CC BY
0
Для корреспонденции
Павлова Светлана Ивановна - доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой фармакологии, клинической фармакологии и биохимии медицинского факультета ФГБОУ ВО «Чувашский государственный университет им. И.Н. Ульянова»
Адрес: 428015, Российская Федерация, г. Чебоксары, Московский пр-т, д. 15 Телефон: (927) 859-95-28 E-mail: flavonoid@yandex.ru https://orcid.org/0000-0001-9976-7866
Павлова С.И.
Роль микробиоты и флавоноидов в поддержании баланса хелперных и регуляторных Т-лимфоцитов, ассоциированных с иммунным барьером кишечника
Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Чувашский государственный университет имени И.Н. Ульянова», 428015, г. Чебоксары, Российская Федерация
Chuvash State University named after I.N. Ulyanov, 428015, Cheboksary, Russian Federation
Желудочно-кишечный тракт выполняет функцию барьера, представленного динамичными и взаиморегулируемыми компонентами (микробным, химическим, физическим, иммунным) для избирательного проникновения просветного содержимого во внутреннюю среду организма. С точки зрения иммунологии, даже в физиологическом состоянии эпителий кишечной стенки находится в состоянии слабо выраженного воспаления, что объясняется постоянным вторжением антигенов (пищевых, микробных) и, в свою очередь, постоянной готовностью иммунной системы к реагированию.
Цель обзора - анализ современных данных о становлении микробного и иммунологического барьеров, иммунологической толерантности к микробиоте и возможной роли флавоноидов в этих процессах.
Материал и методы. Поиск литературы проводили с помощью библиотечных платформ PubMed, ResearchGate, eLIBRARY преимущественно за последние 10 лет по ключевым словам: flavonoid, gut microbiome/microbiota, Th17, Treg, ROR, immunity, segmented filamentous bacteria.
Результаты. При иммунном ответе значительная роль в поддержании барьерной функции кишечника отводится Т-лимфоцитам-хелперам 17-го типа (Th17). Микробиом кишечника является ключевым элементом в становлении иммунного барьера. Дифференцировка Th17 в кишечнике полноценно запускается комменсалами (по-видимому, основная роль принадлежит сегментированным нитчатым бактериям) после отлучения младенца от груди и начала
Финансирование. Автор заявляет об отсутствии внешнего финансирования при проведении исследования. Конфликт интересов. Автор декларирует отсутствие конфликтов интересов.
Для цитирования: Павлова С.И. Роль микробиоты и флавоноидов в поддержании баланса хелперных и регуляторных Т-лимфоцитов, ассоциированных с иммунным барьером кишечника // Вопросы питания. 2024. Т. 93, № 1. С. 22-32. DOI: https://doi.org/ 10.33029/0042-8833-2024-93-1-22-32
Статья поступила в редакцию 28.09.2023. Принята в печать 19.01.2024.
Funding. This study was not supported by any external sources of funding. Conflict of interest. The author declares no conflict of interest.
For citation: Pavlova S.I. The role of microbiota and flavonoids in maintaining the balance of helper and regulatory T-lymphocytes associated with the intestinal immune barrier. Voprosy pitaniia [Problems of Nutrition]. 2024; 93 (1): 22-32. DOI: https://doi.org/10.33029/0042-8833-2024-93-1-22-32 (in Russian)
Received 28.09.2023. Accepted 19.01.2024.
The role of microbiota and flavonoids in maintaining the balance of helper and regulatory T-lymphocytes associated with the intestinal immune barrier
Pavlova S.I.
прикорма. Провоспалительные Ш17-эффекторы в кишечнике контролируются противовоспалительными регуляторными Т-лимфоцитами (Treg). В последние годы установлено, что, несмотря на противоположные функции регуляторных клеток и эффекторных Th17, их дифференцировка имеет сходство и характеризуется экспрессией общего транскрипционного фактора ROR. Основную часть периферических регуляторных лимфоцитов кишечника составляет популяция, стабильно экспрессирующая не только FOXP3, но и RORyt. Флавоноиды, являющиеся вторичными метаболитами растений полифенольной структуры, способны ингибировать внутриклеточные киназы, а вследствие этого влиять на активацию и реализацию функций иммунокомпетентных клеток. Некоторые флавоноиды способствуют экспрессии RORyt и способны, по-видимому, репро-граммировать эффекторный фенотип клеток Th17, снижая их патогенность. Заключение. Понимание взаимодействий между микробиотой, иммунными клетками и факторами, участвующими в их регуляции, которые имеют решающее значение для поддержания толерантности, может способствовать прогрессу в профилактике и терапевтических подходах к лечению иммуново-спалительных и аутоиммунных заболеваний.
Ключевые слова: Т-лимфоциты-хелперы 17-го типа; регуляторные лимфоциты; кишечный барьер; микробиом; флавоноиды
The gastrointestinal tract is a barrier, represented by dynamic and mutually regulating components (microbial, chemical, physical and immune) for the selective penetration of luminal contents into the internal environment. From the point of view of immunologists, even in a physiological condition, the epithelium of the intestinal wall is in a state of mild inflammation, which is explained by the constant invasion of antigens (food, microbial) and, in turn, the constant readiness of the immune system to respond. The purpose of this review was to analyze information about the formation of microbial and immunological barriers, immunological tolerance to microbiota and the possible role of flavonoids in this.
Material and methods. The literature search was carried outusing PubMed, ResearchGate, Elibrary databases mainly for the last 10 years, using the following keywords: flavonoid, gut microbiome/microbiota, Th17, Treg, RORyt, immunity, segmented filamentous bacteria.
Results. During the immune response, a significant role in maintaining the intestinal barrier function is assigned to helper T lymphocytes type 17 (Th17). The intestinal microbiome is a key element in the formation of the immune barrier. Th17 differentiation in the intestine is fully triggered by commensals (apparently, the main role belongs to segmented filamentous bacteria) after weaning and the start of complementary feeding. Pro-inflammatory Th17 effectors in the gut are controlled by anti-inflammatory regulatory T-cells (Treg). In recent years, it has been established that despite the opposing functions of regulatory cells and effector Th17 cells, their differentiation is similar and is characterized by the expression of the common transcription factor RORyt. The main part of the peripheral regulatory lymphocytes of the intestine is a population that stably expresses not only FOXP3, but also RORyt. Flavonoids, which are plant secondary metabolites of the polyphenolic structure, are able to inhibit intracellular kinases and, as a result, influence the activation and implementation of effector functions of immunocompetent cells. Some flavonoids promote RORyt expression and appear to be able to reprogram the effector phenotype of Th17 cells, reducing their pathogenicity. Conclusion. Understanding the interactions between the microbiota, immune cells, and factors involved in their regulation, which are critical for the maintenance of tolerance, may facilitate progress in the prevention and therapeutic approaches to treat immunoinflammatory and autoimmune diseases.
Keywords: T-helper 17 lymphocytes; regulatory T lymphocytes; gut barrier; microbiome; flavonoids
Желудочно-кишечный тракт (ЖКТ) человека представляет собой барьер между просветным содержимым и внутренней средой организма. Этот барьер можно разделить на несколько составляющих: микробный, химический, физический и иммунный -тесно взаимосвязанных и определяющих формирование целостной анатомо-функциональной системы.
Физический барьер состоит из монослоя эпителиальных клеток с плотными межклеточными контактами и толстого слоя плотной слизи. Кишечный тракт взрослого индивида является активным иммунным органом, в котором иммунных клеток больше, чем где-либо еще в организме (пейеровы бляшки, изолированные лим-фоидные фолликулы). Первые иммунные клетки, как
компонент иммунного барьера, начинают заселять ЖКТ плода уже на 6-м месяце беременности [1]. При этом иммунный барьер устанавливается в непосредственном взаимодействии со становлением микробиологического барьера: это происходит в период введения прикорма и затем отлучения от грудного вскармливания [1]. Эти динамичные и взаиморегулируемые барьеры необходимы для избирательного проникновения просветного содержимого в собственную пластинку слизистой и во внутреннюю среду. С точки зрения иммунологии, даже в физиологическом состоянии кишечная стенка (эпителий) находится в состоянии слабо выраженного воспаления, что объясняется постоянным вторжением антигенов (пищевых, микробных) и, в свою очередь, постоянной готовностью иммунной системы к моментальному эффективному реагированию. Некоторые ученые рассматривают возможность проживания большого количества видов симбионтных бактерий на слизистых как отдельную и независимую функцию иммунной системы - акцептивную [2], приводя данные по сопоставлению эффекторных звеньев протективного (защита от патогенов) и акцептивного (взаимодействие с комменсалами) иммунитета, отмечая, что отличием акцептивного иммунитета от протективного является отсутствие воспаления.
Функционирование иммунологического барьера, происходящее на уровне эпителия и собственной пластинки слизистой, реализуется за счет механизмов врожденного и адаптивного иммунитета. Клетки врожденного иммунитета способны моментально распознавать «универсальное микробное чужое» с помощью паттерн-распознающих рецепторов (рецепторов врожденного иммунитета, экспрессирущихся эпителиальными и специализированными антиген-презентирующими клетками), а адаптивный иммунный ответ основан на распознавании индивидуальных антигенных макромолекул. В слизистой оболочке кишечной трубки присутствуют плазматические клетки, продуцирующие иммуноглобулин А (1дА), интраэпителиальные лимфоциты и у8Т-лимфоциты. Накопление этих иммунных клеток в слизистой регулируется микробиотой, которая усиливает барьерную функцию слизистой оболочки, обеспечивая иммунную защиту в отношении патогенов и одновременно поддерживает иммунный гомеостаз. CD4+-Т-лимфоциты - хелперы эпителия и собственной пластинки слизистой кишечника играют решающую роль в реализации иммунного ответа: дифференцировка с формированием адаптивных эффекторных субпопуляций с уникальными функциональными возможностями. Кроме того, у8Т-клетки собственной пластинки слизистой кишки дифференцируются с формированием значительного количества Т-клеток, продуцирующих интерлейкин (ИЛ) 17 [3, 4].
Иммунной системе ЖКТ приходится выполнять противоположные функции: с одной стороны, оставаться способной реагировать на патогены и их продукты, а с другой стороны, поддерживать состояние толерантности к микробам-комменсалам. Поддержание
иммунологической толерантности к антигенам микробиоты кишечника обеспечивается клетками как врожденного, так и адаптивного иммунитета: продукция слизи и антибактериальных пептидов, противовоспалительных факторов, секреторного IgA. Следует подчеркнуть, что состояние иммунологической толерантности в значительной степени реализуется при участии Т-регуляторных лимфоцитов (Treg), созревающих в тимусе и индуцированных на периферии, которые ингибируют воспаление, развитие аутоиммунных и аллергических состояний.
Постоянно взаимодействуя с микробами, активными компонентами пищи, иммунная система кишечника обеспечивает хрупкий баланс между поддержанием иммунной толерантности и воспалительным иммунным ответом в отношении микробных антигенов. Нарушение этого баланса может приводить к сбою иммунной регуляции и возникновению иммуновоспалительных/ аутоиммунных заболеваний. Касаясь механизмов этого тонкого баланса, в последние годы пристальное внимание сконцентрировано на двух противоположных популяциях лимфоцитов: провоспалительных хелперных лимфоцитах-эффекторах 17-го типа (Th17) и периферических Treg. Для обеих субпопуляций характерна экспрессия транскрипционного фактора RORyt [4-9]. Открытие регуляторных клеток, экспрессирующих RORyt (RORyt+Treg), характерных для барьерных тканей, привело к формированию стратегии воздействия на патогенные RORyt-экспрессирующие ТМ7-клетки с целью репрограммирования их и приобретения регуля-торной функции RORyt+Treg. Известно, что растительные полифенольные соединения (флавоноиды) способны индуцировать транскрипционный фактор RORyt в различных CD4+-Т-к летках.
В связи с этим целью обзора стал анализ современных сведений о становлении микробного и иммунологического барьеров, иммунологической толерантности к микробиоте и возможной роли флавоноидов в этих процессах.
Материал и методы
Поиск литературы проводили с помощью библиотечных платформ PubMed, ResearchGate, eLIBRARY преимущественно за последние 10 лет по ключевым словам: flavonoid, gut microbiome/microbiota, Th17, Treg, ROR, immunity, segmented filamentous bacteria.
Созревание иммунологического барьера нуждается в стимуляции бактериями
ЖКТ населен разнообразной мутуалистичной микробной флорой, которая известна как микробиом. У взрослого человека количество собственных клеток и численность бактерий микробиома характеризуется практически одинаковым порядком (1013), а масса микро-биома кишечника составляет около 0,2 кг [10]. Показано,
что нарушения состава микробиома тесно связаны с различной патологией организма хозяина: аллергическими [11], аутоиммунными [12], сердечно-сосудистыми заболеваниями [13], сахарным диабетом 2 типа [14]. На моделях безмикробных мышей было показано, что отсутствие бактерий-комменсалов приводит к снижению иммунитета и жизнеспособности экспериментальных животных [15].
Заселение и формирование относительно постоянного состава микробиома происходит в течение первых 3 лет жизни, его изменение зависит от способа рождения, наличия грудного вскармливания, приема антибиотиков и воздействия других факторов [16, 17]. Например, естественные вагинальные роды коррелируют с повышенным уровнем бактероидов (например, B. fragilis), грудное вскармливание приводит к увеличению относительной численности бифидобактерий, а его прекращение - бактерий типа фирмикутов (класса Clostridia) [18, 19].
Колонизация микробиотой хозяина-млекопитающего запускает различные физиологические адаптационные механизмы, необходимые для созревания иммунной системы и поддержания взаимовыгодных отношений с микробиотой. Иммунная система эволюционировала во взаимодействии с микробиотой, что привело к развитию целого дерева иммунологических решений, среди которых воспалительная реакция является лишь одной из ветвей [4]. Формирование и функции клеток иммунной системы критически зависят от разнообразного набора микробных метаболитов. Микробиота участвует как в метаболизме субстратов, поступающих с пищей, так и производит вещества, которые влияют на иммунную систему кишечника. Например, бактерии ферментируют пищевые волокна с образованием короткоцепочечных жирных кислот, преобразуют первичные желчные кислоты во вторичные, обладающие противовоспалительными свойствами, могут метаболизировать пищевой триптофан с образованием индолов, а аргинин -до полиаминов, что способствует формированию барьерной функции эпителия [20].
Микробы-комменсалы являются эволюционным партнером человека, иммунная система которого формируется, используя различные инструменты для их распознавания [4]. Однако большинство комменсалов обитает в просвете кишки, пространственно отделенном от иммунной системы хозяина. Поэтому считается, что для запуска развития нормальной иммунной системы слизистой кишки необходима колонизация микробами, которые способны проникать через слой слизи и плотно контактировать с эпителием, практически не вторгаясь в организм хозяина. К таким микробам причисляют сегментированные нитчатые бактерии (СНБ). Плотное контактирование СНБ с поверхностью эпителия кишечника характеризуется мощным иммуностимулирующим потенциалом, вызывая дифференцировку Т-лимфоцитов-хелперов. Колонизация кишечника СНБ безмикробных животных приводит к развитию различных популяций лимфоцитов (Th1, Th17 и Treg),
подобно колонизации сложной микробиотой, но с преобладанием Th17, так что кишечный барьер (как и другие внешние барьеры) является привилегированным местом для Th17.
СНБ - анаэробные спорообразующие комменсалы, генетически родственные клостридиям, характеризующиеся уникальной морфологией: нити длиной до 1 мм. Считается, что СНБ не растут в чистой культуре, но в 2015 г. был продемонстрирован рост этих бактерий in vitro на монослое различных мышиных и человеческих эпителиальных клеточных линий [21]. СНБ обнаружены в кишечнике многих позвоночных (в том числе у человека), тесно прикрепленными к эпителию терминальной части подвздошной кишки с помощью специального «крючка» [22, 23]. Подобное взаимодействие способствует тому, что белки клеточной стенки СНБ попадают в клетку хозяина путем эндоцитоза (не фагоцитоза), зависимого от белка-регулятора актинового цито-скелета хозяина Cdc42 [24]. В настоящее время это первый и единственный пример «физиологического» приобретения антигенов комменсала с последующей специфической дифференцировкой Т-лимфоцитов без развития выраженной воспалительной реакции.
Научные данные свидетельствуют о том, что СНБ способны направлять доминирующий сигнал специализированно для индукции ТМ7-лимфоцитов. СНБ активируют антиген-презентирующие клетки собственной пластинки слизистой для дифференцировки преимущественно Th17 [22, 23], необходимых для модуляции иммунитета в целом и выработки секреторного IgA в частности [22]. Кроме того, ТМ7-лимфоциты характеризуются выработкой ИЛ-17 - цитокина, который активирует высвобождение хемокинов эпителиальными клетками кишечника, приводя к привлечению ней-трофилов. Нейтрофилы секретируют антимикробные пептиды и ИЛ-22. ИЛ-22 непосредственно поддерживает барьерную функцию кишечника, усиливая пролиферацию, миграцию, слизеобразование эпителиоцитов и продукцию ими антимикробных пептидов. Последние контролируют экспансию бактерий и гиперпродукцию провоспалительного ИЛ-17 по принципу отрицательной обратной связи [25].
Однако стимуляция иммунной системы СНБ не всегда приводит к благоприятным эффектам. Хотя СНБ может колонизировать людей, в настоящее время не существует конкретных научных данных о связи с заболеваниями человека, но на мышиных моделях было показано, что колонизация безмикробных мышей СНБ способна запускать аутоиммунную патологию, опосредованную Th17 [26]. Поскольку СНБ тесно связаны со слизистой подвздошной кишки, для изучения этих бактерий необходимо использовать непростую инвазивную процедуру извлечения биопсийного материала. Это ограничивает доступность исследований СНБ человека, которые, по-видимому, обладают видовыми особенностями и заслуживают дальнейшего пристального изучения.
Регуляция кишечной микробиоты обеспечивает тонкий иммунный баланс, а дисбиоз способствует развитию
аутоиммунных заболеваний как у мышей, так и у людей, протекающих как в кишечнике, так и за его пределами, в других органах и тканях [27]. Считается, что аутоиммунные/хронические иммуновоспалительные заболевания возникают из-за дисбаланса между патогенными эффекторными Т-клетками и Treg. В последнее время для понимания механизмов регуляции этого баланса возрос интерес к регуляции пластичности Т-эффекторов и Treg-лимфоцитов.
Пластичность иммунных клеток кишечного барьера
Слизистая оболочка кишечника содержит большое количество различных иммунных клеток, поскольку ЖКТ является основным путем поступления микроорганизмов в организм хозяина. Кишечный тракт млекопитающих представляет собой орган, где образуются как периферически индуцируемые регуляторные CD4+-Т-клетки, так и различные адаптивные T-лимфоциты-эффекторы. Адаптивные Т-лимфоциты-хелперы (CD4+) имеют решающее значение для защиты хозяина от разнообразных вне- и внутриклеточных патогенов, но они же могут стать причиной иммуноопосредованных заболеваний (см. таблицу). Экспрессия факторов транскрипции (T-bet, GATA3, RORyt и т.д.) направляет дифференци-ровку Т-лимфоцитов при иммунном ответе в периферических лимфоидных тканях, включая кишечник [28, 29]. Как показано в таблице, дифференцированные Т-лимфоциты-хелперы (Th1, Th2, Th17, Th22) вырабатывают характерные паттерны цитокинов для борьбы с различными микробными патогенами. Ранее полагали, что эти субпопуляции лимфоцитов ведут себя как линии со стабильным фенотипом. Однако исследования последних лет поставили под сомнение то, что субпопуляции хелперных CD4+-Т-клеток являются необратимо (терминально) дифференцированными [30].
В кишечнике выявляют различные популяции иммунных клеток, экспрессирующих транскрипционный фактор RORyt [9]: Th17, Tregs, у8 -Т-клетки и лимфоидные клетки врожденного иммунитета 3-го типа, которые «управляют» воспалением и/или формированием толерантности в кишечнике [31]. Еще с 1990-х гг. было известно, что белок RORyt влияет на экспрессию генов и участвует в дифференцировке Т-лимфоцитов. После обнаружения ТМ7-лимфоцитов было продемонстрировано, что RORyt определяет их дифференцировку у мышей, но одновременно стали лавинообразно нарастать сведения о роли Th17 в патогенезе аутоиммунных заболеваний [32]. Так, показано, что провоспалительные ТМ7-клетки с TM-подобными свойствами являются основными патогенными клетками при язвенном колите и болезни Крона [9]. Однако в последнее время появились сведения о том, что блокирование ИЛ-17 моноклональными антителами может обострять колит у пациентов с болезнью Крона, указывая на то, что такая терапия влияет не только на популяцию провоспали-тельных лимфоцитов-эффекторов.
Открытие новой популяции Treg внесло определенную ясность как в механизм развития описанного явления, так и в понимание становления иммунного барьера и иммунной толерантности в ЖКТ в целом. Как ни парадоксально, но в кишечнике фактор транскрипции RORyt экспрессируется не только ^^-лимфоцитами, но и Treg (Foxp3+RORyt+) одновременно с основным фактором транскрипции регуляторных клеток Foxp3 [9]. Это популяция периферически индуцированных Treg толстой кишки характеризуется высокой иммуносупрессивной функцией: RORyt+ Treg подавляют воспаление эффективнее, чем Treg, не экспрессирующие RORyt [5, 6]. Возможно, это связано с тем, что RORyt необходим для поддержания экспрессии Foxp3 в Treg. Несмотря на экспрессию RORyt, RORyt+ Treg в меньшей степени продуцируют ИЛ-17 по сравнению с Th17 [5]. По-видимому, баланс между провоспалительными ^^-лимфоцитами и противовоспалительными Treg-лимфоцитами имеет решающее значение для поддержания толерантности в кишечнике. Как выясняется, Foxp3+Treg могут менять уровень экспрессии фактора Foxp3. Так, было показано, что периферические Treg толстой кишки являются фено-типически и функционально нестабильными и могут трансдифференцироваться в Th17 [9] и приобретать способность продуцировать провоспалительные цито-кины, что приводит к возникновению воспалительной патологии.
Пластичность хелперных CD4+-Т-клеток может иметь и прикладное значение: модулирование развития различных типов иммунных клеток с целью перепрограммирования/переключения провоспалительной эффекторной популяции в популяцию с противовоспалительными регуляторными свойствами в терапевтических целях. Важно понимать, что при воспалительных заболеваниях кишечные Т-лимфоциты-хелперы представляют собой набор фенотипически промежуточных субпопуляций, которые могут трансдифференциро-ваться в ответ на сигналы окружающей среды.
Остается открытым вопрос, что играет решающую роль в поддержании нормальных толерогенных реакций в толстой кишке? Сегодня обсуждаются в этом плане 3 типа факторов: бактериальные метаболиты, бактериальные компоненты, а также некоторые виды бактерий [33]. Отдельно следует обратить внимание на роль в этом процессе полифенолов растительного происхождения, на молекулярные механизмы действия флавоноидов, способных влиять на экспрессию RORyt и дифференцировку иммунных клеток с противоположными функциями.
Флавоноиды поддерживают иммунологическую толерантность и контролируют воспаление
Количество исследований, посвященных влиянию пищевого рациона на различные аспекты здоровья человека, лавинообразно растет. За последний год в базе библиотеки PubMed представлены не только
Характеристика некоторых адаптивных и регуляторных субпопуляций Т-лимфоцитов [29, 30, 32, 33] Characteristics of some adaptive and regulatory subpopulations of T-lymphocytes [29, 30, 32, 33]
Популяция Т-лимфоцитов T-lymphocyte population Экспрессия транскрипционного фактора Transcription factor expression Характерные цитокины Characteristic cytokines Защитная роль Protective role Патологическая роль Pathological role
Th1 T-bet Интерферон у, фактор некроза опухоли а Защита от внутриклеточных (цитоплазма) патогенов Воспаление, клеточный аутоим-мунитет
Th2 GATA3 ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-13, ИЛ-33 Защита от внеклеточных паразитов (гельминты) Аллергия, аутоиммунитет
Th17 RORyt (у человека -RORc) ИЛ-17 Защита от внеклеточных патогенов (бактерии и грибки) Повреждение при хроническом воспалении, аутоиммунитет
Th22 Арилгидрокарбоновый рецептор (AhR) + T-bet ИЛ-22 Регенерация барьерного эпителия, выработка антимикробных пептидов Хроническое воспаление барьерных тканей,атопический дерматит
Tfh Bcl6 ИЛ-21 Гуморальный иммунный ответ Аутоиммунитет (аутоантитела)
Treg FOXP3 FOXP3+RORyt ИЛ-10 Противовоспалительное действие. Ограничение иммунного повреждения Иммуносупрессия
исследования разного дизайна и качества, но и более 70 систематических обзоров и метаанализов о влиянии рационов на основе растительных компонентов на состав кишечного микробиома [34, 35]. Результаты показывают, что потребление овощей и фруктов может снижать риски развития воспалительных заболеваний кишечника [36], рака молочной железы [37, 38], злокачественных новообразований ЖКТ [39]. В нескольких исследованиях была выявлена связь между растительными диетами и снижением риска развития сердечнососудистых заболеваний, ожирения и сахарного диабета 2 типа [40]. Так, потребление бобовых (400 г/нед) было связано со снижением риска ишемической болезни сердца, но не инсульта [40]. Приверженность веганской диете продемонстрировала возможность снижения массы тела и улучшение гликемического профиля, но не влияла значимо на артериальное давление, уровень холестерина липопротеинов высокой плотности и триглицеридов [41].
Большинство наблюдений за практически здоровыми людьми или пациентами выявили положительную взаимосвязь между приверженностью к растительной диете и состоянием здоровья, но конкретные механизмы остаются в значительной степени неисследованными. Есть устоявшееся мнение, что из овощей и фруктов человек получает широкий спектр витаминов, минеральных веществ, антиоксидантов и клетчатки. Однако, как показывает междисциплинарный анализ литературы, к наиболее активным соединениям, получаемым с растительной пищей, относятся флавоноиды. Эти полифенольные соединения хорошо известны как антиоксиданты, но это далеко не единственная их биологическая активность.
Флавоноиды (флавоны, изофлавоны, флавонолы, флаванолы, флаваноны, антоцианидины и др.) характеризуются структурным разнообразием: известно более 5000 индивидуальных представителей. Высоким содержанием флавоноидных соединений характеризуется семейство бобовых. Известно, что представители этого
семейства вступают в симбиотические взаимоотношения с клубеньковыми азотфиксирующими бактериями рода Rhizobium. В последние годы подробно изучен молекулярный механизм становления этого симбиоза [42]. Исследования демонстрируют, что флавоноиды экссудата корней растений семейства бобовых регулируют транскрипцию генов у азотфиксирующих почвенных бактерий, связываясь со специфическим белком Nod D. Такое взаимодействие растения и бактерии приводит к выработке бактерией сигнальных молекул - Nod-факторов (липохитоолигосахаридов) [43]. Nod-факторы, действуя через специфические рецепторы клеток корня растения и инициируя Са2+-зависимый сигнал, опосредуют изменение иммунных реакций растительной клетки. Это необходимо на ранних этапах становления симбиоза, когда бактерии проникают в корневые волоски и внутрь корня за счет инвагинации клеточной мембраны, затем, окруженные мембраной, путем эндоцитоза попадают в клетки растения-хозяина. В результате обмена сигналами в процессе симбиотических отношений клубеньковые бактерии претерпевают значительные транскрипционные и морфологические изменения [42, 43]. Таким образом, корневой системой растений выделяются разнообразные вторичные метаболиты (например, флавоноиды), которые специфически формируют микробиом ризосферы. В свою очередь, микробиом ризосферы влияет на рост и определяет защиту растений. Возникает вопрос: если флавоноиды являются компонентом диеты, возможно ли влияние флавоноидов на толерогенные реакции при становлении иммунного барьера в кишечнике у животных и человека?
Флавоноиды, как известно, не синтезируются в животных клетках, но доказано их влияние на транскрипцию их генов. При этом значительное количество экспериментов свидетельствует о влиянии флавоноидов на активность внутриклеточных сигнальных молекул (протеинкиназ, факторов транскрипции) за счет изменения фосфорилирования в сигнальных каскадах [44]. В системах in vitro c использованием культур клеток/
тканей показано влияние флавоноидов на различные киназы: семейство MAPK (митоген-активируемая протеинкиназа), включая подсемейства ERK, JNK и р38, большое число исследований демонстрирует ингибирование NF-KB/IKK-зависимого сигнального пути флавоноидами [44].
Обратимое фосфорилирование белков, катализируемое протеинкиназами/протеинфосфатазами, является основным механизмом изменения активности эукарио-тической клетки в ответ на гормоны, цитокины, факторы роста, активные формы кислорода (через редокс-чувствительные факторы транскрипции). Способность флавоноидов ингибировать внутриклеточные киназы может быть связана с механизмами конкуренции за АТФ-связывающие сайты [45] и в итоге со снижением активации и пролиферации иммунокомпетентных клеток [46-48].
На стадии индукции иммунного ответа в процессе деления Т-лимфоцитов-хелперов запускается процесс их дифференцировки. В результате образуются разные эффекторные, а также регуляторные Т-лимфоциты. Как уже обсуждалось, каждая Т-хелперная субпопуляция характеризуется определенным спектром цитокинов, которые определяют специфические функции и создают основу для реализации различных механизмов иммунной защиты в зависимости от вида и локализации патогена, а дисбаланс лимфоцит-эффектор/регуляторный лимфоцит играет важную роль в патогенезе аллергии и аутоиммунных процессов. Специфическое ингибиро-вание сигнальной трансдукции (внутриклеточных киназ) в лимфоцитах на этапе индукции иммунного ответа способно привести к переключению иммунного ответа на формирование другой хелперной или регуляторной популяции и, таким образом, супрессии иммунопатологического процесса [44].
В экспериментах на животных флавоноиды эффективны в моделях воспалительных и аутоиммунных заболеваний: подавляют воспалительную инфильтрацию, снижают продукцию провоспалительных цитокинов, повышают продукцию Treg-специфических цитокинов (TGF-ß и ИЛ-10) и экспрессию фактора транскрипции Foxp3, изменяя баланс хелперных и регуляторных лимфоцитов, модулируя иммунный ответ. Такие флавоноиды, как байкалин [49], нарингенин [50], ингибируют диффе-ренцировку провоспалительных TI-117-лимфоцитов, снижают экспрессию транскрипционного фактора RORyt одновременно с повышающей регуляцией экспрессии Foxp3. Но есть и другие примеры, которые заслуживают особенного внимания. Так, флавоноиды корней солодки в модели иммунопатологического процесса способны переключать иммунный ответ и способствовать секреции цитокинов, характерных для индуцируемых на периферии регуляторных лимфоцитов Foxp3+RORyt+ Treg. Об этом свидетельствуют уменьшение секреции ИЛ-2, интерферона у и ИЛ-4 (характерные цитокины Th1- и Th2-иммунного ответа) с одновременным увеличением продукции как ИЛ-10, так и ИЛ-17 клетками регионарных лимфоузлов [47]. Поскольку экспрессия
RORyt наблюдается как в провоспалительных Th17 клетках-эффекторах, так и в противовоспалительных регуляторных лимфоцитах кишечника, в настоящее время разрабатываются различные модуляторы этого транскрипционного фактора, т.е. RORyt стал интересным кандидатом для контроля различных аутоиммунных заболеваний. По-видимому, флавоноидные соединения (в особенности некоторые, синтезируемые растениями семейства бобовых) являются регуляторами барьерной функции, что непосредственно связано с этим механизмом. Это предположение подтверждается экспериментальными данными: прямым влиянием на активность RORa/y и экспрессию гена ИЛ-17. Продемонстрировано, что изофлавоны биоханин A, генистеин, формононетин и дайдзеин дозозависимо усиливают активность RORa/ RORy-транскрипционных факторов, а также экспрессию гена ИЛ-17 [51, 52].
In vitro флавоноиды проявляют себя как очень активные соединения, но на организменном уровне характеризуются довольно короткими периодами полувыведения, а также значительным пресистемным метаболизмом и низкой биодоступностью [53, 54]. Таким образом, при пероральном введении флавоноидов (пища, биологически активные добавки к пище или лекарственные препараты) концентрация полифенолов в ЖКТ превышает таковую в системном кровотоке. Флавоноиды взаимодействуют с кишечной микробио-той, которая может принимать участие в метаболизме этих соединений. Их метаболиты, а также сами нативные полифенолы обладают антибактериальными свойствами в отношении патогенов, регулируя врожденный и адаптивный иммунитет [53-55]. Целенаправленное исследование флавоноидов, способных повышать экспрессию транскрипционного фактора ROR, «переключать» дифференцировку T-лимфоцитов-хелперов и репрограммировать Т-клетки, углубленное понимание роли пищевых полифенолов в поддержании баланса Treg и эффекторных Th17 может открыть новые подходы к профилактике/терапии иммуновоспалительных заболеваний и в целом стратегии поддержания эубиоза.
Заключение
В ЖКТ обитает сообщество микроорганизмов, постоянно взаимодействующее с иммунной системой хозяина. Хотя многие из этих микробов являются комменсалами и выполняют важные физиологические функции, иммунная система хозяина постоянно контролирует микробное сообщество: поддерживаются динамичные взаимоотношения. Стимуляция бактериями иммунной системы приводит к формированию Th17, которые является ключевыми в становлении иммунного барьера кишечника и защите от грибковых и бактериальных инфекций. Однако Th17 обладают провоспалительными свойствами, участвуют в патогенезе аутоиммунных заболеваний. Это объясняет связь воспалительных заболеваний кишечника с другими болезнями человека,
включая сердечно-сосудистые и онкологические, и позволяет рассматривать общий этиопатогенетиче-ский подход к их фармакотерапии и профилактике.
Баланс между ТИ17-эффекторами и Treg является основой для поддержания иммунологической толерантности в кишечнике. Несмотря на противоположные функции Treg и эффекторных Th17, их дифференцировка имеет значительное сходство. Недавно полученные данные свидетельствуют о том, что транскрипционный фактор RORyt экспрессируется не только эффектор-ными Th17, но и некоторыми регуляторными CD4+-субпопуляциями. Эти наблюдения поднимают вопросы возможности регуляции: поиск специфических индукторов RORyt+Tregs, или «переключателей» RORyt+Th17/ RORyt+Tregs, - это становится возможным их-за пластичности иммунного ответа.
Флавоноиды характеризуются широким спектром биологических эффектов как у растений, так и у человека. Так, флавоноиды экссудата корней бобовых выполняют роль сигнальных молекул при становлении симбиоза с почвенными бактериями. У человека способствуют поддержанию эубиоза кишечной микробиоты, оказывают противовоспалительные эффекты. Таким образом, преимущества, получаемые от растительной пищи, богатой полифенолами, в том числе опосредуются
кишечной микробиотой. На уровне молекулярных механизмов многие флавоноиды растений способны ингибировать протеинкиназы, а вследствие этого влиять на активацию и реализацию эффекторных функций иммунокомпетентных клеток. Известно, что изофлавоны являются индукторами транскрипционного фактора ROR, а флавоноиды корней солодки способны переключать эффекторный фенотип ТИ17-лимфоцитов и снижать их патогенность. На наш взгляд, биологически активные свойства флавоноидов особенно перспективны с точки зрения воплощения в жизнь концепции регуляторов/ переключателей иммунного ответа. Специфическое ингибирование сигнальных каскадов в лимфоцитах способно привести к переключению иммунного ответа на формирование другой адаптивной хелперной или регуляторной популяции и супрессии иммунопатологического процесса.
Нарушения состава микробиоты могут наблюдаться у пациентов с различной патологией. Понимание взаимодействий между микробиотой, иммунными клетками и факторами, участвующими в их регуляции, которые имеют решающее значение для поддержания толерантности, может способствовать прогрессу в профилактике и терапевтических подходах к лечению заболеваний, включая аутоиммунные и хронические воспалительные.
Литература
1. Oemcke L.A., Anderson R.C., Altermann E., Roy N.C., McNabb W.C. The role of segmented filamentous bacteria in immune barrier maturation of the small intestine at weaning // Front. Nutr. 2021. 13. Vol. 8. Article ID 759137. DOI: https://doi.org/10.3389/fnut.2021.759137
2. Киселева Е.П. Акцептивный иммунитет — основа симбиотиче-ских взаимоотношений // Инфекция и иммунитет. 2019. Т. 5, № 2. 14. С. 113-130. DOI: https://doi.org/10.15789/2220-7619-2015-2-113-130
3. Kogut M.H., Lee A., Santin E. Microbiome and pathogen interaction with the immune system // Poult. Sci. 2020. Vol. 99, N 4. P. 1906-1913. DOI: https://doi.org/10.1016/j.psj.2019.12.011 15.
4. Ivanov I.I., Tuganbaev T., Skelly A.N., Honda K. T cell responses to the microbiota // Annu. Rev. Immunol. 2022. Vol. 40. P. 559-587. DOI: https://doi.org/10.1146/annurev-immunol-101320-011829
5. Sefik E., Geva-Zatorsky N., Oh S., Konnikova L., Zemmour D., 16. McGuire A.M. et al. Individual intestinal symbionts induce a distinct population of RORy+ regulatory T cells // Science. 2015. Vol. 349,
N 6251. P. 993-997. DOI: https://doi.org/10.1126/science.aaa9420
6. Yang B.H., Hagemann S., Mamareli P., Lauer U., Hoffmann U., 17. Beckstette M. et al. Foxp3(+) T cells expressing RORyt represent a stable regulatory T-cell effector lineage with enhanced suppressive capacity during intestinal inflammation // Mucosal Immunol. 2016. 18. Vol. 9, N 2. P. 444- 457. DOI: https://doi.org/10.1038/mi.2015.74
7. Ohnmacht C., Park J.H., Cording S., Wing J.B., Atarashi K., Oba-ta Y. et al. The microbiota regulates type 2 immunity through RORyt+ T cells // Science. 2015. Vol. 349, N 6251. P. 989-993. DOI: https://doi. 19. org/10.1126/science.aac4263
8. Bhaumik S., Mickael M.E., Moran M., Spell M., Basu R. RORyt promotes Foxp3 expression by antagonizing the effector program in colonic regulatory T cells // J. Immunol. 2021. Vol. 207, N 8. P. 2027- 20. 2038. DOI: https://doi.org/10.4049/jimmunol.2100175
9. Mickael M.E., Bhaumik S., Basu R. Retinoid-related orphan receptor RORyt in CD4+ T-cell-mediated intestinal homeostasis and inflammation // Am. J. Pathol. 2020. Vol. 190, N 10. P. 1984-1999. 21. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ajpath.2020.07.010
10. Sender R., Fuchs S., Milo R. Revised estimates for the number of human and bacteria cells in the body // PLoS Biol. 2016. Vol. 14, N 8. Article ID e1002533. DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pbio.1002533 22.
11. Rey-Marino A., Francino M.P. Nutrition, gut microbiota, and allergy development in infants // Nutrients. 2022. Vol. 14, N 20. P. 4316. DOI: https://doi.org/10.3390/nu14204316
12. Jiao Y., Wu L., Huntington N.D., Zhang X. Crosstalk between gut 23. microbiota and innate immunity and its implication in autoimmune
diseases // Front. Immunol. 2020. Vol. 11. P. 282. DOI: https://doi. org/10.3389/fimmu.2020.00282
Witkowski M., Weeks T.L., Hazen S.L. Gut microbiota and cardiovascular disease // Circ. Res. 2020. Vol. 127, N 4. P. 553-570. DOI: https://doi.org/10.1161/CIRCRESAHA.120.316242 Kant R., Chandra L., Verma V., Nain P., Bello D., Patel S. et al. Gut microbiota interactions with anti-diabetic medications and pathogenesis of type 2 diabetes mellitus // World J. Methodol. 2022. Vol. 12, N 4. P. 246-257. DOI: https://doi.org/10.5662/wjm.v12.i4.246 Kennedy E.A., King K.Y., Baldridge M.T. Mouse microbiota models: comparing germ-free mice and antibiotics treatment as tools for modifying gut bacteria // Front. Physiol. 2018. Vol. 9. P. 1534. DOI: https://doi.org/10.3389/fphys.2018.01534
Arrieta M.C., Stiemsma L.T., Amenyogbe N., Brown E.M., Finlay B. The intestinal microbiome in early life: health and disease // Front. Immunol. 2014. Vol. 5. P. 427. DOI: https://doi.org/10.3389/ fimmu.2014.00427
Derrien M., Alvarez A.-S., de Vos W.M. The gut microbiota in the first decade of life // Trends Microbiol. 2019. Vol. 27, N 12. P. 9971010.
Stewart C.J., Ajami N.J., O'Brien J.L., Hutchinson D.S., Smith D.P., Wong M.C. et al. Temporal development of the gut microbiome in early childhood from the TEDDY study // Nature. 2018. Vol. 562, N 7728. P. 583-588. DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-018-0617-x Stricker S., Hain T., Chao C.M., Rudloff S. Respiratory and intestinal microbiota in pediatric lung diseases-current evidence of the gut-lung axis // Int. J. Mol. Sci. 2022. Vol. 23, N 12. P. 6791. DOI: https://doi. org/10.3390/ijms23126791
Postler T.S., Ghosh S. Understanding the holobiont: how microbial metabolites affect human health and shape the immune system // Cell Metab. 2017. Vol. 26, N 1. P. 110-130. DOI: https://doi.org/10.1016/j. cmet.2017.05.008
Schnupf P., Gaboriau-Routhiau V., Gros M., Friedman R., Moya-Nilges M., Nigro G. et al. Growth and host interaction of mouse segmented filamentous bacteria in vitro // Nature. 2015. Vol. 520, N 7545. P. 99-103. DOI: https://doi.org/10.1038/nature14027 Schnupf P., Gaboriau-Routhiau V., Sansonetti P.J., Cerf-Bensussan N. Segmented filamentous bacteria, Th17 inducers and helpers in a hostile world // Curr. Opin. Microbiol. 2017. Vol. 35. P. 100-109. DOI: https:// doi.org/10.1016/j.mib.2017.03.004
Chen H., Wang L., Wang X., Wang X., Liu H., Yin Y. Distribution and strain diversity of immunoregulating segmented filamentous bacteria
in human intestinal lavage samples // Microb. Ecol. 2020. Vol. 79, N 4. P. 1021-1033. DOI: https://doi.org/10.1007/s00248-019-01441
24. Ladinsky M.S., Araujo L.P., Zhang X., Veltri J., Galan-Diez M., 41. Soualhi S. et al. Endocytosis of commensal antigens by intestinal epithelial cells regulates mucosal T cell homeostasis // Science. 2019.
Vol. 363, N 6431. Article ID eaat4042. DOI: https://doi.org/10.1126/ science.aat4042
25. Flannigan K.L., Ngo V.L., Geem D., Harusato A., Hirota S.A., Par- 42. kos C.A. et al. IL-17A-mediated neutrophil recruitment limits expansion of segmented filamentous bacteria // Mucosal Immunol. 2017. Vol. 10, N 3. P. 673-684. DOI: https://doi.org/10.1038/mi.2016.80
26. Flannigan K.L., Denning T.L. Segmented filamentous bacteria- 43. induced immune responses: a balancing act between host protection
and autoimmunity // Immunology. 2018. Vol. 154, N 4. P. 537-546. DOI: https://doi.org/10.1111/imm.12950
27. Sprouse M.L., Bates N.A., Felix K.M., Wu H. J. Impact of gut microbiota 44. on gut-distal autoimmunity: a focus on T cells // Immunology. 2019.
Vol. 156, N 4. P. 305-318. DOI: https://doi.org/10.1111/imm.13037
28. Ivanov I.I., McKenzie B.S., Zhou L., Tadokoro C.E., Lepelley A., Lafaille J.J. et al. The orphan nuclear receptor RORgammat directs the differentiation program of proinflammatory IL-17+ T helper cells // 45. Cell. 2006. Vol. 126, N 6. P. 1121-1133. DOI: https://doi.org/10.1016/j. cell.2006.07.035
29. Qin L., Waseem T.C., Sahoo A., Bieerkehazhi S., Zhou H., Galki-
na E.V. et al. Insights into the molecular mechanisms of T follicular 46. helper-mediated immunity and pathology // Front. Immunol. 2018. Vol. 9. P. 1884. DOI: https://doi.org/10.3389/fimmu.2018.01884
30. O'Shea J.J., Paul W.E. Mechanisms underlying lineage commitment
and plasticity of helper CD4+ T cells // Science. 2010. Vol. 327, N 5969. 47. P. 1098-1102. DOI: https://doi.org/10.1126/science.1178334
31. Lyu M., Suzuki H., Kang L. ILC3s select microbiota-specific regulatory T cells to establish tolerance in the gut // Nature. 2022. Vol. 610, N 7933.
P. 744-751. DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-022-05141-x 48.
32. Bettelli E., Korn T., Kuchroo V.K. Th17: the third member of the effector T cell trilogy // Curr. Opin. Immunol. 2007. Vol. 19, N 6. P. 652-657. DOI: https://doi.org/10.1016/j.coi.2007.07.020
33. Kayama H., Okumura R., Takeda K. Interaction between the 49. microbiota, epithelia, and immune cells in the intestine // Annu. Rev. Immunol. 2020. Vol. 38. P. 23-48. DOI: https://doi.org/10.1146/ annurev-immunol-070119-115104
34. Sidhu S.R.K., Kok C.W., Kunasegaran T., Ramadas A. Effect of plant- 50. based diets on gut microbiota: a systematic review of interventional studies // Nutrients. 2023. Vol. 15, N 6. P. 1510. DOI: https://doi. org/10.3390/nu15061510
35. Bolte L.A., Vich Vila A., Imhann F., Colly V., Gacesa R., Peters V. et al. Long-term dietary patterns are associated with pro-inflammatory 51. and anti-inflammatory features of the gut microbiome // Gut. 2021.
Vol. 70, N 7. P. 1287-1298. DOI: https://doi.org/10.1136/gutjnl-2020-322670
36. Li F., Liu X., Wang W., Zhang D. Consumption of vegetables and fruit 52. and the risk of inflammatory bowel disease: a meta-analysis // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. 2015. Vol. 27, N 6. P. 623-630. DOI: https:// doi.org/10.1097/MEG.0000000000000330
37. Lu Y.T., Gunathilake M., Kim J. The influence of dietary vegetables
and fruits on endometrial cancer risk: a meta-analysis of observational 53. studies // Eur. J. Clin. Nutr. 2023. Vol. 77, N 5. P. 561-573. DOI: https:// doi.org/10.1038/s41430-022-01213-3
38. Shin S., Fu J., Shin W.K., Huang D., Min S., Kang D. Association of food groups and dietary pattern with breast cancer risk: a systematic 54. review and meta-analysis // Clin. Nutr. 2023. Vol. 42, N 3. P. 282-297. DOI: https://doi.org/10.1016/j.clnu.2023.01.003
39. Zhao Y., Zhan J., Wang Y., Wang D. The relationship between plant-based diet and risk of digestive system cancers: a meta-analysis based 55. on 3,059,009 subjects // Front. Public Health. 2022. Vol. 10. Article ID 892153. DOI: https://doi.org/10.3389/fpubh.2022.892153
40. Mendes V., Niforou A., Kasdagli M.I., Ververis E., Naska A. Intake of legumes and cardiovascular disease: a systematic review and dose-
response meta-analysis // Nutr. Metab. Cardiovasc. Dis. 2023. Vol. 33, N 1. P. 22-37. DOI: https://doi.org/10.1016/j.numecd.2022.10.006 Termannsen A.D., Clemmensen K.K.B., Thomsen J.M., Norgaard O., Díaz L.J., Torekov S.S. et al. Effects of vegan diets on cardiometabolic health: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials // Obes. Rev. 2022. Vol. 23, N 9. Article ID e13462. DOI: https:// doi.org/10.1111/obr.13462
Roy S., Liu W., Nandety R.S., Crook A., Mysore K.S., Pislariu C.I. et al. Celebrating 20 years of genetic discoveries in legume nodulation and symbiotic nitrogen fixation // Plant Cell. 2020. Vol. 32, N 1. P. 15-41. DOI: https://doi.org/10.1105/tpc.19.00279 Abdel-Lateif K., Bogusz D., Hocher V. The role of flavonoids in the establishment of plant roots endosymbioses with arbuscular mycorrhiza fungi, rhizobia and Frankia bacteria // Plant Signal. Behav. 2012. Vol. 7, N 6. P. 636-641. DOI: https://doi.org/10.4161/psb.20039 Павлова С.И., Албегова Д.З., Воробьева Ю.С., Лаптев О.С., Козлов И.Г. Флавоноиды как потенциальные иммуносупрес-санты, воздействующие на внутриклеточные сигнальные пути // Химико-фармацевтический журнал. 2015. Т. 49, № 10. С. 3-10. DOI: https://doi.org/10.1007/s11094-016-1345-x Jung S.K., Ha S.J., Jung C.H., Kim Y.T., Lee H.K., Kim M.O. et al. Naringenin targets ERK2 and suppresses UVB-induced photoaging // J. Cell. Mol. Med. 2016. Vol. 20, N 5. P. 909-919. DOI: https://doi. org/10.1111/jcmm.12780
Павлова С.И., Гладков И.В., Кягова А.А., Козлов И.Г. Флаво-ноиды корня солодки подавляют индуцированную in vitro и in vivo пролиферацию лимфоцитов // Российский иммунологический журнал. 2007. Т. 1 (10), № 3-4. С. 279-282. Павлова С.И., Албегова Д.З., Кягова А.А., Козлов И.Г. Механизмы иммуносупрессивной активности флавоноидов корня солодки при контактной чувствительности у мышей // Российский иммунологический журнал. 2010. Т. 4, № 3 (13). С. 248-254. Павлова С.И., Албегова Д.З., Дмитриева Н.В., Дибирова Г.О., Козлов И.Г. Флавоноиды корня солодки влияют на функции активированных Т-лимфоцитов мыши и человека // Российский иммунологический журнал. 2011. Т. 5, № 14. С. 62-68. Yang J., Yang X., Chu Y., Li M. Identification of Baicalin as an immunoregulatory compound by controlling T(H)17 cell differentiation // PLoS One. 2011. Vol. 6, N 2. Article ID e17164. DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0017164 Wang J., Qi Y., Niu X., Tang H., Meydani S.N., Wu D. Dietary naringenin supplementation attenuates experimental autoimmune encephalomyelitis by modulating autoimmune inflammatory responses in mice // J. Nutr. Biochem. 2018. Vol. 54. P. 130-139. DOI: https://doi. org/10.1016/j.jnutbio.2017.12.004
Kojima H., Takeda Y., Muromoto R., Takahashi M., Hirao T., Takeuchi S. et al. Isoflavones enhance interleukin-17 gene expression via retinoic acid receptor-related orphan receptors а and y // Toxicology. 2015. Vol. 329. P. 32-39. DOI: https://doi.org/10.1016/j.tox.2015.01.007 Takahashi M., Muromoto R., Kojima H., Takeuchi S., Kitai Y., Kashiwakura J.I. et al. Biochanin A enhances RORy activity through STAT3-mediated recruitment of NCOA1 // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2017. Vol. 489, N 4. P. 503-508. DOI: https://doi.org/10.1016/ j.bbrc.2017.05.181
Соленова Е.А., Павлова С.И. Антибактериальные и иммуномоду-лирующие эффекты флавоноидов // Экспериментальная и клиническая фармакология. 2020. Т. 83. № 10. С. 33-39. DOI: https://doi. org/10.30906/ 0869-2092-2020-83-10-33-39
Lippolis T., Cofano M., Caponio G.R., De Nunzio V., Notarnicola M. Bioaccessibility and bioavailability of diet polyphenols and their modulation of gut microbiota // Int. J. Mol. Sci. 2023. Vol. 24, N 4. P. 3813. DOI: https://doi.org/10.3390/yms24043813 Соленова Е.А., Павлова С.И. Антибактериальные и иммуно-тропные свойства изоликвиритигенина при генерализованной стафилококковой инфекции у мышей // Фармация и фармакология. 2020. T. 8, № 3. C. 181-194. DOI: https://doi.org/10.19163/2307-9266-2020-8-3-181-194
References
Oemcke L.A., Anderson R.C., Altermann E., Roy N.C., McNabb W.C. The role of segmented filamentous bacteria in immune barrier maturation of the small intestine at weaning. Front Nutr. 2021; 8: 759137. DOI: https://doi.org/10.3389/fnut.2021.759137
Kiseleva E.P. Acceptive immunity — a basis for symbiotic relationship. Infektsiya i immunitet [Infection and Immunity]. 2019; 5 (2): 113—30. DOI: https://doi.org/10.15789/2220-7619-2015-2-113-130 (in Russian) Kogut M.H., Lee A., Santin E. Microbiome and pathogen interaction with the immune system. Poult Sci. 2020; 99 (4): 1906-13. DOI: https:// doi.org/10.1016/j.psj.2019.12.011
Ivanov I.I., Tuganbaev T., Skelly A.N., Honda K. T cell responses to the microbiota. Annu Rev Immunol. 2022; 40: 559-87. DOI: https://doi. org/10.1146/annurev-immunol-101320-011829
Sefik E., Geva-Zatorsky N., Oh S., Konnikova L., Zemmour D., McGuire A.M., et al. Individual intestinal symbionts induce a distinct population of RORy+ regulatory T cells. Science. 2015; 349 (6251): 993-7. DOI: https://doi.org/10.1126/science.aaa9420 Yang B.H., Hagemann S., Mamareli P., Lauer U., Hoffmann U., Beck-stette M., et al. Foxp3(+) T cells expressing RORYt represent a stable regulatory T-cell effector lineage with enhanced suppressive capacity
4
2
6
during intestinal inflammation. Mucosal Immunol. 2016; 9 (2): 444—57. 29. DOI: https://doi.org/10.1038/mi.2015.74
7. Ohnmacht C., Park J.H., Cording S., Wing J.B., Atarashi K., Oba-ta Y., et al. The microbiota regulates type 2 immunity through ROR.Yt+ T cells. Science. 2015; 349 (6251): 989-93. DOI: https://doi.org/10.1126/ 30. science.aac4263
8. Bhaumik S., Mickael M.E., Moran M., Spell M., Basu R. RORYt promotes Foxp3 expression by antagonizing the effector program 31. in colonic regulatory T cells. J Immunol. 2021; 207 (8): 2027-38. DOI: https://doi.org/10.4049/jimmunol.2100175
9. Mickael M.E., Bhaumik S., Basu R. Retinoid-related orphan receptor 32. RORYt in CD4+ T-cell-mediated intestinal homeostasis and inflammation. Am J Pathol. 2020; 190 (10): 1984-99. DOI: https://doi. org/10.1016/j.ajpath.2020.07.010 33.
10. Sender R., Fuchs S., Milo R. Revised estimates for the number of human and bacteria cells in the body. PLoS Biol. 2016; 14 (8): e1002533. DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pbio.1002533
11. Rey-Marino A., Francino M.P. Nutrition, gut microbiota, and allergy 34. development in infants. Nutrients. 2022; 14 (20): 4316. DOI: https://doi. org/10.3390/nu14204316
12. Jiao Y., Wu L., Huntington N.D., Zhang X. Crosstalk between gut microbiota and innate immunity and its implication in autoimmune 35. diseases. Front Immunol. 2020; 11: 282. DOI: https://doi.org/10.3389/ fimmu.2020.00282
13. Witkowski M., Weeks T.L., Hazen S.L. Gut microbiota and cardiovascular disease. Circ Res. 2020; 127 (4): 553-70. DOI: https://doi. 36. org/10.1161/CIRCRESAHA.120.316242
14. Kant R., Chandra L., Verma V., Nain P., Bello D., Patel S., et al. Gut microbiota interactions with anti-diabetic medications and pathogen-
esis of type 2 diabetes mellitus. World J Methodol. 2022; 12 (4): 246-57. 37. DOI: https://doi.org/10.5662/wjm.v12.i4.246
15. Kennedy E.A., King K.Y., Baldridge M.T. Mouse microbiota models: comparing germ-free mice and antibiotics treatment as tools for modifying gut bacteria. Front Physiol. 2018; 9: 1534. DOI: https://doi. 38. org/10.3389/fphys.2018.01534
16. Arrieta M.C., Stiemsma L.T., Amenyogbe N., Brown E.M., Finlay
B. The intestinal microbiome in early life: health and disease. Front Immunol. 2014; 5: 427. DOI: https://doi.org/10.3389/fimmu.2014.00427 39.
17. Derrien M., Alvarez A.-S., de Vos W.M. The gut microbiota in the first decade of life. Trends Microbiol. 2019; 27 (12): 997-1010.
18. Stewart C.J., Ajami N.J., O'Brien J.L., Hutchinson D.S., Smith D.P., Wong M.C., et al. Temporal development of the gut microbiome in early 40. childhood from the TEDDY study. Nature. 2018; 562 (7728): 583-8. DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-018-0617-x
19. Stricker S., Hain T., Chao C.M., Rudloff S. Respiratory and intestinal microbiota in pediatric lung diseases-current evidence of the gut-lung 41. axis. Int J Mol Sci. 2022; 23 (12): 6791. DOI: https://doi.org/10.3390/ ijms23126791
20. Postler T.S., Ghosh S. Understanding the holobiont: how micro-bial metabolites affect human health and shape the immune system.
Cell Metab. 2017; 26 (1): 110-30. DOI: https://doi.org/10.1016/ 42. j.cmet.2017.05.008
21. Schnupf P., Gaboriau-Routhiau V., Gros M., Friedman R., Moya-Nilges M., Nigro G., et al. Growth and host interaction of mouse segmented filamentous bacteria in vitro. Nature. 2015; 520 (7545): 43. 99-103. DOI: https://doi.org/10.1038/nature14027
22. Schnupf P., Gaboriau-Routhiau V., Sansonetti P.J., Cerf-Bensussan N. Segmented filamentous bacteria, Th17 inducers and helpers in a hostile world. Curr Opin Microbiol. 2017; 35: 100-9. DOI: https://doi. 44. org/10.1016/j.mib.2017.03.004
23. Chen H., Wang L., Wang X., Wang X., Liu H., Yin Y. Distribution and strain diversity of immunoregulating segmented filamentous bacteria in human intestinal lavage samples. Microb Ecol. 2020; 79 (4): 1021-33. DOI: https://doi.org/10.1007/s00248-019-01441 45.
24. Ladinsky M.S., Araujo L.P., Zhang X., Veltri J., Galan-Diez M., Soualhi S., et al. Endocytosis of commensal antigens by intestinal epithelial cells regulates mucosal T cell homeostasis. Science. 2019; 363 (6431): eaat4042. DOI: https://doi.org/10.1126/science.aat4042 46.
25. Flannigan K.L., Ngo V.L., Geem D., Harusato A., Hirota S.A., Parkos
C.A., et al. IL-17A-mediated neutrophil recruitment limits expansion of segmented filamentous bacteria. Mucosal Immunol. 2017; 10 (3): 673-84. DOI: https://doi.org/10.1038/mi.2016.80 47.
26. Flannigan K.L., Denning T.L. Segmented filamentous bacteria-induced immune responses: a balancing act between host protection and autoimmunity. Immunology. 2018; 154 (4): 537-46. DOI: https:// doi.org/10.1111/imm.12950 48.
27. Sprouse M.L., Bates N.A., Felix K.M., Wu H.J. Impact of gut micro-biota on gut-distal autoimmunity: a focus on T cells. Immunology. 2019; 156 (4): 305-18. DOI: https://doi.org/10.1111/imm.13037
28. Ivanov I.I., McKenzie B.S., Zhou L., Tadokoro C.E., Lepelley A., 49. Lafaille J.J., et al. The orphan nuclear receptor RORgammat directs the differentiation program of proinflammatory IL-17+ T helper cells. Cell. 2006; 126 (6): 1121-33. DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2006.07.035
Qin L., Waseem T.C., Sahoo A., Bieerkehazhi S., Zhou H., Galki-na E.V., et al. Insights into the molecular mechanisms of T follicular helper-mediated immunity and pathology. Front Immunol. 2018; 9: 1884. DOI: https://doi.org/10.3389/fimmu.2018.01884 O'Shea J.J., Paul W.E. Mechanisms underlying lineage commitment and plasticity of helper CD4+ T cells. Science. 2010; 327 (5969): 1098— 102. DOI: https://doi.org/10.1126/science.1178334 Lyu M., Suzuki H., Kang L. ILC3s select microbiota-specific regulatory T cells to establish tolerance in the gut. Nature. 2022; 610 (7933): 744-51. DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-022-05141-x Bettelli E., Korn T., Kuchroo V.K. Th17: the third member of the effector T cell trilogy. Curr Opin Immunol. 2007; 19 (6): 652-7. DOI: https://doi.org/10.1016/j.coi.2007.07.020
Kayama H., Okumura R., Takeda K. Interaction between the microbiota, epithelia, and immune cells in the intestine. Annu Rev Immunol. 2020; 38: 23-48. DOI: https://doi.org/10.1146/annurev-immunol-070119-115104
Sidhu S.R.K., Kok C.W., Kunasegaran T., Ramadas A. Effect of plant-based diets on gut microbiota: a systematic review of interventional studies. Nutrients. 2023; 15 (6): 1510. DOI: https://doi.org/10.3390/ nu15061510
Bolte L.A., Vich Vila A., Imhann F., Collij V., Gacesa R., Peters V., et al. Long-term dietary patterns are associated with pro-inflammatory and anti-inflammatory features of the gut microbiome. Gut. 2021; 70 (7): 1287-98. DOI: https://doi.org/10.1136/gutjnl-2020-322670 Li F., Liu X., Wang W., Zhang D. Consumption of vegetables and fruit and the risk of inflammatory bowel disease: a meta-analysis. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2015; 27 (6): 623-30. DOI: https://doi. org/10.1097/MEG.0000000000000330
Lu Y.T., Gunathilake M., Kim J. The influence of dietary vegetables and fruits on endometrial cancer risk: a meta-analysis of observational studies. Eur J Clin Nutr. 2023; 77 (5): 561-73. DOI: https://doi. org/10.1038/s41430-022-01213-3
Shin S., Fu J., Shin W.K., Huang D., Min S., Kang D. Association of food groups and dietary pattern with breast cancer risk: a systematic review and meta-analysis. Clin Nutr. 2023; 42 (3): 282-97. DOI: https:// doi.org/10.1016/j.clnu.2023.01.003
Zhao Y., Zhan J., Wang Y., Wang D. The relationship between plant-based diet and risk of digestive system cancers: a meta-analysis based on 3,059,009 subjects. Front Public Health. 2022; 10: 892153. DOI: https:// doi.org/10.3389/fpubh.2022.892153
Mendes V., Niforou A., Kasdagli M.I., Ververis E., Naska A. Intake of legumes and cardiovascular disease: a systematic review and dose-response meta-analysis. Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2023; 33 (1): 22-37. DOI: https://doi.org/10.1016/j.numecd.2022.10.006 Termannsen A.D., Clemmensen K.K.B., Thomsen J.M., Norgaard O., Diaz L.J., Torekov S.S., et al. Effects of vegan diets on cardiometabolic health: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Obes Rev. 2022; 23 (9): e13462. DOI: https://doi.org/10.1111/ obr.13462
Roy S., Liu W., Nandety R.S., Crook A., Mysore K.S., Pislariu C.I., et al. Celebrating 20 years of genetic discoveries in legume nodula-tion and symbiotic nitrogen fixation. Plant Cell. 2020; 32 (1): 15-41. DOI: https://doi.org/10.1105/tpc.19.00279
Abdel-Lateif K., Bogusz D., Hocher V. The role of flavonoids in the establishment of plant roots endosymbioses with arbuscular mycorrhiza fungi, rhizobia and Frankia bacteria. Plant Signal Behav. 2012; 7 (6): 636-41. DOI: https://doi.org/10.4161/psb.20039 Pavlova S.I., Albegova D.Z., Vorob'eva Y.S., Laptev O.S., Koz-lov I.G. Flavonoids as potential immunosuppressants affecting intracel-lular signaling pathways. Khimiko-farmatsevticheskiy zhurnal [Chemical-Pharmaceutical Journal]. 2016; 49 (10): 3-10. DOI: https://doi. org/10.1007/s11094-016-1345-x (in Russian)
Jung S.K., Ha S.J., Jung C.H., Kim Y.T., Lee H.K., Kim M.O., et al. Naringenin targets ERK2 and suppresses UVB-induced photoaging. J Cell Mol Med. 2016; 20 (5): 909-19. DOI: https://doi.org/10.1111/ jcmm.12780
Pavlova S.I., Gladkov I.V., Kyagova A.A., Kozlov I.G. Licorice root flavonoids inhibit in vitro and in vivo induced proliferation of lymphocytes. Rossiyskiy immunologicheskiy zhurnal [Russian Journal of Immunology]. 2007; 1 (3-4): 279-82. (in Russian) Pavlova S.I., Albegova D.Z., Kyagova A.A., Kozlov I.G. Immunosup-pressive mechanism of action of licorice root flavonoids in contact sensitivity in mice. Rossiyskiy immunologicheskiy zhurnal [Russian Journal of Immunology]. 2010; 4 (3): 248-54. (in Russian) Pavlova S.I., Albegova D.Z., Dmitrieva N.V., Dibirova G.O., Koz-lov I.G. Licorice root flavonoids affect the functions of activated mouse and human T-lymphocytes. Rossiyskiy immunologicheskiy zhurnal [Russian Journal of Immunology]. 2011; 5 (14): 62-8. (in Russian) Yang J., Yang X., Chu Y., Li M. Identification of Baicalin as an immu-noregulatory compound by controlling T(H)17 cell differentiation. PLoS One. 2011; 6 (2): e17164. DOI: https://doi.org/10.1371/journal. pone.0017164
50. Wang J., Qi Y., Niu X., Tang H., Meydani S.N., Wu D. Dietary narin- 53. genin supplementation attenuates experimental autoimmune encephalomyelitis by modulating autoimmune inflammatory responses in mice. J Nutr Biochem. 2018; 54: 130-9. DOI: https://doi.org/10.1016/j. jnutbio.2017.12.004
51. Kojima H., Takeda Y., Muromoto R., Takahashi M., Hirao T., Take- 54. uchi S., et al. Isoflavones enhance interleukin-17 gene expression via retinoic acid receptor-related orphan receptors a and 7. Toxicology. 2015; 329: 32-9. DOI: https://doi.org/10.1016/j.tox.2015.01.007
52. Takahashi M., Muromoto R., Kojima H., Takeuchi S., Kitai Y., Kashi- 55. wakura J.I., et al. Biochanin A enhances RORy activity through STAT3-mediated recruitment of NCOA1. Biochem Biophys Res Commun. 2017; 489 (4): 503-8. DOI: https://doi.org/10.1016/j.bbrc.2017. 05.181
Solenova E.A., Pavlova S.I. Antibacterial and immunomodulatory effects of flavonoids. Eksperimental'naya i klinicheskaya farmak-ologiya [Experimental and Clinical Pharmacology]. 2020; 83 (10): 33-9. DOI: https://doi.org/10.30906/0869-2092-2020-83-10-33-39 (in Russian)
Lippolis T., Cofano M., Caponio G.R., De Nunzio V., Notarnicola M. Bioaccessibility and bioavailability of diet polyphenols and their modulation of gut microbiota. Int J Mol Sci. 2023; 24 (4): 3813. DOI: https:// doi.org/10.3390/yms24043813
Solenova E.A., Pavlova S.I. Antibacterial and immunotropic properties of isoliquiritigenin in generalized staphylococcal infection in mice. Farmatsiya i farmakologiya [Pharmacy and Pharmacology]. 2020; 8 (3): 181-94. DOI: https://doi.org/10.19163/2307-9266-2020-8-3-181-194 (in Russian)
