substitutes at N1 and N3 atoms in the pyrimidine cycle demonstrate the highest rank of durability of myoralaxation activity. The lenght of the uracil -containing thiophos-phonate derivative, 42, proserine, oxasyl and BW294c51 did not exceed 2 to 4 hours.
