CC BY
23
РОЛЬ КОРРЕКЦИИ ДИСБАЛАНСА МИКРОЭЛЕМНТОВ В РЕШЕНИИ ЗАДАЧ ПЕРСОНАЛИЗИРОВАННОЙ МЕДИЦИНЫ
Разработан один из альтернативных путей создания новых биологически активных веществ, основанный на интегральном подходе к результатам экспериментов по изучению: динамики МЭ состава организма при конкретной патологии; изменения свойств металла и лиганда (лекарства) при комп-лексообразовании; «узнаваемости» мембранами клеток структур, близких по строению природным биомолекулам; индукции соответствия у ферментных систем.
Фундаментальный механизм жизнедеятельности биологических систем опирается на принцип рекомбинационных преобразований, или единства в многообразии: к трансформации свойств системы приводят не только количественные изменения ее элементов, но и их перегруппировка на основе рекомбинационных (в том числе конформационных) преобразований [1]. Анализ развития технологий типирования показывает, что в ближайшие 2-3 года технически станет возможным определение значимых, а в перспективе всех вариаций соотношений уровней микроэлементов (МЭ), коррелирующих с генетической информацией ДНК. В процессе эволюционного развития организм идет по пути оптимальных комбинаций из числа имеющихся структур и функций, что обеспечивает большую экономию энергии, пластического материала и времени на создание новых систем адаптации в норме и патологии по сравнению с количественными вариациями.
Обмен, транспорт, депонирование и элиминирование ионов металлов объясняются их способностью участвовать в процессах комплексообразо-вания с эндогенными и экзогенными лигандами. Интенсивность и особенности реагирования организма на дисбаланс МЭ или лигандов (L) индивидуальны и связаны с генетическими механизмами металло-лигандного гомеостаза (МЛГ). Индивидуальная элементограмма является динамическим показателем МЛГ и служит для последующего планирования персонализированного лечения пациента [2].
Ионы металлов in vivo находятся в виде комплексов с биолигандами, в состав которых входят донорные атомы (O, N, S) и имеют к ним разное сродство. Термодинамические расчеты и эксперименты показывают, что процессы комплексообра-зования in vivo подчиняются глобальному закону химии - закону действующих масс. Устойчивость подобных комплексов характеризуется константой нестойкости, что позволяет прогнозировать на-
Природа расточительна на разнообразие, но скупа на нововведения.
Ч. ДАРВИН
правление лигандообменных процессов. Один из альтернативных путей создания новых биологически активных веществ, разрабатываемый нами, основан на интегральном подходе к результатам экспериментов по изучению: динамики МЭ состава организма при конкретной патологии; изменения свойств металла и лиганда (лекарства) при комп-лексообразовании; «узнаваемости» мембранами клеток структур, близких по строению природным биомолекулам; индукции соответствия у ферментных систем.
Нами синтезировано и защищено патентами РФ более 100 новых биоактивных веществ, построенных по принципу Ы-гликозилированных и координационных структур 2п, Со, Си, №, Бе, Мп с лигандами - лекарственными препаратами различных фармакологических групп. Методами ИК, УФ спектроскопии, ЯМР, ААС, ІСР-МБ, РСТ-анализа установлены состав и строение этих комплексов. Рентгеноструктурный анализ показал сопоставимость строения биокомплексов МЭ с активными центрами ряда ферментов. Например, сайт специфичности биокомплекса цинка с метронидазолом (2п - МЫ) идентичен активному центру карбоан-гидразы С: координационная связь 2п с тремя молекулами МЫ через К3 имидазольного кольца, тетраэдрическая структура комплекса, наличие молекулы воды во внутренней сфере комплекса. Сайты связывания ионов металлов с различными биолигандами могут: служить «ловушками» супероксид-ных анион-радикалов, подавлять их образование за счет непосредственного ингибирования энзимов, включенных в процесс ферментативного продуцирования активных форм кислорода, встраиваться в гидрофобный кор мембран и снижать текучесть мембранных липидов, создавать пространственные затруднения движению свободных радикалов, т. е. снижать скорость процесса мембранной пероксида-ции. Тетраэдрическая структура комплексов комплементарна конформации углеродной цепи жирных
ВЕСТНИК ОГУ 4 2004. ПРИЛОЖЕНИЕ «БИОЭЛЕМЕНТОЛОГИЯ»
41
кислот фосфолипидов. Вследствие рационального сочетания особенностей электронного и стереохи-мического строения биокомплексов МЭ в молекулах этих соединений имеется система сайтов, обеспечивающая многофункциональность механизма их антиоксидантного действия.
Комплексы являются «узнаваемой» структурой для клетки и могут проявлять ферментимити-рующую способность, поставляя активированные ионы МЭ, индуцируя смещение электронной плотности на реакционной части субстрата, т. е. осуществляя процесс динамического узнавания, или индукции соответствия. Способность МЭ образовывать межмолекулярные комплексы практически со всеми эндогенными лигандами рассматривается как основа молекулярного распознавания (3).
Банк фармакологических свойств биокомплексов МЭ значительно увеличен по сравнению с лигандами и их механическими смесями (антибактериальные, фунгицидные, антитрихомонадные, антиок-сидантные, иммуномодулирующие, ранозаживляющие, радиопротекторные свойства).
Регуляторное действие МЭ при нарушении МЛГ реализуется различными путями: в том числе и через иммунную систему. Пролиферативную активность биокомплексов МЭ оценивали по включению радиоактивной метки (3Н-тимидин) в ДНК клеток, культивируемых с исследуемыми веществами по отношению к включению метки в контрольные культуры. Методом ГСР-МБ в различных биообъектах в эксперименте при моделировании ряда заболеваний получены суммарные «стрессор-ные» и специфические элементограммы. Специфическая элементограмма коррелирует с биохимическими показателями крови и может служить дополнительным диагностическим тестом. В отличие от ионогенной формы МЭ биокомплексы МЭ обладают способностью к восстановлению МЛГ при его нарушении факторами различной природы; действуют в малых и сверхмалых концентрациях (феномен «возвращения действия» веществ при уменьшении их дозы); способствуют развитию компенсаторно-приспособительных реакций в печени, се-
лезенке, почках. Например, применение биокомплексов МЭ в виде гидрофильных мазей на модели полнослойной кожной раны вызывает значительно меньшее (по сравнению с МК и солями металлов) изменение уровня МЭ - Си, 2п, N1, Бе, Мп, Сг, Мо и их соотношений в крови, паренхиматозных органах и шерсти экспериментальных животных. При этом гистологическое изучение раневой поверхности показало: утолщение эпидермиса краевой зоны раны за счет увеличения количества мелких клеток базального слоя, повышение концентрации нуклеиновых кислот в цитоплазме базального и шиповатого слоев в 1,3 - 1,5 раза, ускорение эпита-лизации, которая наступала на 7-е сутки по сравнению с 10 сутками в других сериях, превышение объема коллагеновых волокон и фибробластов в грануляционной ткани в 3 раза по сравнению с аналогичными показателями в других сериях (4, 5).
Познание молекулярно-генетических функций МЭ в организме и их клинических проявлений возможно при мультидисциплинарном подходе к решению проблемы и при использовании системного анализа МЭ в биообъектах. Основная проблема заключается в выборе алгоритмов правильной интерпретации результатов определения МЭ с учетом не столько их абсолютных количеств, сколько их соотношений, а также содержания клинически важных биолигандов (биомаркеров, или молекулярных индикаторов дисбаланса МЭ), определения формы нахождения МЭ.
Молекулярно-генетический уровень знаний несет в клинику новые методы диагностики, профилактики и терапии болезней человека, и с ним, несомненно, связано будущее персонализированной медицины.
Шёшё ёпиёи?1аатё ёёбадаооди:
1. Шбёёша А. N. /1987/ 1аиёа уаа 1 и а б 1 т6ё ё побоётобиа 1ааЙ1а+а1ёа аашоабёё ё ёЛШпаоёё 1або0аииб бо1ёбёё // Шбоёсюбша тпаи аашоабёё ё ёпШпабёё 1абб0апйб б61ёбёё. I.: 1ааёбё1а, п. 9-83.
2. Ёаёаоё1а 1.Ё. /1988/ К-аёёё1?ёёа!ё1й ё 1ёёб1уёаШой. Е?а. А! NNN0, 160 п.
3. Ёаёа6ё1а 1.Ё., Аба1аПйаа &.Е., Ёа5ббё1а Ё.1. /1995/ Мёй 1ёёб1уёа1а1б1а а 1абб0а1ёё ё ё!ббаёбёё }а6аёё1ёёаа1апш Ш ат-оауа. I.: Маёбё1а. АаП61ёё В! ппёёпё!ё Аёааа!ёё !ааёбётёёб 1а6ё, 40, п. 44-48.
4. Ёаёа6ё1а 1.Е., В6аёпа АА., Ё! ё!б1ёё1 аа 1.0. /1997/ А16ё!ёёбШау ё 1б1бёа16бёб1111аа1ау аёбёаипбй пайб ёаёабп6ааийб
пбаапба ё? абоПи 5-1ё6б1ё!ёаа51ёа I.: 1ааёбё1а, У1ёаа1ё1ё!аёу ё ё1баёбёпша а1ёа91ё, ‘3, п. 27-33.
5. Ёаёа6ё1а 1.Е., Абуатпбаа А.А., Абшапйааа А.& / 2002/ АёШпёаёпй !ёёб1уёа!а161а - баа6ёу61бй }а6аёё1ёёаа1апш Ш а!п-
6а9а. I.: 1ажа61абШйё }ааёбётёёё ж6б1аё «1ёёб!уёаШ6й а Шёбё1а», 6. 3, ай1. I, п. 8-14.
42
ВЕСТНИК ОГУ 4'2004. ПРИЛОЖЕНИЕ «БИОЭЛЕМЕНТОЛОГИЯ»
