CC BY
13
УЧЕНЫЕ ЗАПИСКИ КАЗАНСКОГО УНИВЕРСИТЕТА. СЕРИЯ ЕСТЕСТВЕННЫЕ НАУКИ
2023, Т. 165, кн. 3 С. 393-410
ISSN 2542-064X (Print) ISSN 2500-218X (Online)
О Б З О Р Н А Я С Т А Т Ь Я
УДК 612.112.94:57.016
doi: 10.26907/2542-064X.2023.3.393-410
ГЬ-17-ПРОДУЦИРУЮШ,ИЕ РЕГУЛЯТОРНЫЕ Т-ЛИМФОЦИТЫ - СУПРЕССОРЫ ИЛИ ЭФФЕКТОРЫ?
Е.М. Куклина, Н.С. Глебездина
Институт экологии и генетики микроорганизмов Уральского отделения Российской академии наук - филиал ПФИЦ УрО РАН, г. Пермь, 614081, Россия
Регуляторные Т-лимфоциты (Treg) представляют собой Т-хелперную популяцию, основной задачей которой является контроль интенсивности иммунного ответа и поддержание иммунной толерантности за счет избирательного подавления активности эффекторных Т-лимфоцитов. Однако клетки Treg нестабильны и обладают высокой пластичностью в направлении эффекторных Т-хелперных популяций, и наиболее распространенным вариантом является редифференцировка Treg в Т-хелперы, продуцирующие интерлейкин-17 (IL-17 (Th17)). Формирование таких клеток подтверждено многими исследованиями in vivo и in vitro, но данные об их функциональной активности крайне противоречивы. Между тем, этот вопрос принципиально важен: во-первых, увеличение популяции IL-17-продуцирующих Treg выявлено для целого ряда заболеваний, что ставит вопрос о механизмах участия этих клеток в развитии патологии; во-вторых, перспектива терапевтического использования Treg требует понимания и прогнозирования поведения этих клеток в провоспалительном окружении. В обзоре представлен анализ функциональных последствий редифференцировки клеток Treg в Th17.
Ключевые слова: IL-17F+FOXP3+ Т-лимфоциты, Treg, Th17, редифференцировка.
Популяция Т-хелперов (T helper, Th) включает как минимум шесть эффекторных субпопуляций Т-лимфоцитов, характеризующихся устойчивым набором секретируемых цитокинов и участвующих в активации различных звеньев иммунной системы - Th1, Th2, Th17, Th9, Th22, и фолликулярные Т-хелперы [1, 2]. В противоположность эффекторным Т-хелперам, основной задачей регулятор-ных Т-клеток (Treg) является избирательное ограничение активности эффектор-ных Т-лимфоцитов (как Т-хелперов, так и цитотоксических Т-лимфоцитов), что обеспечивает контроль интенсивности иммунного ответа [3, 4]. Существует два типа Treg: естественные Treg (natural Treg, nTreg), развивающиеся в тимусе в ответ на распознавание аутоантигенов [5], и индуцибельные Treg (inducible Treg, iTreg), которые дифференцируются на периферии из наивных CD4+ Т-лимфоци-тов при антиген-зависимой стимуляции в специфическом цитокиновом окружении [6]. В некоторых работах используется другое обозначение этих популяций -тимические Treg (thymic Treg, tTreg) и периферические Treg (peripheral Treg, pTreg), в соответствии с сайтом их формирования. Естественные и индуцибель-ные Treg имеют разный антигенраспознающий репертуар и выполняют разные задачи. Основной функцией nTreg является контроль аутоиммунных процессов в организме, тогда как iTreg подавляют преимущественно иммунный ответ на
Аннотация
Введение
экзоантигены, ограничивая его избыточную активацию. Супрессорная активность Treg реализуется как за счет продукции цитокинов (TGFp/IL-10), так и за счет контакта с антигенпрезентирующими клетками, вовлеченными в реакцию на конкретный антиген, или непосредственно с эффекторными Т-лимфоцита-ми. Ключевым транскрипционным фактором, определяющим дифференциров-ку Treg, является FoxP3, который активируется при TCR-зависимой стимуляции клетки в присутствии TGFP и необходим для реализации ее супрессивной активности.
Однако популяция Treg нестабильна и обладает высокой пластичностью. В специфических условиях регуляторные Т-клетки способны приобретать фено-типические и функциональные черты эффекторных Т-лимфоцитов, и наиболее распространенным вариантом пластичности Treg является их редифференци-ровка в Т-лимфоциты, продуцирующие интерлейкин-17 (IL-17 (Th17)).
Процессы редифференцировки регуляторных Т-клеток в эффекторные in vitro и присутствие IL-17F+FOXP3+ Т-лимфоцитов в крови и тканях in vivo были описаны еще в ранних работах по проблеме, практически сразу после идентификации популяций Treg/Th17, пик этих публикаций приходится на 2008-2013 гг. В них были определены механизмы формирования 1Ы7-подоб-ных Treg [7-12], индукторы этих процессов in vitro и in vivo [7, 11, 13], охарактеризованы маркеры IL-17F+FOXP3+ Т-лимфоцитов [7, 10, 11, 13-15], оценена обратимость такой редифференцировки [10, 12] и ее причастность к развитию ряда заболеваний, в первую очередь аутоиммунных [7, 14-18]. Последующие работы по этой теме дополнили картину главным образом за счет расширения спектра заболеваний, в которые вовлечены 1Ы7-подобные Treg, и расшифровки некоторых механизмов редифференцировки Treg [19-28], но принципиально не изменили ее. В настоящее время наблюдается заметный всплеск интереса к данной проблеме, связанный с перспективой использования Treg в терапии, в частности в лечении аутоиммунных и онкологических заболеваний [26, 29-31]. И ключевой вопрос, который возникает в связи с такой перспективой, касается функциональной активности ^^-поляризованных Treg - сохраняют ли они супрессивный потенциал, теряют его или даже приобретают провоспалительную активность. Данных по этой теме много, но они крайне противоречивы и пока не позволили сделать однозначного заключения - это констатируют авторы практически всех современных обзоров по неклассическим Т-хелперным популяциям [32-34]. Между тем внимательный анализ ранних работ по проблеме дает возможность разрешить противоречия в функциональных данных. Этот анализ и является предметом настоящего обзора.
1. IL-17+FOXP3+ Т-лимфоциты: характеристика и механизмы формирования
Большинство имеющихся в литературе данных свидетельствует о том, что фиксируемые ex vivo как в физиологических, так и в патологических условиях, IL-17F+FOXP3+ Т-лимфоциты являются результатом редифференцировки Treg в Th17. Еще в первых работах по Treg/Th17 была продемонстрирована трансформация фракционированных nTreg человека (CD4+CD25hgh T-клеток с подтвержденной экспрессией FOXP3) в провоспалительные эффекторы Th17 [7, 9, 10, 35]. Для мышиных nTreg (фракционированных CD4+CD25+T-клеток с более чем 99%-ной экспрессией FOXP3) также выявлена экспрессия IL-17 с одновременным подавлением FOXP3 при поликлональной активации на фоне IL-6 [8]. Более того, показано, что процесс редифференцировки nTreg в Th17, с подавлением экспрессии FOXP3 и
индукцией синтеза IL-17, имеет место и in vivo, в ответ на иммунизацию пептидами MOG, к которым в популяции nTreg есть реактивные клетки [36]. Аналогичная способность продемонстрирована для индуцибельных Treg: когда FOXP3+ iTreg, дифференцированные in vitro из наивных CD4+ T-лимфоцитов, фракционировали и рестимулировали в 'ГЪП-поляризующих условиях, они успешно трансформировались в Th17 [8]. Анализ антигенраспознающего репертуара также свидетельствует о том, что ТЫ7-подобные регуляторные клетки развиваются как из натуральных, так и из адаптивных Treg [16].
Редифференцировка Treg в Th17 in vitro и in vivo инициируется, как правило, по-ликлональной или антиген-специфичной активацией клеток в присутствии провос-палительных цитокинов в различных сочетаниях: IL-6/IL-1/IL-23 [8], IL- 1ß/IL-21/ IL-23 [7], IL-6/IL-1 [10] или IL-6 в отсутствие TGF-ß [37]. Наряду с этим показаны и другие индукторы конверсии Treg в Th17, такие как микробная стимуляция клеток через Toll-подобный рецептор TLR2 [38] или контакт с дендритными клетками через лектиновый рецептор дектин-1 [39].
Результатом редифференцировки Treg является экспрессия клетками 1Ы7-спец-ифичных молекул - транскрипционного фактора RORyt (у человека - RORC), необходимого для эффективной дифференцировки и функционирования Th17 [7, 8, 35, 39], STAT3 [8], а также RORyt/RORC-зависимого хемокинового рецептора CCR6 [7, 10, 35] и ряда других мембранных и внутриклеточных молекул. Эти изменения сопровождаются, согласно большинству данных, подавлением экспрессии Treg-ассоци-ированного транскрипционного фактора FOXP3 [16, 40], причем мониторинг его уровня в процессе редифференцировки высоко фракционированных nTreg в Th17 in vitro показал последовательное снижение, и на четвертый день культивирования IL-17-продуцирующие лимфоциты не экспрессировали FOXP3 [8]. Популяцию Treg с низкой и/или неустойчивой экспрессией фактора FOXP3 некоторые авторы обозначают как «нестабильные Treg» (fragile Treg) [33], другие - как <^ОХР3-позитив-ные не-Treg» (FOXP3+ non-Treg) [12, 14] из-за отсутствия у них супрессивной активности. В то же время регуляторные Т-клетки, полностью утратившие экспрессию FOXP3, обозначаются обычно как "ex-FOXP3" или "ex-Treg" [12, 41] - по фенотипу они неотличимы от эффекторных Th17. Маркеров, которые указывали бы на «регу-ляторное» прошлое таких ex-Treg, пока не предложено, и в экспериментах in vivo или ex vivo их, по-видимому, ошибочно классифицируют как традиционные Th17.
Приведенные выше данные свидетельствуют о том, что IL-17-продуцирующие Treg, регистрируемые in vivo и формируемые в ответ на поликлональную активацию in vitro, представляют собой результат редифференцировки зрелых Treg в Th17. При этом вариант развития этих клеток из Th17 в результате обратного процесса редифференцировки Th17 в Treg был исключен, так как в RORyt+ T-лимфоцитах экспрессия FOXP3 в соответствующих условиях не индуцировалась [20].
Однако существует и альтернативный взгляд на эту проблему, согласно которому IL-17F+FOXP3+ Т-лимфоциты представляют собой не промежуточный этап редифференцировки Treg, а устойчивую клеточную линию и дифференцируются, по-видимому, непосредственно из наивных CD4+ T-лимфоцитов. Такое заключение делают, в частности, B.H. Yang с коллегами [20], показавшие, что адоптивный перенос меченых RORyt+FOXP3+ Т-клеток или FOXP3+ Treg вместе с наивными CD4+ T-лимфоцитами RAG2-дефицитным мышам не приводит к заметным изменениям экспрессии транскрипционных факторов ни в одной из популяций [20]. Следует, однако, отметить, что редифференцировка зрелых Treg в Th17 предполагает их активацию в 1Ы7-поляризующих условиях, чего в данной системе не было обеспечено, поэтому вопрос о первичной дифференцировке и стабильности IL-17-продуцирующих Treg пока остается открытым. И тем не менее альтернатив-
ный путь появления в организме IL-17F+FOXP+ Т-лимфоцитов вполне вероятен: давно известно, что при активации CD4+ T-лимфоцитов в Treg (TGF-P)- или Th17 (TGF-p/IL-6)-поляризующих условиях экспрессия FOXP3 регистрируется первой независимо от условий поляризации, тогда как IL-17 появляется позже и только при 1Ы7-поляризующих условиях, так что, по крайней мере, в части активированных Т-лимфоцитов эти факторы коэкспрессируются до того, как клетки будут терминально дифференцированы [8]. Но в этом случае популяция IL-17F+FOXP+ Т-лим-фоцитов также не является стабильной клеточной линией, это промежуточный этап классической дифференцировки Th17.
Независимо от путей появления в организме 1Ы7-поляризованных Treg эта популяция заслуживает пристального внимания. Известно, что клетки Th17 играют критическую роль в защите от экстраклеточных патогенов и являются наряду с Th1 основной провоспалительной Т-хелперной популяцией: ее главный цитокин IL-17 служит хемоаттрактантом для нейтрофилов и индуктором экспрессии воспалительных цитокинов и хемокинов. Поэтому трансформация Treg в провоспа-лительном окружении в патогенные эффекторные Th17 представляет опасность для организма, в первую очередь в плане развития аутоиммунных заболеваний, поскольку клетки nTreg, формируемые в тимусе в ответ на аутоантигены, в большинстве своем аутореактивны [42]. Неслучайно увеличение фракции 1Ы7-по-добных Treg регулярно фиксируется как в моделях аутоиммунитета у животных [16, 43], так и у пациентов с аутоиммунными заболеваниями [7, 14, 18, 19], особенно в тканях-мишенях аутоиммунного поражения [16]. В связи с этим принципиально важен вопрос о том, сохраняют ли IL-17-поляризованные Treg супрессивный потенциал.
2. Функциональная активность Treg, продуцирующих IL-17
Вопрос о функциональной активности IL-17-позитивных Treg пока остается нерешенным, есть немало данных как в пользу сохранения этими клетками супрессивной активности [9, 13, 20, 44], так и в пользу ее утраты или даже реализации провоспалительного потенциала [37, 38]. Поскольку идентификация обсуждаемой популяции предполагает оценку внутриклеточных маркеров (FOXP3/IL-17), исключая возможность дальнейшего использования этих клеток в функциональных тестах, супрессивная активность IL-17-секретирующих Treg ex vivo определяется, как правило, либо в обогащенных этими клетками популяциях, фракционированных на основе мембранных маркеров, с подтверждением экспрессии соответствующих внутриклеточных молекул (FOXP3/RORyt/IL-17), либо с помощью FOXP3+IL-17+ Т-клеточных клонов, изолированных из таких популяций. В работах по дифферен-цировке IL-17-продуцирующих Treg in vitro супрессивная активность определяется обычно для культуры в целом, с предварительной оценкой содержания в ней FOXP3+IL-17+ Т-лимфоцитов и уровня экспрессии FOXP3 в клетках.
На первый взгляд, большинство имеющихся данных подтверждает сохранение супрессивного потенциала 1Ы7-поляризованными Treg. Так, М. Lochner с коллегами показали, что популяция CD25+RORyt+ TaP-клеток лимфатических узлов мыши с подтвержденной экспрессией FOXP3 и способностью продуцировать IL-17 при рестимуляции ex vivo (от 15 до 50% клеток в популяции) в функциональном отношении является Treg, ингибируя in vitro пролиферацию активированных эффекторных CD4+ T-клеток на уровне, сопоставимом с традиционными Treg -CD25+RORytr TaP-клетками [13]. Супрессивное действие мышиных FOXP3+RORyt+ T-лимфоцитов подтверждено и в модели in vivo: при адоптивном переносе они эффективно подавляли воспаление у животных с индуцированными колитами [20].
В работе M. Martínez-Blanco с коллегами также сообщается, что FOXP3+RORyt+ T-клетки, генерируемые in vitro из наивных CD4CD44CD62L+ Т-спленоцитов мышей в Treg-поляризующих условиях (IL-2/TGF-ß) на фоне ретиноевой кислоты, способствующей формированию таких дубль-позитивных Т-клеток [44], функционально супрессивны. Они ингибируют пролиферацию эффекторных CD4+ T-клеток in vitro и ограничивают воспалительный ответ in vivo. Это утверждение даже вынесено в название статьи [44], как и работы [20].
Аналогичные данные получены и для человека. Так, фракционированные ex vivo CCR6+CD4+CD25hlgh Т-клетки миндалин, коэкспрессирующие FOXP3 и RORC (аналог мышиного RORyt у человека) и способные продуцировать IL-17 при активации (до 40% клеток в популяции), эффективно ингибировали пролиферацию отвечающих эффекторных CD4+ Т-клеток сопоставимо с фракцией CCR6-CD4+CD25hlgh T-лимфоцитов (традиционных Treg), содержащей следовые количества IL-17-про-дуцирующих клеток [35]. Еще более узко фракционированная из периферической крови человека субпопуляция Tregs (CD4+CD45RA-CD25hlghCCR6+HLA-DR- клетки) с подтвержденной экспрессией FOXP3 и секрецией IL-17 в ответ на рестиму-ляцию также демонстрировала супрессивную активность при сокультивировании с эффекторными Т-лимфоцитами в ответ на интенсивный TCR-сигнал, хотя уровень супрессии обратно коррелировал с секрецией IL-17 в культуре [10].
Поскольку доля IL-17-позитивных Treg в приведенных выше фракционированных ex vivo популяциях сравнительно невелика, супрессивное действие этих популяций во многих работах дополнено данными по оценке функциональной активности ^-17^0ХР3-коэкспрессирующих Т-клеточных клонов, выделенных из таких популяций. И эти данные на удивление единообразны. Так, показано, что FOXP3+IL-17+ Т-клеточные клоны, полученные из фракционированных ex vivo CD4+CD25hgh Т-лимфоцитов периферической крови человека, подавляют пролиферацию отвечающих эффекторных CD4+ Т-лимфоцитов, причем супрессивный эффект сопоставим с таковым для IL-17-FOXP3+ T-клеточных клонов [15, 35]. Аналогичные результаты показаны и для IL-17-секретирующих клонов регуляторных Т-клеток памяти (IL-17+FOXP3+ mTreg), полученных из фракционированных ex vivo CD4+CD25+CD127lowFOXP3+клеток[9]илиизCD4+CD45RA-CD25hlghCCR6+HLA-DR-клеток периферической крови человека [10]. Супрессивный потенциал клонов IL-17+ mTreg также не отличался статистически значимо от активности клонированных IL-17FOXP3+ mTreg [9, 10]. Важно отметить, что во всех случаях, когда одновременно с супрессивной активностью оценивалась экспрессия в клетках FOXP3, уровень данного фактора был сопоставим в FOXP3+IL-17+- и FOXP3+IL-17- Т-клеточных клонах [9, 10, 35]. Более того, уровень супрессии, обеспечиваемый клонированными FOXP3+IL-17+ Т-лимфоцитами, напрямую коррелировал с уровнем экспрессии в клетках FOXP3 [10]. Способность подавлять пролиферацию эффекторных Т-лимфоцитов демонстрировала и популяция Treg (CD4+CD25+CD127to клеток) с повышенной экспрессией IL-17, фракционированная из крови и синовиальной жидкости пациентов с системным ювенильным идиопатическим артритом [23].
В ряде работ исследованы и возможные причины супрессивной активности IL-17-позитивных Treg. В частности, B.H. Yang с коллегами показали, что FOXP3+RORyt+ T-клетки мыши по фенотипу ближе к Treg (FOXP3+RORyT), чем к Th17 (FOXP3-RORyt). Хотя они экспрессируют гены, ассоциированные с активностью обеих Т-клеточных линий, уровни mRNA в клетке существенно выше для факторов, ассоциированных с Treg, таких как FOXP3, CTLA-4, GITR [20]. И связано это, очевидно, с эпигенетическим профилем Ъ^/1Ы7-ассоциированных геномных регионов - у FOXP3+RORyt+ T-клеток выявлен высокий уровень деметилирования сайтов Treg-специфичных генов, включая и перечисленные выше факторы [20].
Характерное для Treg деметилирование в консервативном некодирующем регионе 2 (CNS2) FOXP3 показано и для IL-17-экспрессирующих Treg (CD4+CD25+CD12710) клеток человека [23].
Однако наряду с убедительными свидетельствами супрессивного потенциала IL-17-экспрессирующих Treg имеется немало исследований, демонстрирующих отсутствие супрессии или даже противоположные эффекты этой неклассической Т-хелперной популяции.
Так, для мышиных IL-17+ nTreg, полученных in vitro поляризацией фракционированных nTreg (CD4+CD25+ T-лимфоцитов с подтвержденной экспрессией FOXP3 у 99% клеток) в ходе поликлональной активации в провоспалительных условиях, показано существенное снижение супрессивной активности, в отличие от IL-17- nTreg, а также исходных nTreg, эффективно ингибировавших пролиферацию эффекторных CD4+ T-лимфоцитов в ответ на стимуляцию [8]. При этом одновременно выявлено подавление экспрессии FOXP3 в таких IL-17+ nTreg [8].
Аналогичные данные приводятся и для IL-17-секретирующих клеток, поляризованных in vitro из nTreg периферической крови человека (CD45RA+CD25+CD1271ow Т-клеток с подтвержденной преимущественной экспрессией FOXP3). Как и в предыдущей работе, дифференцировка ^П-подоб-ных клеток из nTreg in vitro сопровождалась последовательным снижением уровня FOXP3 с одновременным нарастанием RORyt, и именно экспрессия FoxP3 определяла функциональную активность клеток: субпопуляция CCR6+IL-17- се-кретирующих клеток, поддерживающих экспрессию FOXP3, демонстрировала супрессию, тогда как утратившие экспрессию FOXP3 CCR6+IL-17+ клетки не имели супрессивной активности [11].
Пожалуй, единственный пример отсутствия супрессивной активности для IL-17-продуцирующих nTreg, полученных не поляризацией классических Treg в Th17 in vitro, а фракционированных ex vivo, приводится в работе H. Weerakoon с коллегами, которые идентифицировали новый маркер для Treg, продуцирующих IL-17A в ответ на TCR-зависимую стимуляцию, - мембранную молекулу CD49f и показали, что субпопуляция CD4+CD25hgh Treg периферической крови человека с высокой экспрессией CD49f, способная продуцировать IL-17A, не обладает супрессивной активностью, в отличие от CD49f- Treg, которые эффективно подавляют пролиферацию эффекторных CD4+ Т-клеток, и эта функция связана с повышенной экспрессией FOXP3 и ключевых Treg-ассоциированных молекул CD39 и CTLA4 [25].
Ситуацию существенно проясняют данные X. Liu с коллегами, согласно которым секреция IL-17 регуляторными клетками человека ограничена популяцией Treg с фенотипом активированных лимфоцитов/клеток памяти, имеющих низкую экспрессию FOXP3 (CD4+CD25+FOXP31owCD45RA-), в отличие от активированных Treg с высокой экспрессией FOXP3 (CD4+CD25highFOXP3highCD45RA-), а также от nTreg (CD4+CD25+FOXP31owCD45RA+). И именно такая популяция Treg с низкой экспрессией FOXP3, в отличие от двух других, демонстрировала отсутствие супрессивной функции в отношении пролиферации эффектор-ных Т-клеток in vitro - авторы обозначили такие клетки, как FOXP3+ non-Treg [14]. К слову, данная популяция имела и более низкую экспрессию мембранной молекулы CLTA-4 [14], которая играет важную роль в функционировании Treg, конкурентно взаимодействуя с молекулой CD28 эффекторных Т-лимфоцитов за связывание с костимулирующими молекулами CD80/CD86 на мембране анти-генпрезентирующих клеток и подавляя их экспрессию, что отменяет адекватную активацию эффекторной Т-клетки. Результаты двух других исследований [16, 40] также показывают, что популяция Treg с низкой экспрессией FOXP3
(CD4+CD25+FOXP31owCD45RA-) лишена супрессивной активности в отношении пролиферации эффекторных T-клеток.
Согласуются с этими данными и результаты изучения 'ГЪ^-подобных Treg в условиях патологии. Так, N. Komatsu с коллегами показали, что в условиях аутоиммунного воспаления CD251oFOXP3+CD4+ T-клетки человека теряют экспрессию FOXP3 (они обозначены в работе как exFOXP3), подвергаются транс-дифференцировке в Th17 и аккумулируются в сайте воспаления. Адоптивный перенос аутореактивных антиген-активированных CD251oFOXP3+CD4+ T-клеток мышам с последующей вторичной иммунизацией коллагеном ускорял проявление и усиливал интенсивность аутоиммунных процессов и был ассоциирован с потерей экспрессии FOXP3 в большинстве перенесенных Т-клеток [41]. А в работе L. Zhu с коллегами показано, что у больных сахарным диабетом 2 типа существенно повышен уровень IL-17-экспрессирующих клеток в FOXP3+ Treg, а супрессивная активность Treg значительно снижена [21].
При анализе представленных выше данных становится очевидным их расхождение на две большие группы: практически все данные, подтверждающие супрессивную активность IL-17-секретирующих Treg, получены на клеточных популяциях, фракционированных ex vivo, или на Т-клеточных клонах, выделенных из этих популяций, тогда как потеря супрессивного потенциала такими клетками фиксируется, как правило, в долгосрочных культурах высокофракцио-нированных Treg, стимулированных в ^^-поляризующих условиях.
Оценивая убедительность свидетельств в пользу того или иного варианта, следует учитывать, что супрессивная активность IL-17-секретирующих Treg, демонстрируемая ex vivo, оценивалась в основном для клеток, коэкспрессирующих транскрипционные факторы FOXP3/RORyt [13, 20, 35, 44], а это гораздо более широкая популяция, чем FOXP3+IL-17+ T-клетки: хотя большинство IL-17-про-дуцирующих клеток экспрессирует RORyt, только 15-50% RORyt+ TaP-лимфо-цитов экспрессирует IL-17, в зависимости от клеточной локализации [13, 44]. Более того, популяция FOXP3+RORyt+ Т-лимфоцитов также была лишь обогащенной, поскольку для функциональных тестов клетки выделяли на основе экспрессии мембранных маркеров, с последующим подтверждением коэкспрессии транскрипционных факторов. Это снижает уровень доказательств, однако прямой оценке супрессивных функций IL-17+FOXP3+ Т-лимфоцитов ex vivo мешает малый размер исследуемой популяции и отсутствие методов, позволяющих выделить для анализа живые IL-17-продуцирующие клетки. И использование для этого IL-17+FOXP3+ Т-клеточных клонов, выделенных из таких популяций, решает проблему лишь частично, поскольку ограничивает возможность экстраполяции полученных данных на уровень in vivo. С другой стороны, моделирование процесса формирования ^П-поляризованных Treg in vitro, демонстрирующее, как правило, снижение или потерю супрессивной активности IL-17+FOXP3+ ^eg, также имеет ограничения для интерпретации, поскольку наличие такого процесса in vivo пока не подтверждено. Таким образом, ни один из использованных подходов не позволяет сделать однозначных выводов о наличии и уровне супрессивной активности IL-17-подобных ^eg.
Для разрешения противоречий в функциональных данных принципиально важным является, по-видимому, вопрос об уровне экспрессии FOXP3 в IL-17-про-дуцирующих Treg. В исследованиях in vitro в ходе редифференцировки Treg в Th17 фиксируется последовательное снижение экспрессии FOXP3 в IL-17+ Treg, вплоть до полного подавления, сопровождающееся утратой супрессии [8, 11]. В подтверждение этому показано, что секреция IL-17 регуляторными клетками ограничена популяцией с низкой экспрессией FOXP3 [14] и именно популяция Treg с низким
уровнем FOXP3 (CD4CD25FOXP3lowCD45RA-) лишена супрессивной активности в отношении пролиферации эффекторных T-клеток [14, 16, 40]. Прямая связь уровня экспрессии FOXP3 с супрессивной активностью клеток продемонстрирована и для FOXP3+IL-17+ Т-клеточных клонов [10, 35], и напротив, продукция IL-17 такими клонами была ассоциирована с потерей супрессии [10]. Таким образом, большинство работ по теме свидетельствует о том, что приобретение клетками Treg способности продуцировать IL-17 сопровождается подавлением экспрессии ключевого транскрипционного фактора FOXP3 и, как следствие, снижением супрессивной активности. Это вполне закономерно - известно, что делеция гена FOXP3 в зрелых nTreg приводит к потере супрессивной активности и экспрессии IL-17 и IL-21 [45]. Без FOXP3 и FOXP3-зависимой молекулы CTLA4 в арсенале регуляторной клетки остается лишь продукция IL-10, чего явно недостаточно для полноценной супрессии. Что касается данных о функциональной активности IL-17+ Treg, фиксируемой в исследованиях ex vivo или на Т-клеточных клонах, на первый взгляд, они противоречат работам in vitro, однако при ближайшем рассмотрении противоречия здесь нет. В IL-17+FOXP3+ Т-клетках, демонстрирующих высокий супрессивный потенциал, уровень экспрессии FOXP3 был сопоставим с таковым в классических IL17- Treg [9, 35, 44], а G. Beriou с коллегами, хотя и демонстрируют супрессивную активность IL-17+FOXP3+ Т-клеточных клонов, показывают, что эта активность коррелирует с уровнем экспрессии FOXP [10].
Важно отметить, что хотя Treg в ходе редифференцировки в 1Ы7-поляризу-ющих условиях теряет экспрессию FOXP3, эта потеря обратима. Показано, что такие «латентные» Treg восстанавливают свою память и устойчиво реэкспресси-руют FOXP3 и супрессивные свойства при активации в отсутствии 1Ы7-поля-ризующих факторов [10, 12], т. е. сохраняют коммитирование к Treg, которое в меняющемся окружении обеспечивается деметилированием локуса FOXP3 независимо от текущего уровня экспрессии данного фактора [12].
Заключение
Существует две точки зрения на формирование IL-17-секретирующих Treg. Одна считает их стабильной популяцией, дифференцирующейся самостоятельно из наивных Т-лимфоцитов, а вторая предполагает формирование этих клеток из Treg в результате их редифференцировки в 1Ы7-поляризующих условиях. Большинство данных подтверждает второй вариант, и с этой точки зрения снижение уровня экспрессии FOXP3 в ходе редифференцировки Treg в Th17, регистрируемое в работах in vitro, свидетельствует о том, что популяция IL-17+FOXP3+ Treg является, по-видимому, промежуточной, если не начальной, стадией такой редифференцировки, тогда как конечным результатом ее служит формирование IL-17+FOXP3- Treg, так называемых ex-Treg, неотличимых по фенотипу от классических Th17 и в клинических исследованиях, по-видимому, ошибочно классифицируемых как Th17. Маркеров, позволяющих дифференцировать ex-Treg и классические Th17, на настоящий момент не предложено, и этот вопрос требует скорейшего прояснения, поскольку именно с ex-Treg, а не с промежуточной популяцией IL-17+FOXP3+ Treg связан, по-видимому, основной патогенный потенциал 1Ы7-подобных Treg.
С этих позиций противоречия в данных по функциональной активности обсуждаемой популяции Treg, продуцирующих IL-17, вполне объяснимы. Фиксируемые ex vivo в периферической крови и в тканях дубль-позитивные IL-17+FOXP3+ Treg экспрессируют транскрипционный фактор FOXP3 на уровне, достаточном для реализации супрессивной активности, тогда как клетки, находящиеся на конечной стадии редифференцировки, - сингл-позитивные IL-17+FOXP3- Treg (ex-Treg) - теряют экспрессию FOXP3, а с ним и супрессорный потенциал. Как следствие, для
IL-17+FOXP3+ Treg, оцениваемых ex vivo, и для IL-17+FOXP3+ T-клеточных клонов, получаемых из свежевыделенных фракционированных Treg, фиксируется сохранение их супрессорного потенциала, а для долгосрочных культур Treg, поляризованных в Th17 и содержащих, по-видимому, клетки на более поздних стадиях редиффе-ренцировки, включая и конечную ex-Treg, этот потенциал существенно снижен или не выявляется. Практически все имеющиеся в литературе факты по этой проблеме укладываются в данную схему.
Обсуждая вопросы редифференцировки Treg в эффекторные Т-хелперы, в том числе в Th17, нельзя не отметить, что этот процесс рассматривается в настоящее время как элемент функциональной адаптации тканевых резидентных Treg. Приобретая характеристики соответствующих эффекторных Т-хелперов, в частности экспрессию хемокиновых рецепторов, Treg получают возможность направленно мигрировать в сайты локализации эффекторных клеток-мишеней и максимально эффективно подавлять местные иммунные реакции, т. е. адаптироваться к типу регулируемого иммунного ответа [34, 46]. Эта концепция имеет экспериментальное подтверждение и вполне логична - действительно, на начальном этапе редифференцировки Treg сохраняют экспрессию FOXP3, а следовательно, и супрессивные функции, а тканеспецифичная адаптация этих клеток, определяемая «атрибутами» соответствующих эффекторных Т-хелперов, должна про-мотировать их локальный гомеостаз и функции. Однако сами авторы отмечают, что запуск программы редифференцировки Treg неизбежно должен приводить к потере экспрессии клеткой FOXP3 и супрессивной активности, с формированием ex-Treg [12, 34], так что 1Ы7-поляризация этих клеток могла бы дорого обойтись организму, если бы не существовало механизмов поддержания линейной идентичности Treg в воспалительном окружении. Эти механизмы активно изучаются. На роль стабилизаторов Treg предлагаются транскрипционные факторы Helios [47] и Blimp-1 [48], микро-РНК, такие как miR-10a, miR-146 или miR-21 [49], а также сигналы, реализуемые через цитокиновые рецепторы, в частности рецептор для IL-33 (IL-33R) [50]. Еще одним возможным стабилизатором Treg является Т-клеточный иммунорецептор с иммуноглобулиновым и ITIM-доменами (TIGIT) - мембранная коингибиторная молекула, которая маркирует субпопуляцию активированных Treg, экспрессирующих ключевые дифференцировочные факторы провоспалительных Т-клеточных линий Th1 и Th17 (Tbet и RORC) и соответствующие хемокиновые рецепторы (CXCR3 и CCR6), а также избирательно ингиби-рующих Th1- и гГЫ7-зависимые ответы [51]. Однако TIGIT+ Treg исследовались в условиях первичной дифференцировки и вопрос о стабильности и функциях этих клеток в ходе поляризации зрелых дифференцированных Treg пока остается открытым. Полной картины на сегодняшний день нет, а без знания механизмов стабилизации FOXP3+ Treg или, как альтернативы, способов идентификации и блокады конечных продуктов их редифференцировки (ex-Treg) невозможно эффективное и безопасное использование регуляторных клеток в качестве мишеней для терапии, например, аутоиммунных заболеваний, предполагающей направленную активацию этих клеток in vivo и in vitro, но не предусматривающей дальнейшее отслеживание их судьбы в сайтах аутоиммунного воспаления.
Еще один закономерный вопрос касается оценки Treg, поляризованных в отношении эффекторных Т-хелперных линий, в клинических исследованиях. Можно ли рассматривать фиксируемое ex vivo увеличение популяции IL-17+FOXP3+ Treg, представляющей собой промежуточный этап редифференцировки Treg в Th17 и не имеющей, по-видимому, собственного патогенетического потенциала, в качестве перспективного диагностического и/или прогностического маркера для патологий, ассоциированных с воспалением, прежде всего аутоиммунным?
По-видимому, можно, поскольку размер данной популяции связан с наличием процесса такой редифференцировки и отражает его интенсивность. Определение ex-Treg, несомненно, было бы более информативным с клинической точки зрения, но, даже если будут найдены надежные маркеры данной клеточной популяции, основная часть ex-Treg находится в пораженных органах и тканях, и их определение потребует использования высокоинвазивных методов, оправданных только для получения четких диагностических показателей.
Благодарности. Работа выполнена в рамках государственного задания, номер госрегистрации темы: АААА-А19-119112290007-7.
Литература
1. Vahedi G., Kanno Y., Sartorelli V., O'Shea J.J. Transcription factors and CD4 T cells seeking identity: Masters, minions, setters and spikers // Immunology. 2013. V 139, No 3. P. 294-298. https://doi.org/10.1111/imm.12113.
2. Stadhouders R., Lubberts E., Hendriks R.W. A cellular and molecular view of T helper 17 cell plasticity in autoimmunity // J. Autoimmun. 2018. V. 87. P. 1-15. https://doi.org/10.1016/jjaut.2017.12.007.
3. Pandiyan P., ZhengL., LenardoM.J. The molecular mechanisms of regulatory Tcell immunosuppression // Front. Immunol. 2011. V 2. Art. 60. https://doi.org/10.3389/fimmu.2011.00060.
4. Rudensky A.Y., Campbell D.J. In vivo sites and cellular mechanisms of T reg cell-mediated suppression // J. Exp. Med. 2006. V 203, No 3. P. 489-492. https://doi.org/10.1084/jem.20060214.
5. Sakaguchi S. Naturally arising CD4+ regulatory T cells for immunologic self-tolerance and negative control of immune responses // Annu. Rev. Immunol. 2004. V 22. P. 531-562. https://doi.org/10.1146/annurev.immunol.21.120601.141122.
6. Groux H. Type 1 T-regulatory cells: Their role in the control of immune responses // Transplantation. 2003. V. 75, No 9. P. 8S-12S. https://doi.org/10.1097/01.TP.0000067944.90241.BD.
7. Koenen H.J.P.M., Smeets R.L., Vink P.M., van Rijssen E., BootsA.M.H., Joosten I. Human CD25highFoxp3pos regulatory T cells differentiate into IL-17-producing cells // Blood. 2008. V. 112, No 6. P. 2340-2352. https://doi.org/10.1182/blood-2008-01-133967.
8. Yang X.O., Nurieva R., Martinez G.J., Kang H.S., Chung Y., Pappu B.P., Shah B., Chang S.H., Schluns K.S., Watowich S.S., Feng X.-H., Jetten A.M., Dong C. Molecular antagonism and plasticity of regulatory and inflammatory T cell programs // Immunity.
2008. V. 29, No 1. P. 44-56. https://doi.org/10.1016/j.immuni.2008.05.007.
9. Ayyoub M., Deknuydt F., Raimbaud I., Dousset C., Leveque L., Bioley G., Valmori D. Human memory FOXP3+ Tregs secrete IL-17 ex vivo and constitutively express the TH17 lineage-specific transcription factor RORyt // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 2009. V. 106, No 21. P. 8635-8640. https://doi.org/10.1073/pnas.0900621106.
10. BeriouG., CostantinoC.M.,AshleyC.W., YangL.,KuchrooV.K., Baecher-AllanC., HaflerD.A. IL-17-producing human peripheral regulatory T cells retain suppressive function // Blood.
2009. V. 113, No 18. P. 4240-4249. https://doi.org/10.1182/blood-2008-10-183251.
11. Valmori D., Raffin C., Raimbaud I., Ayyoub M. Human RORyt+ TH17 cells preferentially differentiate from naive FOXP3+Treg in the presence of lineage-specific polarizing factors // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 2010. V. 107, No 45. P. 19402-19407. https://doi.org/10.1073/pnas.1008247107.
12. Miyao T., Floess S., SetoguchiR., Luche H., FehlingH.J., Waldmann H., Huehn J., Hori S. Plasticity of Foxp3+ T cells reflects promiscuous Foxp3 expression in conventional T cells
but not reprogramming of regulatory T cells // Immunity. 2012. V. 36, No 2. P. 262-275. https://doi.Org/10.1016/j.immuni.2011.12.012.
13. Lochner M., Peduto L., Cherrier M., Sawa S., Langa F., Varona R., Riethmacher D., Si-Tahar M., Di Santo J.P., Eberl G. In vivo equilibrium of proinflammatory IL-17+ and regulatory IL-10+ Foxp3+ RORyt+ T cells // J. Exp. Med. 2008. V 205, No 6. P. 1381-1393. https://doi.org/10.1084/jem.20080034.
14. Liu X., Gao N., Li M., Xu D., Hou Y., Wang Q., Zhang G., Sun Q., Zhang H., ZengX. Elevated levels of CD4+CD25+FoxP3+ T cells in systemic sclerosis patients contribute to the secretion of IL-17 and immunosuppression dysfunction // PLoS One. 2013. V 8, No 6. Art. e64531. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0064531.
15. Kryczek I., Wu K., Zhao E., Wei S., Vatan L., Szeliga W., Huang E., Greenson J., Chang A., Rolinski J., Radwan P., Fang J., Wang G., Zou W. IL-17+ regulatory T cells in the microenvironments of chronic inflammation and cancer // J. Immunol. 2011. V 186, No 7. P. 4388-4395. https://doi.org/10.4049/jimmunol.1003251.
16. Zhou X., Bailey-Bucktrout S.L., Jeker L.T., Penaranda C., Martinez-Llordella M., Ash-by M., Nakayama M., Rosenthal W., Bluestone J.A. Instability of the transcription factor Foxp3 leads to the generation of pathogenic memory T cells in vivo // Nat. Immunol. 2009. V. 10, No 9. P. 1000-1007. https://doi.org/10.1038/ni.1774.
17. Esposito M., Ruffini F., Bergami A., Garzetti L., Borsellino G., Battistini L., Martino G., Furlan R. IL-17- and IFN-gamma-secreting Foxp3+ T cells infiltrate the target tissue in experimental autoimmunity // J. Immunol. 2010. V 185, No 12. P. 7467-7473. https://doi.org/10.4049/jimmunol.1001519.
18. BovenschenH.J., van deKerkhofP.C., vanErpP.E., WoestenenkR., JoostenI., KoenenH.J.P.M. Foxp3+ regulatory T cells of psoriasis patients easily differentiate into IL-17A-pro-ducing cells and are found in lesional skin // J. Invest. Dermatol. 2011. V. 131, No 9. P. 1853-1860. https://doi.org/10.1038/jid.2011.139.
19. Wang T., Sun X., Zhao J., Zhang J., Zhu H., Li C., Gao N., Jia Y., Xu D., Huang F.-P., Li N., Lu L., Li Z.-G. Regulatory T cells in rheumatoid arthritis showed increased plasticity toward Th17 but retained suppressive function in peripheral blood // Ann. Rheum. Dis. 2015. V. 74, No 6. P. 1293-1301. https://doi.org/10.1136/annrheumdis-2013-204228.
20. Yang B.-H., Hagemann S., Mamareli P., Lauer U., Hoffmann U., Beckstette M., Fohse L., PrinzI., Pezoldt J., Suerbaum S., Sparwasser T., Hamann A., FloessS., Huehn J., LochnerM. Foxp3+ T cells expressing RORyt represent a stable regulatory T-cell effector lineage with enhanced suppressive capacity during intestinal inflammation // Mucosal. Immunol. 2016. V. 9, No 2. P. 444-457. https://doi.org/10.1038/mi.2015.74.
21. Zhu L., Song H., Zhang L., Meng H. Characterization of IL-17-producing Treg cells in type 2 diabetes patients // Immunol. Res. 2019. V 67, No. 4-5. P. 443-449. https://doi.org/10.1007/s12026-019-09095-7.
22. Yazdani M.R., Khosropanah S., Doroudchi M.Interleukin-17 production by CD4+CD45RO+Foxp3+ T cells in peripheral blood of patients with atherosclerosis // Arch. Med. Sci. - Atheroscler. Dis. 2019. V. 4. P. e215-e224. https://doi.org/10.5114/amsad.2019.87525.
23. Henderson L.A., Hoyt K.J., Lee P.Y., Rao D.A., Jonsson A.H., Nguyen J.P., Rutherford K., Jule A.M., Charbonnier L.-M., Case S., Chang M.H., Cohen E.M., Dedeoglu F., Fuhl-brigge R.C., Halyabar O., Hazen M.M., Janssen E., Kim S., Lo J., Lo M.S., Meidan E., Son M.B.F., Sundel R.P., Stoll M.L., Nusbaum C., Lederer J.A., Chatila T.A, Nigrovic P.A. Th17 reprogramming of T cells in systemic juvenile idiopathic arthritis // JCI Insight. 2020. V. 5, No 6. Art. e132508. https://doi.org/10.1172/jci.insight.132508.
24. Prado D.S., Cattley R.T., Shipman C.W., Happe C., Lee M., Boggess W.C., MacDonald M.L., Hawse W.F. Synergistic and additive interactions between receptor signaling
networks drive the regulatory T cell versus T helper 17 cell fate choice // J. Biol. Chem. 2021. V. 297, No 6. Art. 101330. https://doi.org/10.1016/jjbc.202L101330.
25. Weerakoon H., Straube J., Lineburg K., Cooper L., Lane S., Smith C., Alabbas S., Begun J., Miles J.J., Hill M.M., Lepletier A. Expression of CD49f defines subsets of human regulatory T cells with divergent transcriptional landscape and function that correlate with ulcerative colitis disease activity // Clin. Transl. Immunol. 2021. V. 10, No 9. Art. e1334. https://doi.org/10.1002/cti2.1334.
26. Li Q., Lu J., Li J., Zhang B., Wu Y., Ying T. Antibody-based cancer immunotherapy by targeting regulatory T cells // Front Oncol. 2023. V 13. Art. 1157345. https://doi.org/10.3389/fonc.2023.1157345.
27. Gongalves-Pereira M.H., Santiago L., Ravetti C.G., Vassallo P.F., de Andrade M.V.M., Vieira M.S., de Oliveira F.d.F.S., Carobin N.V., Li G., de Paula Sabino A., Nobre V., da Costa Santiago H. Dysfunctional phenotype of systemic and pulmonary regulatory T cells associate with lethal COVID-19 cases // Immunology. 2023. V. 168, No 4. P. 684-696. https://doi.org/10.1111/imm.13603.
28. Pouw J.N., Olde Nordkamp M.A.M., van Kempen T., Conception A.N., van Laar J.M., van Wijk F., Spierings J., Leijten E.F.A., Boes M. Regulatory T cells in psoriatic arthritis: An IL-17A-producing, Foxp3intCD161+RORyt+ICOS+phenotype, that associates with the presence of ADAMTSL5 autoantibodies // Sci Rep. 2022. V. 12, No 1. Art. 20675. https://doi.org/10.1038/s41598-022-24924-w.
29. Kim G.-R., Kim W.-J., Lim S., Lee H.-G., Koo J.-H., Nam K.-H., Kim S.-M., Park S.-D., Choi J.-M. In vivo induction of regulatory T cells via CTLA-4 signaling peptide to control autoimmune encephalomyelitis and prevent disease relapse // Adv. Sci. 2021. V. 8, No 14. Art. 2004973. https://doi.org/10.1002/advs.202004973.
30. Fiyouzi T., Pelaez-Prestel H.F., Reyes-Manzanas R., Lafuente E.M., Reche P.A. Enhancing regulatory T cells to treat inflammatory and autoimmune diseases // Int. J. Mol. Sci. 2023. V. 24, No 9. Art. 7797. https://doi.org/10.3390/ijms24097797.
31. Glasner A., Rose S.A., Sharma R., Gudjonson H., Chu T., Green J.A., Rampersaud S., Valdez I.K., Andretta E.S., Dhillon B.S., Schizas M., Dikiy S., Mendoza A., Hu W., Wang Z.-M., Chaudhary O., Xu T., Mazutis L., Rizzuto G., Quintanal-Villalonga A., Manoj P., de Stanchina E., Rudin C.M., Pe'er D., Rudensky A.Y. Conserved transcrip-tional connectivity of regulatory T cells in the tumor microenvironment informs new combination cancer therapy strategies // Nat. Immunol. 2023. V. 24, No 6. P. 1020-1035. https://doi.org/10.1038/s41590-023-01504-2.
32. Jung M.K., Kwak J.-E., Shin E.-C. IL-17A-producing Foxp3+ regulatory T cells and human diseases // Immune Network. 2017. V. 17, No 5. P. 276-286. https://doi.org/10.4110/in.2017.17.5.276.
33. Hatzioannou A., Boumpas A., Papadopoulou M., Papafragkos I., Varveri A., Alissafi T., Verginis P. Regulatory T cells in autoimmunity and cancer: A duplicitous lifestyle // Front. Immunol. 2021. V. 12. Art. 731947. https://doi.org/10.3389/fimmu.2021.731947.
34. Alvarez F., Piccirillo C.A. The functional adaptation of effector Foxp3+ regulatory T cells to pulmonary inflammation // Eur. J. Immunol. 2023. V 53, No 9. Art. e2250273. https://doi.org/10.1002/eji.202250273.
35. Voo K.S., Wang Y.-H., Santori F.R., Boggiano C., Wang Y.-H., Arima K., Bover L., Hana-buchi S., Khalili J., Marinova E., Zheng B., Littman D.R., Liu Y.-J. Identification of IL-17-producing FOXP3+ regulatory T cells in humans // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 2009. V. 106, No 12. P. 4793-4798. https://doi.org/10.1073/pnas.0900408106.
36. Korn T., Reddy J., Gao W., Bettelli E., Awasthi A., Petersen T.R., Bäckström B.T., So-belR.A., WucherpfennigK.W., Strom T.B., OukkaM., Kuchroo V.K. Myelin-specific regu-
latory T cells accumulate in the CNS but fail to control autoimmune inflammation // Nat. Med. 2007. V. 13, No 4. P. 423-431. https://doi.org/10.1038/nm1564.
37. Xu L., Kitani A., Fuss I., Xu W.S. Cutting edge: Regulatory T cells induce CD4+CD25-Foxp3-T cells or are self-induced to become Th17 cells in the absence of exogenous TGF-p // J. Immunol. 2007. V 178, No 11. P. 6725-6729. https://doi.org/10.4049/jimmunol.178.11.6725.
38. Nyirenda M.H., Sanvito L., Darlington P. J., O'Brien K., Zhang G.-X., Constantinescu C.S., Bar-Or A., Gran B. TLR2 stimulation drives human naive and effector regulatory T cells into a Th17-like phenotype with reduced suppressive function // J. Immunol. 2011. V 187, No 5. P. 2278-2290. https://doi.org/10.4049/jimmunol.1003715.
39. Osorio F., LeibundGut-Landmann S., Lochner M., Lahl K., Sparwasser T., Eberl G., e Sousa C.R. DC activated via dectin-1 convert Treg into IL-17 producers // Eur. J. Immunol. 2008. V. 38, No 12. P. 3274-3281. https://doi.org/10.1002/eji.200838950.
40. Miyara M., Yoshioka Y., Kitoh A., Shima T., Wing K., Niwa A., Parizot C., Taflin C., Heike T., Valeyre D., Mathian A., Nakahata T., Yamaguchi T., Nomura T., Ono M., Amoura Z., Gorochov G., Sakaguchi S. Functional delineation and differentiation dynamics of human CD4+ T cells expressing the FoxP3 transcription factor // Immunity. 2009. V. 30, No 6. P. 899-911. https://doi.org/10.1016/j.immuni.2009.03.019.
41. Komatsu N., Okamoto K., Sawa S., Nakashima T., Oh-horaM., Kodama T., Tanaka S., Bluestone J.A., Takayanagi H. Pathogenic conversion of Foxp3+ T cells into TH17 cells in autoimmune arthritis // Nat. Med. 2014. V 20, No 1. P. 62-68. https://doi.org/10.1038/nm.3432.
42. Hsieh C.-S., Liang Y., TyznikA.J., Self S.G., LiggittD., RudenskyA.Y. Recognition of the peripheral self by naturally arising CD25+ CD4+ T cell receptors // Immunity. 2004. V 21, No 2. P. 267-277. https://doi.org/10.1016/jimmuni.2004.07.009.
43. Singh K., Gatzka M., Peters T., Borkner L., Hainzl A., Wang H., Sindrilaru A., Scharffetter-Kochanek K. Reduced CD18 levels drive regulatory T cell conversion into Th17 cells in the CD18hypo PL/J mouse model of psoriasis // J. Immunol. 2013. V. 190, No 6. P. 2544-2553. https://doi.org/10.4049/jimmunol.1202399.
44. Martínez-Blanco M., Lozano-Ojalvo D., Pérez-Rodríguez L., Benedé S., Molina E., López-Fandiño R. Retinoic acid induces functionally suppressive Foxp3+RORyt+ T cells in vitro // Front. Immunol. 2021. V 12. Art. 675733. https://doi.org/10.3389/fimmu.2021.675733.
45. Williams L.M., Rudensky A.Y Maintenance of the Foxp3-dependent developmental program in mature regulatory T cells requires continued expression of Foxp3 // Nat. Immunol. 2007. V. 8, No 3. P. 277-284. https://doi.org/10.1038/ni1437.
46. Poon M.M.L., Caron D.P., Wang Z., Wells S.B., Chen D., Meng W., Szabo P.A., Lam N., Kubota M., Matsumoto R., Rahman A., Luning Prak E.T., Shen Y., Sims P.A., Farber D.L. Tissue adaptation and clonal segregation of human memory T cells in barrier sites // Nat. Immunol. 2023. V. 24, No 2. P. 309-319. https://doi.org/10.1038/s41590-022-01395-9.
47. Lam A.J., Uday P., Gillies J.K., Levings M.K. Helios is a marker, not a driver, of human Treg stability // Eur. J. Immunol. 2022. V 52, No 1. P. 75-84. https://doi.org/10.1002/eji.202149318.
48. Ogawa C., Bankoti R., Nguyen T., Hassanzadeh-Kiabi N., Nadeau S., Porritt R.A., Couse M., Fan X., Dhall D., Eberl G., Ohnmacht C., Martins G.A. Blimp-1 functions as a molecular switch to prevent inflammatory activity in Foxp3+RORyt + regulatory T cells // Cell Rep. 2018. V. 25, No 1. P. 19-28. https://doi.org/10.1016Zj.celrep.2018.09.016.
49. Hippen K.L., Loschi M., Nicholls J., MacDonaldK.PA., Blazar B.R. Effects of MicroRNA on regulatory T cells and implications for adoptive cellular therapy to ameliorate graft-versus-host disease // Front. Immunol. 2018. V 9. Art. 57. https://doi.org/10.3389/fimmu.2018.00057.
50. AlvarezF., Istomine R., ShourianM., Pavey N., Al-Aubodah T. A.-F., Qureshi S., Fritz J.H., Piccirillo C.A. The alarmins IL-1 and IL-33 differentially regulate the functional special-
isation of Foxp3+ regulatory T cells during mucosal inflammation // Mucosal Immunol. 2019. V. 12, No 3. P. 746-760. https://doi.org/10.1038/s41385-019-0153-5. 51. Joller N., Lozano E., Burkett P.R., Patel B., Xiao S., Zhu C., Xia J., Tan T.G., Sefik E., Yajnik V., Sharpe A.H., Quintana F.J., Mathis D., Benoist C., Hafler D.A., Kuchroo V.K. Treg cells expressing the coinhibitory molecule TIGIT selectively inhibit proinflammatory Th1 and Th17 cell responses // Immunity. 2014. V 40, No 4. P. 569-581. https://doi.org/10.1016/j.immuni.2014.02.012.
Поступила в редакцию 28.03.2023 Принята к публикации 15.08.2023
Куклина Елена Михайловна, доктор биологических наук, ведущий научный сотрудник лаборатории иммунорегуляции
Институт экологии и генетики микроорганизмов УрО РАН - филиал Пермского федерального исследовательского центра УрО РАН
ул. Голева, д. 13, г. Пермь, 614081, Россия E-mail: [email protected]
Глебездина Наталья Сергеевна, кандидат биологических наук, младший научный сотрудник лаборатории иммунорегуляции
Институт экологии и генетики микроорганизмов УрО РАН - филиал Пермского федерального исследовательского центра УрО РАН
ул. Голева, д. 13, г. Пермь, 614081, Россия E-mail: [email protected]
ISSN 2542-064X (Print) ISSN 2500-218X (Online)
UCHENYE ZAPISKI KAZANSKOGO UNIVERSITETA. SERIYA ESTESTVENNYE NAUKI (Proceedings of Kazan University. Natural Sciences Series) 2023, vol. 165, no. 3, pp. 393-410
R E V I E W A R T I C L E
doi: 10.26907/2542-064X.2023.3.393-410
IL-17-Producing Regulatory T lymphocytes - Suppressors or Effectors?
E.M. Kuklina *, N.S. Glebezdina ** Institute of Ecology and Genetics of Microorganisms, Ural Branch, Russian Academy of Sciences,
Perm, 614081 Russia
E-mail: *[email protected], **[email protected] Received March 28, 2023; Accepted August 15, 2023
Abstract
Regulatory T (Treg) lymphocytes are a T helper population that controls the intensity of the immune response and maintains immune tolerance by selectively suppressing the activity of effector T lymphocytes. Treg cells are unstable and show high plasticity towards effector T helper populations, and the most common variant is Treg redifferentiation into T helpers producing interleukin-17 (IL-17 (Th17)). Although their formation has been confirmed by many studies in vivo and in vitro, Treg cells remain poorly understood in terms of their functional activity. The latter is yet fundamentally important for two major reasons. Firstly, an increase in the population of IL-17-producing Tregs has been identified for a number of diseases, raising the question of how these cells are involved in the development of pathologies. Secondly, understanding and predicting the behavior of Tregs in a pro-inflammatory environment promotes their
therapeutic use. This review article analyzes the functional consequences of the redifferentiation of Treg
cells into Th17.
Keywords: IL-17F+FOXP3+ T lymphocytes, Treg, Th17, redifferentiation
Acknowledgements. This study was carried out as part of the state assignment (state topic reg.
no. AAAA-A19-119112290007-7).
References
1. Vahedi G., Kanno Y., Sartorelli V., O'Shea J.J. Transcription factors and CD4 T cells seeking identity: Masters, minions, setters and spikers. Immunology, 2013, vol. 139, no. 3, pp. 294-298. https://doi.org/10.1111/imm.12113.
2. Stadhouders R., Lubberts E., Hendriks R.W. A cellular and molecular view of T helper 17 cell plasticity in autoimmunity. J. Autoimmun., 2018, vol. 87, pp. 1-15. https://doi.org/10.1016/jjaut.2017.12.007.
3. Pandiyan P., Zheng L., Lenardo M.J. The molecular mechanisms of regulatory T cell immunosuppression. Front. Immunol., 2011, vol. 2, art. 60. https://doi.org/10.3389/fimmu.2011.00060.
4. Rudensky A.Y, Campbell D.J. In vivo sites and cellular mechanisms of T reg cell-mediated suppression. J. Exp. Med., 2006, vol. 203, no. 3, pp. 489-492. https://doi.org/10.1084/jem.20060214.
5. Sakaguchi S. Naturally arising CD4+ regulatory T cells for immunologic self-tolerance and negative control of immune responses. Annu. Rev. Immunol., 2004, vol. 22, pp. 531-562. https://doi.org/10.1146/annurev. immunol.21.120601.141122.
6. Groux H. Type 1 T-regulatory cells: Their role in the control of immune responses. Transplantation, 2003, vol. 75, no. 9S, pp. 8S-12S. https://doi.org/10.1097/01.TP.0000067944.90241.BD.
7. Koenen H.J.P.M., Smeets R.L., Vink P.M., van Rijssen E., Boots A.M.H., Joosten I. Human CD25highFoxp3pos regulatory T cells differentiate into IL-17-producing cells. Blood, 2008, vol. 112, no 6, pp. 2340-2352. https://doi.org/10.1182/blood-2008-01-133967.
8. Yang X.O., Nurieva R., Martinez G.J., Kang H.S., Chung Y., Pappu B.P., Shah B., Chang S.H., Schluns K.S., Watowich S.S., Feng X.-H., Jetten A.M., Dong C. Molecular antagonism and plasticity of regulatory and inflammatory T cell programs. Immunity, 2008, vol. 29, no. 1, pp. 44-56. https://doi.org/10.1016/j.immuni.2008.05.007.
9. Ayyoub M., Deknuydt F., Raimbaud I., Dousset C., Leveque L., Bioley G., Valmori D. Human memory FOXP3+ Tregs secrete IL-17 ex vivo and constitutively express the TH17 lineage-specific transcription factor RORyt. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A., 2009, vol. 106, no. 21, pp. 8635-8640. https://doi.org/10.1073/pnas.0900621106.
10. Beriou G., Costantino C.M., Ashley C.W., Yang L., Kuchroo V.K., Baecher-Allan C., Hafler D.A. IL-17-producing human peripheral regulatory T cells retain suppressive function. Blood, 2009, vol. 113, no. 18, pp. 4240-4249. https://doi.org/10.1182/blood-2008-10-183251.
11. Valmori D., Raffin C., Raimbaud I., Ayyoub M. Human RORyt+ TH17 cells preferentially differentiate from naive FOXP3+Treg in the presence of lineage-specific polarizing factors. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A., 2010, vol. 107, no. 45, pp. 19402-19407. https://doi.org/10.1073/pnas.1008247107.
12. Miyao T., Floess S., Setoguchi R., Luche H., Fehling H.J., Waldmann H., Huehn J., Hori S. Plasticity of Foxp3+ T cells reflects promiscuous Foxp3 expression in conventional T cells but not reprogramming of regulatory T cells. Immunity, 2012, vol. 36, no. 2, pp. 262-275. https://doi.org/10.1016/j.immuni.2011.12.012.
13. Lochner M., Peduto L., Cherrier M., Sawa S., Langa F., Varona R., Riethmacher D., Si-Tahar M., Di Santo J.P., Eberl G. In vivo equilibrium of proinflammatory IL-17+ and regulatory IL-10+ Foxp3+ RORyt+ T cells. J. Exp. Med., 2008, vol. 205, no. 6, pp. 1381-1393. https://doi.org/10.1084/jem.20080034.
14. Liu X., Gao N., Li M., Xu D., Hou Y., Wang Q., Zhang G., Sun Q., Zhang H., Zeng X. Elevated levels of CD4+CD25+FoxP3+ T cells in systemic sclerosis patients contribute to the secretion of IL-17 and immunosuppression dysfunction. PLoS One, 2013, vol. 8, no. 6, art. e64531. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0064531.
15. Kryczek I., Wu K., Zhao E., Wei S., Vatan L., Szeliga W., Huang E., Greenson J., Chang A., Ro-linski J., Radwan P., Fang J., Wang G., Zou W. IL-17+ regulatory T cells in the microenviron-
ments of chronic inflammation and cancer. J. Immunol., 2011, vol. 186, no. 7, pp. 4388-4395. https://doi.org/10.4049/jimmunol.1003251.
16. Zhou X., Bailey-Bucktrout S.L., Jeker L.T., Penaranda C., Martinez-Llordella M., Ashby M., Nakayama M., Rosenthal W., Bluestone J.A. Instability of the transcription factor Foxp3 leads to the generation of pathogenic memory T cells in vivo. Nat. Immunol., 2009, vol. 10, no. 9, pp. 1000-1007. https://doi.org/10.1038/ni.1774.
17. Esposito M., Ruffini F., Bergami A., Garzetti L., Borsellino G., Battistini L., Martino G., Furlan R. IL-17- and IFN-gamma-secreting Foxp3+ T cells infiltrate the target tissue in experimental autoimmunity. J. Immunol., 2010, vol. 185, no. 12, pp. 7467-7473. https://doi.org/10.4049/jimmunol.1001519.
18. Bovenschen H.J., van de Kerkhof P.C., van Erp P.E., Woestenenk R., Joosten I., Koenen H.J.P.M. Foxp3+ regulatory T cells of psoriasis patients easily differentiate into IL-17A-producing cells and are found in lesional skin. J. Invest. Dermatol., 2011, vol. 131, no. 9, pp. 1853-1860. https://doi.org/10.1038/jid.2011.139.
19. Wang T., Sun X., Zhao J., Zhang J., Zhu H., Li C., Gao N., Jia Y., Xu D., Huang F.-P, Li N., Lu L., Li Z.-G. Regulatory T cells in rheumatoid arthritis showed increased plasticity toward Th17 but retained suppressive function in peripheral blood. Ann. Rheum. Dis., 2015, vol. 74, no. 6, pp. 1293-1301. https://doi.org/10.1136/annrheumdis-2013-204228.
20. Yang B.-H., Hagemann S., Mamareli P., Lauer U., Hoffmann U., Beckstette M., Föhse L., Prinz I., Pezoldt J., Suerbaum S., Sparwasser T., Hamann A., Floess S., Huehn J., Lochner M. Foxp3+ T cells expressing RORyt represent a stable regulatory T-cell effector lineage with enhanced suppressive capacity during intestinal inflammation. Mucosal. Immunol., 2016, vol. 9, no. 2, pp. 444-457. https://doi.org/10.1038/mi.2015.74.
21. Zhu L., Song H., Zhang L., Meng H. Characterization of IL-17-producing Treg cells in type 2 diabetes patients. Immunol. Res, 2019, vol. 67, nos. 4-5, pp. 443-449. https://doi.org/10.1007/s12026-019-09095-7.
22. Yazdani M.R., Khosropanah S., Doroudchi M. Interleukin-17 production by CD4+CD45RO+Foxp3+ T cells in peripheral blood of patients with atherosclerosis. Arch. Med. Sci. -Atheroscler. Dis., 2019, vol. 4, pp. e215-e224. https://doi.org/10.5114/amsad.2019.87525.
23. Henderson L.A., Hoyt K.J., Lee P.Y, Rao D.A., Jonsson A.H., Nguyen J.P., Rutherford K., Jule A.M., Charbonnier L.-M., Case S., Chang M.H., Cohen E.M., Dedeoglu F., Fuhlbrigge R.C., Halyabar O., Hazen M.M., Janssen E., Kim S., Lo J., Lo M.S., Meidan E., Son M.B.F., Sundel R.P., Stoll M.L., Nusbaum C., Lederer J.A., Chatila T.A, Nigrovic P.A. Th17 reprogramming of T cells in systemic juvenile idiopathic arthritis. JCI Insight, 2020, vol. 5, no. 6, art. e132508. https://doi.org/10.1172/jci.insight.132508.
24. Prado D.S.,CattleyR.T.,ShipmanC.W.,Happe C., LeeM., BoggessW.C., MacDonaldM.L.,HawseW.F. Synergistic and additive interactions between receptor signaling networks drive the regulatory T cell versus T helper 17 cell fate choice. J. Biol. Chem., 2021, vol. 297, no. 6, art. 101330. https://doi.org/10.1016/jjbc.2021.101330.
25. Weerakoon H., Straube J., Lineburg K., Cooper L., Lane S., Smith C., Alabbas S., Begun J., Miles J.J., Hill M.M., Lepletier A. Expression of CD49f defines subsets of human regulatory T cells with divergent transcriptional landscape and function that correlate with ulcerative colitis disease activity. Clin. Transl. Immunol., 2021, vol. 10, no. 9, art. e1334. https://doi.org/10.1002/cti2.1334.
26. Li Q., Lu J., Li J., Zhang B., Wu Y., Ying T. Antibody-based cancer immunotherapy by targeting regulatory T cells. Front Oncol., 2023, vol. 13, art. 1157345. https://doi.org/10.3389/fonc.2023.1157345.
27. Gonjalves-Pereira M.H., Santiago L., Ravetti C.G., Vassallo P.F., de Andrade M.V.M., Vieira M.S., de Oliveira F.d.F.S., Carobin N.V., Li G., de Paula Sabino A., Nobre V., da Costa Santiago H. Dysfunctional phenotype of systemic and pulmonary regulatory T cells associate with lethal COVID-19 cases. Immunology, 2023, vol. 168, no. 4, pp. 684-696. https://doi.org/10.1111/imm.13603.
28. Pouw J.N., Olde Nordkamp M.A.M., van Kempen T., Concepcion A.N., van Laar J.M., van Wijk F., Spierings J., Leijten E.F.A., Boes M. Regulatory T cells in psoriatic arthritis: An IL-17A-producing, Foxp3intCD161+RORyt+ICOS+ phenotype, that associates with the presence of ADAMTSL5 autoantibodies. Sci Rep., 2022, vol. 12, no. 1, art. 20675. https://doi.org/10.1038/s41598-022-24924-w.
29. Kim G.-R., Kim W.-J., Lim S., Lee H.-G., Koo J.-H., Nam K.-H., Kim S.-M., Park S.-D., Choi J.-M. In vivo induction of regulatory T cells via CTLA-4 signaling peptide to control autoimmune encephalomyelitis and prevent disease relapse. Adv. Sci., 2021, vol. 8, no. 14, art. 2004973. https://doi.org/10.1002/advs.202004973.
30. Fiyouzi T., Pelaez-Prestel H.F., Reyes-Manzanas R., Lafuente E.M., Reche P.A. Enhancing regulatory T cells to treat inflammatory and autoimmune diseases. Int. J. Mol. Sci., 2023, vol. 24, no. 9, art. 7797. https://doi.org/10.3390/ijms24097797.
31. Glasner A., Rose S.A., Sharma R., Gudjonson H., Chu T., Green J.A., Rampersaud S., Valdez I.K., Andretta E.S., Dhillon B.S., Schizas M., Dikiy S., Mendoza A., Hu W., Wang Z.-M., Chaudhary O., Xu T., Mazutis L., Rizzuto G., Quintanal-Villalonga A., Manoj P., de Stanchina E., Rudin C.M., Pe'er D., Rudensky A.Y. Conserved transcriptional connectivity of regulatory T cells in the tumor microenvironment informs new combination cancer therapy strategies. Nat. Immunol., 2023, vol. 24, no. 6, pp. 1020-1035. https://doi.org/10.1038/s41590-023-01504-2.
32. Jung M.K., Kwak J.-E., Shin E.-C. IL-17A-producing Foxp3+ regulatory T cells and human diseases. Immune Network, 2017, vol. 17, no. 5, pp. 276-286. https://doi.org/10.4110/in.2017.17.5.276.
33. Hatzioannou A., Boumpas A., Papadopoulou M., Papafragkos I., Varveri A., Alissafi T., Verginis P. Regulatory T cells in autoimmunity and cancer: A duplicitous lifestyle. Front. Immunol., 2021, vol. 12, art. 731947. https://doi.org/10.3389/fimmu.2021.731947.
34. Alvarez F., Piccirillo C.A. The functional adaptation of effector Foxp3+ regulatory T cells to pulmonary inflammation. Eur. J. Immunol., 2023, vol. 53, no. 9, art. e2250273. https://doi.org/10.1002/eji.202250273.
35. Voo K.S., Wang Y.-H., Santori F.R., Boggiano C., Wang Y.-H., Arima K., Bover L., Hanabuchi S., Khalili J., Marinova E., Zheng B., Littman D.R., Liu Y.-J. Identification of IL-17-producing FOXP3+ regulatory T cells in humans. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A., 2009, vol. 106, no. 12, pp. 4793-4798. https://doi.org/10.1073/pnas.0900408106.
36. Korn T., Reddy J., Gao W., Bettelli E., Awasthi A., Petersen T.R., Backstrom B.T., Sobel R.A., Wucherpfennig K.W., Strom T.B., Oukka M., Kuchroo V.K. Myelin-specific regulatory T cells accumulate in the CNS but fail to control autoimmune inflammation. Nat. Med., 2007, vol. 13, no. 4, pp. 423-431. https://doi.org/10.1038/nm1564.
37. Xu L., Kitani A., Fuss I., Xu W.S. Cutting edge: Regulatory T cells induce CD4+CD25-Foxp3-T cells or are self-induced to become Th17 cells in the absence of exogenous TGF-p. J. Immunol., 2007, vol. 178, no. 11, pp. 6725-6729. https://doi.org/10.4049/jimmunol.178.11.6725.
38. Nyirenda M.H., Sanvito L., Darlington P.J., O'Brien K., Zhang G.-X., Constantinescu C.S., Bar-Or A., Gran B. TLR2 stimulation drives human naive and effector regulatory T cells into a Th17-like phenotype with reduced suppressive function. J. Immunol., 2011, vol. 187, no. 5, pp. 2278-2290. https://doi.org/10.4049/jimmunol.1003715.
39. Osorio F., LeibundGut-Landmann S., Lochner M., Lahl K., Sparwasser T., Eberl G., e Sousa C.R. DC activated via dectin-1 convert Treg into IL-17 producers. Eur. J. Immunol., 2008, vol. 38, no. 12, pp. 3274-3281. https://doi.org/10.1002/eji.200838950.
40. Miyara M., Yoshioka Y, Kitoh A., Shima T., Wing K., Niwa A., Parizot C., Taflin C., Heike T., Valeyre D., Mathian A., Nakahata T., Yamaguchi T., Nomura T., Ono M., Amoura Z., Gorochov G., Sakaguchi S. Functional delineation and differentiation dynamics of human CD4+ T cells expressing the FoxP3 transcription factor. Immunity, 2009, vol. 30, no. 6, pp. 899-911. https://doi.org/10.1016/j.immuni.2009.03.019.
41. Komatsu N., Okamoto K., Sawa S., Nakashima T., Oh-hora M., Kodama T., Tanaka S., Bluestone J.A., Takayanagi H. Pathogenic conversion of Foxp3+ T cells into TH17 cells in autoimmune arthritis. Nat. Med., 2014, vol. 20, no. 1, pp. 62-68. https://doi.org/10.1038/nm.3432.
42. Hsieh C.-S., Liang Y., Tyznik A.J., Self S.G., Liggitt D., Rudensky A.Y. Recognition of the peripheral self by naturally arising CD25+ CD4+ T cell receptors. Immunity, 2004, vol. 21, no. 2, pp. 267-277. https://doi.org/10.1016/jimmuni.2004.07.009.
43. Singh K., Gatzka M., Peters T., Borkner L., Hainzl A., Wang H., Sindrilaru A., Scharffetter-Kochanek K. Reduced CD18 levels drive regulatory T cell conversion into Th17 cells in the CD18hypo PL/J mouse model of psoriasis. J. Immunol., 2013, vol. 190, no. 6, pp. 2544-2553. https://doi.org/10.4049/jimmunol.1202399.
44. Martínez-Blanco M., Lozano-Ojalvo D., Pérez-Rodríguez L., Benedé S., Molina E., López-Fandiño R. Retinoic acid induces functionally suppressive Foxp3+RORyt+ T cells in vitro. Front. Immunol., 2021, vol. 12, art. 675733. https://doi.org/10.3389/fimmu.2021.675733.
45. Williams L.M., Rudensky A.Y. Maintenance of the Foxp3-dependent developmental program in mature regulatory T cells requires continued expression of Foxp3. Nat. Immunol., 2007, vol. 8, no. 3, pp. 277-284. https://doi.org/10.1038/ni1437.
46. Poon M.M.L., Caron D.P., Wang Z., Wells S.B., Chen D., Meng W., Szabo P.A., Lam N., Kubota M., Matsumoto R., Rahman A., Luning Prak E.T., Shen Y., Sims P.A., Farber D.L. Tissue adaptation and clonal segregation of human memory T cells in barrier sites. Nat. Immunol., 2023, vol. 24, no. 2, pp. 309-319. https://doi.org/10.1038/s41590-022-01395-9.
47. Lam A.J., Uday P., Gillies J.K., Levings M.K. Helios is a marker, not a driver, of human Treg stability. Eur. J. Immunol., 2022, vol. 52, no. 1, pp. 75-84. https://doi.org/10.1002/eji.202149318.
48. Ogawa C., Bankoti R., Nguyen T., Hassanzadeh-Kiabi N., Nadeau S., Porritt R.A., Couse M., Fan X., Dhall D., Eberl G., Ohnmacht C., Martins G.A. Blimp-1 functions as a molecular switch to prevent inflammatory activity in Foxp3+RORyt + regulatory T cells. Cell Rep., 2018, vol. 25, no. 1, pp. 19-28. https://doi.org/10.1016/jxelrep.2018.09.016.
49. Hippen K.L., Loschi M., Nicholls J., MacDonald K.P.A., Blazar B.R. Effects of MicroRNA on regulatory T cells and implications for adoptive cellular therapy to ameliorate graft-versus-host disease. Front. Immunol., 2018, vol. 9, art. 57. https://doi.org/10.3389/fimmu.2018.00057.
50. Alvarez F., Istomine R., Shourian M., Pavey N., Al-Aubodah T. A.-F., Qureshi S., Fritz J.H., Picciril-lo C.A. The alarmins IL-1 and IL-33 differentially regulate the functional specialisation of Foxp3+ regulatory T cells during mucosal inflammation. Mucosal Immunol., 2019, vol. 12, no. 3, pp. 746-760. https://doi.org/10.1038/s41385-019-0153-5.
51. Joller N., Lozano E., Burkett P.R., Patel B., Xiao S., Zhu C., Xia J., Tan T.G., Sefik E., Yajnik V., Sharpe A.H., Quintana F. J., Mathis D., Benoist C., Hafler D.A., Kuchroo V.K. Treg cells expressing the coinhibitory molecule TIGIT selectively inhibit proinflammatory Th1 and Th17 cell responses. Immunity, 2014, vol. 40, no. 4, pp. 569-581. https://doi.org/10.1016/j.immuni.2014.02.012.
Для цитирования: КуклинаЕ.М., ГлебездинаН.С. IL-17-продуцирующие регуляторные Т-лимфоциты - супрессоры или эффекторы? // Учен. зап. Казан. ун-та. Сер. Естеств. науки. 2023. Т. 165, кн. 3. С. 393-410. https://doi.org/10.26907/2542-064X.2023.3.393-410.
For citation: Kuklina E.M., Glebezdina N.S. IL-17-producing regulatory T lymphocytes -suppressors or effectors? Uchenye Zapiski Kazanskogo Universiteta. Seriya Estestvennye Nauki, 2023, vol. 165, no. 3, pp. 393-410. https://doi.org/10.26907/2542-064X.2023.3.393-410. (In Russian)
