CC BY
38
УДК 616.2+616.1+616.3)-06.379-00864-056.52]-092-07-08 DOI: 10.22141/2224-0721.16.2.2020.201300
Урбанович А.М. , Ланюш Ф.В. ©
Льв1вський нацюнальний медичний ун1верситет ¡мен1 Данила Галицького, м. Льв1в, Укра!на
Роль грелшу та серотоншу в контрой харчовоТ поведшки
у хворих на ожиршня та цукровий дiабет 2-го типу
For citation: Miznarodnij endokrinologicnij zurnal. 2020;16(2):145-151. doi: 10.22141/2224-0721.16.2.2020.201300
Резюме. Упродовж останнього часу захворюван'ють на ожирНня та цукровий диабет (ЦД) 2-го типу не-впинно продовжуе збльшуватися, в'щпов'щно, необюдний пошук гормонально-метаболiчних речовин, ко-рекщя яких зможе нормал'зувати харчову поведнку в осб. Головна система контролю вщчуття голоду та апетиту — меланокортиновий шлях — знаходиться в ппоталамуа. Активац'т даноi сигнальной системи меланокортинами призводить до зниження апетиту та викликае вщчуття ситост':. Антагон'ютично дють ней-ропептид Y/агутi-зв'язаний пептид, як пдсилюють вдчуття голоду. 1снують р'зн види порушення харчово) поведмки, зокрема компульсивне пере)дання та синдром нчного пере)дання, як найчастше зустр'чаються серед па^енш з ожирiнням та ЦД 2-го типу. Вони характеризуются надмiрним прийомом iжi та, вдпо-вдно, ускладненням перебгу основного захворювання через свй негативний вплив на показники вугле-водного та людного обмiнiв. Виявлено р'зн гормонально-метаболiчнi речовини, як здатн як пригнчувати, так i стимулювати центр голоду в ппоталамуа. У статт розглянуто вплив грелну та серотон 'му на механзм формування харчових звичок та контроль харчовоi поведмки в па^енш ¡з ожирнням та ЦД 2-го типу. Гре-л'м належить до орексогенних гормомв i здатний активувати центр голоду. Концентра^я даного гормона в осб з ожирiнням та/або ЦД 2-го типу знижена пор'вняно зi здоровими особами, що вказуе на адапта^ю орга^змудо умов позитивного енергетичного балансу та надлишку калорй, як споживае людина. 3i свого боку, серотошн, рецептори якого також наявн в ппоталамуа, зв'язуючись iз власним рецепторами 5HT2cR, викликае пригнчення видлення нейропептиду Y, що призводить до виникнення вдчуття насичення та нор-малiзацii апетиту i маси тла, тобто виявляе анорексогенн властивост'1. Лорказерин — поки що единий препарат з агонстичною д1ею на серотонновi рецептори, що схвалений FDA для лiкування ожирння. Саме тому досл1дження гормонально-метаболiчних речовин, як беруть участь у сигнальних шляхах центру хар-чування в ппоталамуа, дозволять знайти ефективн шляхи для боротьби з еп1дем1ею ожирння та ЦД 2-го типу.
Ключовi слова: грелн; серотонн; харчова поведнка; ожирння; цукровий диабет 2-го типу
—1 ' ,—1 ® Огляд лператури
b
— /Literature Review/
International Journal of Endocrinology
Ожиршня — багатофакторне захворювання, що сьогодш досягло piBra пандеми. Третина светового на-селення страждае вщ надлишково! маси тта або ожиршня, що призводить до високого ризику розвитку цукрового дiабету (ЦД) 2-го типу, жирового гепатозу, аpтеpiальноl гшертензи (АГ), шфаркту мюкарда, ш-сульту, синдрому шчного апное, остеоартриту та навпъ
злояысних пухлин [1—3]. За визначенням Всесвггаьо! оргашзаци охорони здоров'я, ожиршня — це надмiрна акумулящя жирово! тканини в органiзмi людини, що може негативно впливати на здоров'я та дiаraостуeть-ся при щдекш маси ттла (1МТ) понад 30 кг/м2 [3]. 1снуе беззаперечний зв'язок мiж ожиршням та розвитком ЦД 2-го типу. У свт нараховуеться близько 463 млн хворих
© 2020. The Authors. This is an open access article under the terms of the Creative Commons Attribution 4.0 International License, CC BY, which allows others to freely distribute the published article, with the obligatory reference to the authors of original works and original publication in this journal.
Для кореспонденци: Урбанович Алша Мечислав1вна, доктор медичних наук, завщувач кафедри ендокринологи, Лшвський нацюнальний медичний ушверситет iMeHi Данила Галицького, вул. Пекарська, 69, м. Льв1в, 79010, Укра'на; e-mail: alinaur@dr.com; конт. тел.: +3 (8032) 276-46-73
For correspondence: Alina Urbanovych, MD, PhD, Head of the Department of endocrinology, Danylo Halytsky Lviv National Medical University, Pekarska st., 69, Lviv, 79010, Ukraine; e-mail: alinaur@dr.com; phone: +3 (8032) 276-46-73
Full list of author information is available at the end of the article.
на ЦД 2-го типу, кшьюсть яких збтьшуеться з кожним роком. Основним терапевтичним методом л1кування ЦД 2-го типу е дотримання д1етичних рекомендац1й, проте пащенти часто порушують це правило, що при-зводить до декомпенсаци основного захворювання.
Основними причинами ожиршня е споживання надм1рно! к1лькост1 калорш та низька ф1зична актив-шсть, що призводить до в1дкладання жирово! ткани-ни. Контроль над харчовою повед1нкою зд1йснюеться завдяки штеграцп р1зних сигнал1в, як1 надходять в1д багатьох систем оргашзму людини. Зокрема, стовбур головного мозку активуе моторику шлунково-киш-кового тракту, гшоталамус 1нтегруе шформацш про енергетичн1 запаси орган1зму та стан навколишнього середовища, мезол1мб1чна система координуе систему винагороди та мотивацшш аспекти харчово! поведшки.
Одн1ею з найважлив1ших д1лянок гшоталамуса, як1 контролюють в1дчуття апетиту та масу тша, е ме-ланокортиновий шлях. Меланокортини належать до групи пептид1в, зокрема, м1стять адренокорти-котропний гормон (АКТГ) та р1зн1 типи а-мелано-цитстимулюючого гормона, попередником яких е прооптмеланокортин (РОМС), що синтезуеться в ешф1з1. а-меланоцитстимулюючий гормон е ендо-генним л1гандом меланокортинових рецептор1в 4-го типу (МС4Я), основною ф1зюлопчною роллю яко-го е зниження апетиту. Орексогенний нейропептид У/агут1-зв'язаний пептид (КРУ/^ЯР) е антагон1стом а-меланоцитстимулюючого гормона, що конкурентно зв'язуеться з меланокортиновими рецепторами 4-го типу та стимулюе апетит. В1дпов1дно, дисбаланс м1ж гормональними речовинами, яю в1дпов1дають за фор-мування в1дчуття апетиту та голоду, буде призводити до розлад1в харчування та розвитку ожиршня.
АКТГ як один 1з родини меланокортишв також проявляе анорексигенш властивост1. В1домо, що вжи-вання ё-фенфлурамшу зб1льшуе р1вень м-РНК у па-равентрикулярних ядрах гшоталамуса [4]. Кр1м того, нейрони паравентрикулярних ядер гшоталамуса акти-вуються при вживанн1 агон1ст1в серотон1нових рецеп-тор1в [5, 6], осюльки вони експресують МС4Я.
Нейропетид У е одним 1з найважлив1ших орек-согенних нейропептид1в в орган1зм1 людини [7]. Вш експресуеться нейронами аркуатного ядра гшоталамуса та е антагошстом меланокортинових рецептор1в [8]. В1домо, що щ нейрони г1перполяризуються аго-шстами 5ИТ1БЯ [4], що призводить до пригшчення апетиту.
Також до одного з нейрогуморальних регулятор1в апетиту належить лептин, що зв'язуеться з рецепторами гшоталамуса та гальмуе прийом !ж1 [9]. Доведено, що р1вень лептину тдвищуеться при ожир1нн1 та ЦД 2-го типу, що вказуе на розвиток лептинорезистент-ност та негативно корелюе з р1внем 1нсул1ну в кров1 та тривал1стю ЦД 2-го типу [10].
Порушення харчово! поведшки, а саме компуль-сивне пере!дання (КП) та синдром н1чного пере!дання (СНП), пов'язан1 з надм1рним прийомом '¿ш, попршу-ють показники гл1кем1чного та л1п1дного проф1л1в.
КП — це порушення харчово! повед1нки, що ха-рактеризуеться частими еп1зодами вживання об'ек-тивно велико! кшькосп !'ж1 та асоц1юеться з негатив-ними психолог1чними та сошальними насл1дками, проте не супроводжуеться компенсаторною поведш-ковою реакц1ею, що в1др1зняе даний вид порушення харчово! поведшки вщ бул1мп [11]. Зокрема, пашен-ти 1з ЦД 2-го типу та КП мають вищий 1МТ [12—15]. Кр1м того, у дослщженнях був визначений зв'язок м1ж наявнютю депресп та к1льк1стю напад1в КП [16]. Важливють вчасно! д1агностики КП для пащенпв з ожир1нням полягае в тому, що !м особливо складно нормал1зувати масу т1ла та тдтримувати Г! на цшьо-вому р1вш [17].
СНП — це порушення режиму прийому гш, тобто > 25 % добового рацюну пац1ент вживае п1сля веч1рньо-го прийому !ж1 1/або виникае щонайменше 3 етзоди на тиждень прийому !ж1 вноч1 в1дразу п1сля пробудження [18]. Дане порушення характеризуеться веч1рньою та н1чною г1перфаг1ею, безсонням та ранковою анорексь ею [12].
Отже, наявнють розлад1в харчово! повед1нки може призводити до виникнення ожиршня та ЦД 2-го типу, що потребуе активного дослщження патоф1зюлопч-ного розвитку цих розлад1в та нов1тшх метод1в л1ку-вання.
Як було згадано вище, юнуе низка метабол1чно-гормональних сполук, яы завдяки впливу на структу-ри головного мозку контролюють харчову поведшку. Одн1ею з них е грелш, 28-ам1нокислотний пептид, що е орексогенним гормоном, який стимулюе апетит та прийом !ж1 [19]. В1н продукуеться клггинами слизово! оболонки фундального в1дд1лу шлунка та е ендогенним л1гандом рецептор1в-секретагопв соматотропного гормона (ОИ8Я). Основною ф1зюлопчною роллю грел1ну е шдтримка сталого р1вня глюкози кров1 гад час голо-дування [20]. Зв'язуючись та активуючи ОИ8Я, грел1н викликае п1двищення секрецй соматропного гормона (СТГ), який активуе глюконеогенез та пдвищуе р1вень гл1кем1! в орган1зм1 [21—23].
Кр1м того, даний гормон справляе шш1 ефекти: в1н активуе систему винагороди в головному мозку при вживанш алкоголю, !ж1 та при зловживанш наркотич-ними речовинами [24—28]; модулюе допам1нерг1чн1 та серотон1нерг1чн1 шляхи в центральнш нервов1й систе-м1, як1 в1дпов1дають за виникнення 1мпульсивност1 [25, 29], що може вказувати на його роль у виникненш по-рушень харчово! повед1нки.
Вщомо, що грел1н в1д1грае важливу роль у метабо-л1зм1 глюкози та шсулшу. Доведено, що п1сля введення грелшу в орган1зм людини р1зко п1двищуеться р1вень гл1кем1! та попршуеться глюкозотолерантн1сть [30]. Такий ефект виникае через вплив даного гормона на р1зш ланки метабол1зму глюкози. Зокрема, грелш бло-куе вид1лення шсулшу р-клггинами п1дшлунково! за-лози, стимулюе секрецш глюкагонопод1бного пептиду 1Ь-кл1тинами тонкого кишечника, модулюе видтення глюкагону а-клггинами та соматостатину 5-кл1тинами п1дшлунково! залози та п1двищуе секрец1ю СТГ гшо-ф1зом [31]. Кр1м того, грелш впливае 1 на адипогенез.
Зокрема, вш тдвищуе диференцiацiю та пролiферацiю преадипоцитiв в адипоцити [32] та накопичення жиро-во1 тканини в органiзмi.
Концентращя грелiну в плазмi KpoBi залежить вiд прийому 'íжi. Зокрема, виявлено, що рiвень грелiну пiдвищуеться в середньому на 78 % протягом 1—2 год до початку прийому гж! та знижуеться до мМмального рiвня протягом одше'1 години тсля гш [33—35], що доводить його роль в шщаци прийому гш.
Вiдомо, що iснуе двi фракци грелiну: ацетильо-вана та дезацетильована. Грелш пiд дiею грелш-О-ацетилтрансферази (GOAT) проходить посттрансля-цшне ацетилювання та перетворюеться в ацетильовану форму, що мае високу афшнють до GHSR та проявляе орексогенш властивостi [36, 37]. Ацетилгрелiн шдви-щуе частоту прийому í'жi, масу тта та рiвень глюкози в кровi [31, 37—40]. Бiологiчна дiя грелiну реалiзуеться за рахунок активацп нейронiв нейропептиду Y/агуп-зв'язаного бтка, що викликае пiдвищення апетиту. Дезацетильована форма грелшу мае низьку афшнють до GSHR [38] та справляе протилежш ефекти: вона покращуе постправддальну глiкемiю, особливо в осiб iз високим препрандiальним рiвнем ацетильованого грелшу, та потенцшно справляе антидiабетогенний ефект [41].
Ендогенним антагонютом грелiну е печшково-екс-пресований антимiкробний пептид 2 (LEAP2). Даний бток продукуеться печшкою та тонким кишечником i проявляе свою даю, зв'язуючись iз рецепторами GHSR. Це блокуе усi ефекти грелшу, включаючи вiдчуття голоду, ритзинг СТГ та пiдвищення рiвня глюкози пiд час довготривалого голодування [42]. Згiдно з остан-шми дослiдженнями, рiвень LEAP2 у плазмi кровi позитивно корелював iз 1МТ у пацiентiв з ожиршням, а спiввiдношення LEAP2/ацетильований грелiн зроста-ло вiдповiдно до пiдвищення 1МТ. Крiм того, рiвень LEAP2 позитивно корелював iз вiдсотком жирово'1 маси, глюкозою плазми натще, iндексом HOMA, рiв-нем триглiцеридiв [43]. У дггей вiдзначаеться аналопч-на обернена корелящя мiж рiвнями LEAP2 та наявню-тю надлишково'1 маси тта або ожиршням [44].
Як було згадано вище, грелш е одним з основних гормональних регуляторiв апетиту та, втповтно, хар-чово1 поведшки. Саме тому його рiвнi вiдрiзняються в пацiентiв iз надлишковою масою тта/ожиршням вiд здорових осiб. Варто було б очiкувати пiдвищеного рiв-ня грелiну в пацiентiв дано1 категори. Проте, згiдно з даними науково'1 лiтератури, рiвень ацетильованого грелшу, навпаки, знижуеться в пащентав з ожиршням, ЦД 2-го типу та метаболiчним синдромом [45, 46], що пов'язують iз фiзiологiчною адаптацiею оргашзму до позитивного енергетичного балансу, який виникае при ожирiннi [47—49].
У пашенпв з ожирiнням, яким вдалося знизити масу тта, спостерiгалося пiдвищення рiвня грель ну [32, 50, 51]. Проте з часом рiвень даного гормона знижувався до того рiвня, що був перед схудненням [52]. В оаб з нормальною та надмiрною масою шсулш е антагонютом грелiну [53, 54]. Ацетильований грелш позитивно корелюе з рiвнем шсулшу та iндексом
ИОМА [55]. Це означае, що низький р1вень грелшу в плазм1 кров1 асоц1юеться з шсулшорезистентнютю (1Р) та ЦД 2-го типу.
Зпдно з науковими дослтженнями, пац1енти з ожи-р1нням та КП мають нижи р1вн1 ацетильованого грель ну пор1вняно з тими, хто страждае лише в1д ожиршня. Кр1м того, у даних ос1б значно нижче сп1вв1дношення ацетильованого/дезацетильованого р1вшв грел1ну та пов1льн1ше постпранд1альне зниження концентраци ацетильованого грел1ну в плазм1 кров1 пор1вняно з1 здоровими особами [56, 57].
Установлено, що в пашенпв 1з СНП спостерпаеть-ся знижене шчне зб1льшення р1вня грелшу пор1вняно з1 здоровими особами, що вказуе на порушення його секреци [58].
В1дпов1дно, можна стверджувати, що грелш бере безпосередню участь у контрол1 вуглеводного та ль шдного обм1н1в та справляе д1абетогенний ефект на оргашзм. Низьк1 р1вн1 грелшу асоцшються з виник-ненням 1Р, ЦД 2-го типу та порушеннями харчово! по-вед1нки.
Серотон1н (5-пдрокситиптамш, 5-ИТ) належить до нейротрансм1тер1в, яы контролюють велику к1ль-к1сть нейроф1зюлопчних процес1в в орган1зм1 людини. Синтез серотоншу зд1йснюеться з ам1нокислоти триптофану завдяки дй ферменту триптофанпдроксилази та декарбоксилази ароматичних ам1нокислот. Шсля вид1лення в орган1зм серотон1н зв'язуеться з1 сво!ми рецепторами — ИТЯ. Д1я серотон1ну обмежуеться завдяки серотоншовому транспортеру, що транспортуе його в клггини [59]. Саме тому д1я серотон1ну в основному проявляеться локально в центральнш нервовш систем1 (ЦНС).
1снуе дв1 1зоформи серотон1ну: ТРИ-1 синтезу-еться в периферичних тканинах, а ТРН-2 — у ЦНС [60, 61]. У головному мозку серотонш продукуеться ядрами шва стовбура мозку та гшоталамусом. Бюло-пчна роль ТРИ-1 полягае в контрол1 настрою, циклу сон — неспання та харчово! поведшки [61—63]. Пери-феричний серотонш продукуеться переважно енте-рохромафшними кл1тинами кишечника та ешф1зом. Основною функц1ею ТРН-2 е контроль перистальтики та гемодинамши завдяки активацп тромбоципв при згортанш кров1 [64].
Як було згадано вище, свою дш серотонш проявляе завдяки зв'язуванню з власними рецепторами. 1снуе 7 тишв серотоншових рецептор1в (5НТ1Я—5ИТ7Я), де-котр1 з яких мають власш п1двиди.
До поведшкових реакц1й, як1 залежать в1д р1вня серотон1ну, належать настр1й, вщчуття винагороди та страху, агресй, апетиту, сексуальноста та уваги [65—67]. В1домо, що його рецептори типу 2А (5НТ2А) та 2С (5НТ2С) беруть участь у контрол1 апетиту та енергетич-ного гомеостазу [68].
Свш регуляторний вплив на харчову поведшку серотон1н зд1йснюе завдяки реципрокн1й активацп прооптмеланокортинових нейрон1в, що викликае збудження ИТ2ЯС та 1нг1буе вид1лення нейропептиду У/агул-зв'язаного пептиду через ИТ2Я1Б-рецептори. Це сумарно призводить до зменшення апетиту та при-
гнiчення харчово! поведiнки. Експериментально дана теоpiя була доведена завдяки дослiдам на мишах. Тва-рини, в яких ектошчно експресували меланокортино-вий антагонiст агул-зв'язаний пептид та видалили ме-ланокоpтиновi рецептори 4-го типу, були нечутливими до гшофаги, шдуковано! d-фенфлуpамiном (лшар-ський засiб, який пpигнiчуе апетит) та агонютами се-pотонiнових pецептоpiв [68, 69]. В iншому дослщженш було показано, що експpесiя селективних 5HT2cR на пpоопiлмеланокоpтинових нейронах призводить до норматзаци гшерфаги та маси тiла [70].
Також дослiджено, що периферичний серотонш наявний в остpiвцях Лангерганса шдшлунково! залози разом з шсулшом та бере участь у регуляци piвня rai-кеми [71, 72]. Вш проявляе авто- та паракринну дiю шляхом впливу на 5-НТ3-рецептори, що призводить до шдвищення видiлення iнсулiну, стимульованого ви-соким piвнем глюкози [73, 74].
Пдсумовуючи, можна стверджувати, що сеpотонiн е одним iз найважливiших нейpомедiатоpiв, яю конт-ролюють харчову поведiнку та масу тта. На сьогоднi лорказерин, агошст 5HT2C-pецептоpiв сеpотонiну, е поки що единим препаратом, затвердженим FDA для л^вання ожиpiння. Саме тому подальше дослщження сеpотонiну як регулятора апетиту е важливим для вщ-криття нових способiв боротьби з епiдемiею як ожи-piння, так i ЦД 2-го типу.
Висновки
1. Ожиршня набуло статусу пандеми та потребуе активного вивчення з метою ранньо! пpофiлактики та покращання методiв лiкування.
2. Пpоопiлмеланокоpтиновий шлях у гшоталамуш е основним регулятором харчово! поведшки в оргашз-мi людини.
3. Згiдно з результатами наукових дослщжень, у хворих на ожиршня та ЦД 2-го типу спостериаеться низька концентращя гpелiну.
4. Стимулящя сеpотонiнових pецептоpiв 5HT2c ви-кликае ноpмалiзацiю харчово! поведiнки, що вказуе на роль даного нейpомедiатоpа в регуляци апетиту.
5. Вивчення ди гормонально-метаболiчних речо-вин на харчову поведшку дозволить вдосконалити профилактику та лiкування ожиpiння та ЦД 2-го типу.
Конфл^ iHTepeciB. Автори заявляють про вщсут-нють конфлiкту iнтеpесiв та власно! фшансово! защ-кавленостi при пiдготовцi дано! стати.
References
1. Hruby A, Hu FB. The Epidemiology of Obesity: A Big Picture. Pharmacoeconomics. 2015;33(7):673-689. doi:10.1007/ s40273-014-0243-x.
2. Ng M, Fleming T, Robinson M, et al. Global, regional, and national prevalence of overweight and obesity in children and adults during 1980-2013: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2013. Lancet. 2014;384(9945):766-781. doi:10.1016/S0140-6736(14)60460-8.
3. Berrington de Gonzalez A, Hartge P, Cerhan JR, et al.
Body-mass index and mortality among 1.46 million white adults. N Engl J Med. 2010;363(23):2211-2219. doi:10.1056/NEJ-Moa1000367.
4. Prospective Studies Collaboration, Whitlock G, Lewington S, et al. Body-mass index and cause-specific mortality in 900 000 adults: collaborative analyses of 57 prospective studies. Lancet. 2009;373(9669):1083-1096. doi:10.1016/S0140-6736(09)60318-4.
5. Heisler LK, Cowley MA, Tecott LH, et al. Activation of central melanocortin pathways by fenfluramine. Science. 2002;297(5581):609-611. doi:10.1126/science.1072327.
6. Bovetto S, Rouillard C, Richard D. Role of CRH in the effects of 5-HT-receptor agonists on food intake and metabolic rate. Am J Physiol. 1996;271(5 Pt 2):R1231-R1238. doi:10.1152/ ajpregu.1996.271.5.R1231.
7. Javed A, Kamradt MC, Van de Kar LD, Gray TS. D-Fenfluramine induces serotonin-mediated Fos expression in corticotropin-releasing factor and oxytocin neurons of the hypothalamus, and serotonin-independent Fos expression in enkeph-alin and neurotensin neurons of the amygdala. Neuroscience. 1999;90(3):851-858. doi:10.1016/s0306-4522(98)00523-5.
8. Stanley BG, Magdalin W, Seirafi A, Thomas WJ, Lei-bowitz SF. The perifornical area: the major focus of (a) patch-ily distributed hypothalamic neuropeptide Y-sensitive feeding system(s). Brain Res. 1993;604(1-2):304-317. doi:10.1016/0006-8993(93)90382-w.
9. Broberger C, De Lecea L, Sutcliffe JG, Hökfelt T. Hypo-cretin/orexin- and melanin-concentrating hormone-expressing cells form distinct populations in the rodent lateral hypothalamus: relationship to the neuropeptide Y and agouti gene-related protein systems. J Comp Neurol. 1998;402(4):460-474.
10. Urbanovych AM. Adipose tissue hormones and their clinical significance. Endocrinology. 2013;18(1):69-72. (in Ukrainian).
11. Urbanovych AM. Leptin levels in patients with type 2 diabetes with different duration of disease. Problems of Endocrine Pathology. 2013(4):25-30. (in Ukrainian).
12. American Psychiatric Association. Diagnostic and statistical manual of mental disorders. 5th ed. American Psychiatric Pub; 2013. doi:10.1176/appi.books.9780890425596.
13. Wing RR, Marcus MD, Epstein LH, Blair EH, Burton LR. Binge eating in obese patients with type 2 diabetes. International Journal of Eating Disorders. 1989;8(6):671-679. doi:10.1002/1098-108X(198911)8:6< 671 ::AID-EAT2260080608>3.0.C0;2-5.
14. Crow S, Kendall D, Praus B, Thuras P. Binge eating and other psychopathology in patients with type II diabetes mellitus. Int J Eat Disord. 2001;30(2):222-226. doi:10.1002/eat.1077.
15. Kenardy J, Mensch M, Bowen K, Green B, Walton J, Dalton M. Disordered eating behaviours in women with Type 2 diabetes mellitus. Eat Behav. 2001;2(2):183-192. doi:10.1016/ s1471-0153(01)00028-9.
16. Herpertz S, Albus C, Kielmann R, et al. Comorbid-ity of diabetes mellitus and eating disorders: a follow-up study. J Psychosom Res. 2001;51(5):673-678. doi:10.1016/s0022-3999(01)00246-x.
17. de Zwaan M, Marschollek M, Allison KC. The Night Eating Syndrome (NES) in Bariatric Surgery Patients. Eur Eat Disord Rev. 2015;23(6):426-434. doi:10.1002/erv.2405.
18. Hilbert A, Pike KM, Goldschmidt aAB, et al. Risk factors
across the eating disorders. Psychiatry Res. 2014;220(1-2):500-506. doi:10.1016/j.psychres.2014.05.054.
19. Allison KC, Lundgren JD, O'Reardon JP, et al. Proposed diagnostic criteria for night eating syndrome. Int J Eat Disord. 2010;43(3):241-247. doi:10.1002/eat.20693.
20. Kojima M, Hosoda H, Date Y, Nakazato M, Matsuo H, Kangawa K. Ghrelin is a growth-hormone-releasing acyl-ated peptide from stomach. Nature. 1999;402(6762):656-660. doi:10.1038/45230.
21. Zhang Y, Fang F, Goldstein JL, Brown MS, Zhao TJ. Reduced autophagy in livers of fasted, fat-depleted, ghrelin-deficient mice: reversal by growth hormone. Proc Natl Acad Sci U S A. 2015;112(4):1226-1231. doi:10.1073/pnas.1423643112.
22. Howard AD, Feighner SD, Cully DF, et al. A receptor in pituitary and hypothalamus that functions in growth hormone release. Science. 1996;273(5277):974-977. doi: 10.1126/sci-ence.273.5277.974.
23. Li RL, Sherbet DP, Elsbernd BL, Goldstein JL, Brown MS, Zhao TJ. Profound hypoglycemia in starved, ghrelin-deficient mice is caused by decreased gluconeogenesis and reversed by lactate or fatty acids. J Biol Chem. 2012;287(22):17942-17950. doi:10.1074/jbc.M112.358051.
24. Mani BK, Shankar K, Zigman JM. Ghrelin's Relationship to Blood Glucose. Endocrinology. 2019;160(5):1247-1261. doi:10.1210/en.2019-00074.
25. Panagopoulos VN, RalevskiE. The role ofghrelin in addiction: a review. Psychopharmacology (Berl). 2014;231(14):2725-2740. doi:10.1007/s00213-014-3640-0.
26. Abizaid A, Liu ZW, Andrews ZB, et al. Ghrelin modulates the activity and synaptic input organization of midbrain dopamine neurons while promoting appetite. J Clin Invest. 2006;116(12):3229-3239. doi:10.1172/JCI29867.
27. Skibicka KP, Shirazi RH, Rabasa-Papio C, et al. Divergent circuitry underlying food reward and intake effects of ghrelin: dopaminergic VTA-accumbens projection mediates ghrelin's effect on food reward but not food intake. Neuropharmacology. 2013;73:274-283. doi:10.1016/j.neuropharm.2013.06.004.
28. Anderberg RH, Hansson C, Fenander M, et al. The Stomach-Derived Hormone Ghrelin Increases Impulsive Behavior. Neuropsychopharmacology. 2016;41(5):1199-1209. doi:10.1038/npp.2015.297.
29. Waxman SE. A systematic review of impulsivity in eating disorders. Eur Eat Disord Rev. 2009;17(6):408-425. doi:10.1002/ erv.952.
30. Skibicka KP, Shirazi RH, Rabasa-Papio C, et al. Divergent circuitry underlying food reward and intake effects of ghrelin: dopaminergic VTA-accumbens projection mediates ghrelin's effect on food reward but not food intake. Neuropharmacology. 2013;73:274-283. doi:10.1016/j.neuropharm.2013.06.004.
31. Broglio F, Gottero C, Prodam F, et al. Non-acylated ghrelin counteracts the metabolic but not the neuroendocrine response to acylated ghrelin in humans. J Clin Endocrinol Metab. 2004;89(6):3062-3065. doi:10.1210/jc.2003-031964.
32. Mani BK, Zigman JM. Ghrelin as a Survival Hormone. Trends Endocrinol Metab. 2017;28(12):843-854. doi:10.1016/j. tem.2017.10.001.
33. Rodríguez A, Gómez-Ambrosi J, Catalán V, et al. Acylated and desacyl ghrelin stimulate lipid accumulation in human visceral adipocytes. Int J Obes (Lond). 2009;33(5):541-552. doi:10.1038/ijo.2009.40.
34. Cummings DE, Purnell JQ, Frayo RS, Schmidova K, Wisse BE, Weigle DS. A preprandial rise in plasma ghrelin levels suggests a role in meal initiation in humans. Diabetes. 2001;50(8):1714-1719. doi:10.2337/diabetes.50.8.1714.
35. Cummings DE, Weigle DS, Frayo RS, et al. Plasma ghrelin levels after diet-induced weight loss or gastric bypass surgery. N Engl J Med. 2002;346(21):1623-1630. doi:10.1056/ NEJMoa012908.
36. Rubino F, Gagner M. Weight loss and plasma ghrelin levels. N Engl J Med. 2002;347(17):1379-1381. doi:10.1056/ NEJM200210243471718.
37. Yang J, Brown MS, Liang G, Grishin NV, Goldstein JL. Identification of the acyltransferase that octanoylates ghrelin, an appetite-stimulating peptide hormone. Cell. 2008;132(3):387-396. doi:10.1016/j.cell.2008.01.017.
38. Gutierrez JA, Solenberg PJ, Perkins DR, et al. Ghrelin octanoylation mediated by an orphan lipid transferase. Proc Natl Acad Sci U S A. 2008;105(17):6320-6325. doi:10.1073/ pnas.0800708105.
39. Müller TD, Nogueiras R, Andermann ML, et al. Ghrelin. Mol Metab. 2015;4(6):437-460. doi:10.1016/j.mol-met.2015.03.005.
40. Tschöp M, Smiley DL, Heiman ML. Ghrelin induces adiposity in rodents. Nature. 2000;407(6806):908-913. doi:10.1038/35038090.
41. Briggs DI, Andrews ZB. Metabolic status regulates ghrelin function on energy homeostasis. Neuroendocrinology. 2011;93(1):48-57. doi:10.1159/000322589.
42. Delhanty PJ, Neggers SJ, van der Lely AJ. Des-acyl ghre-lin: a metabolically active peptide. Endocr Dev. 2013;25:112-121. doi:10.1159/000346059.
43. Ge X, Yang H, Bednarek MA, et al. LEAP2 Is an Endogenous Antagonist of the Ghrelin Receptor. Cell Metab. 2018;27(2):461-469.e6. doi:10.1016/j.cmet.2017.10.016.
44. Mani BK, Puzziferri N, He Z, et al. LEAP2 changes with body mass and food intake in humans and mice. J Clin Invest. 2019;129(9):3909-3923. doi:10.1172/JCI125332.
45. Fittipaldi AS, Hernández J, Castrogiovanni D, et al. Plasma levels of ghrelin, des-acyl ghrelin and LEAP2 in children with obesity: correlation with age and insulin resistance. Eur J Endocrinol. 2020;182(2):165-175. doi:10.1530/EJE-19-0684.
46. Pöykkö SM, Kellokoski E, Hörkkö S, Kauma H, Kes-äniemi YA, Ukkola O. Low plasma ghrelin is associated with insulin resistance, hypertension, and the prevalence of type 2 diabetes. Diabetes. 2003;52(10):2546-2553. doi:10.2337/diabe-tes.52.10.2546.
47. Barazzoni R, Zanetti M, Ferreira C, et al. Relationships between desacylated and acylated ghrelin and insulin sensitivity in the metabolic syndrome. J Clin Endocrinol Metab. 2007;92(10):3935-3940. doi:10.1210/jc.2006-2527.
48. Shiiya T, Nakazato M, Mizuta M, et al. Plasma ghrelin levels in lean and obese humans and the effect of glucose on ghrelin secretion. J Clin Endocrinol Metab. 2002;87(1):240-244. doi:10.1210/jcem.87.1.8129.
49. Soriano-Guillén L, Barrios V, Campos-Barros A, Argente J. Ghrelin levels in obesity and anorexia nervosa: effect of weight reduction or recuperation. JPediatr. 2004;144(1):36-42. doi:10.1016/j.jpeds.2003.10.036.
50. Tschöp M, Weyer C, Tataranni PA, Devanarayan V, Ra-vussin E, Heiman ML. Circulating ghrelin levels are decreased
in human obesity. Diabetes. 2001 ;50(4):707-709. doi:10.2337/ diabetes.50.4.707.
51. Santosa S, Demonty I, Lichtenstein AH, Cianflone K, Jones PJ. An investigation of hormone and lipid associations after weight loss in women. J Am Coll Nutr. 2007;26(3):250-258. doi:10.1080/07315724.2007.10719608.
52. WeigleDS, CummingsDE, NewbyPD, etal. Roles of leptin and ghrelin in the loss of body weight caused by a low fat, high carbohydrate diet. J Clin Endocrinol Metab. 2003;88(4):1577-1586. doi:10.1210/jc.2002-021262.
53. Garcia JM, Iyer D, Poston WS, et al. Rise of plasma ghre-lin with weight loss is not sustained during weight maintenance. Obesity (Silver Spring). 2006;14(10):1716-1723. doi:10.1038/ oby.2006.197.
54. Saad MF, Bernaba B, Hwu CM, et al. Insulin regulates plasma ghrelin concentration. J Clin Endocrinol Metab. 2002;87(8):3997-4000. doi:10.1210/jcem.87.8.8879.
55. Weickert MO, Loeffelholz CV, Arafat AM, et al. Eu-glycemic hyperinsulinemia differentially modulates circulating total and acylated-ghrelin in humans. J Endocrinol Invest. 2008;31(2):119-124. doi:10.1007/BF03345577.
56. Barazzoni R, Zanetti M, Ferreira C, et al. Relationships between desacylated and acylated ghrelin and insulin sensitivity in the metabolic syndrome. J Clin Endocrinol Metab. 2007;92(10):3935-3940. doi:10.1210/jc.2006-2527.
57. Geliebter A, Hashim SA, Gluck ME. Appetite-related gut peptides, ghrelin, PYY, and GLP-1 in obese women with and without binge eating disorder (BED). PhysiolBehav. 2008;94(5):696-699. doi:10.1016/j.physbeh.2008.04.013.
58. Monteleone P, Fabrazzo M, Tortorella A, Martiadis V, Serritella C, MajM. Circulating ghrelin is decreased in non-obese and obese women with binge eating disorder as well as in obese non-binge eating women, but not in patients with bulimia nervosa. Psychoneuroendocrinology. 2005;30(3):243-250. doi:10.1016/j. psyneuen.2004.07.004.
59. Birketvedt GS, Geliebter A, Kristiansen I, Firgenschau Y, Goll R, Florholmen JR. Diurnal secretion of ghrelin, growth hormone, insulin binding proteins, and prolactin in normal weight and overweight subjects with and without the night eating syndrome. Appetite. 2012;59(3):688-692. doi:10.1016/j.ap-pet.2012.07.015.
60. Wade PR, Chen J, Jaffe B, Kassem IS, Blakely RD, Gershon MD. Localization and function of a 5-HT transporter in crypt epi-thelia of the gastrointestinal tract. J Neurosci. 1996;16(7):2352-2364. doi:10.1523/JNEUR0SCI.16-07-02352.1996.
61. Walther DJ, Bader M. A unique central tryptophan hydroxylase isoform. Biochem Pharmacol. 2003;66(9):1673-1680. doi:10.1016/s0006-2952(03)00556-2.
62. Zhang X, Beaulieu JM, Sotnikova TD, Gainetdinov RR, Caron MG. Tryptophan hydroxylase-2 controls brain serotonin synthesis. Science. 2004;305(5681):217. doi: 10.1126/sci-ence.1097540.
63. Merens W, Willem Van der Does AJ, Spinhoven P. The
effects of serotonin manipulations on emotional information processing and mood. J Affect Disord. 2007;103(1-3):43-62. doi:10.1016/j.jad.2007.01.032.
64. Monti JM. Serotonin control ofsleep-wake behavior. Sleep Med Rev. 2011;15(4):269-281. doi:10.1016/j.smrv.2010.11.003.
65. Keszthelyi D, Troost FJ, Masclee AA. Understanding the role of tryptophan and serotonin metabolism in gastrointestinal function. Neurogastroenterol Motil. 2009;21(12):1239-1249. doi:10.1111/j.1365-2982.2009.01370.x.
66. Airan RD, Meltzer LA, Roy M, Gong Y, Chen H, De-isseroth K. High-speed imaging reveals neurophysiological links to behavior in an animal model of depression. Science. 2007;317(5839):819-823. doi:10.1126/science.1144400.
67. Canli T, Lesch KP. Long story short: the serotonin transporter in emotion regulation and social cognition. Nat Neurosci. 2007;10(9):1103-1109. doi:10.1038/nn1964.
68. Roth BL, Hanizavareh SM, Blum AE. Serotonin receptors represent highly favorable molecular targets for cognitive enhancement in schizophrenia and other disorders. Psychophar-macology (Berl). 2004;174(1):17-24. doi:10.1007/s00213-003-1683-8.
69. Messa C, Colombo C, Moresco RM, et al. 5-HT(2A) receptor binding is reduced in drug-naive and unchanged in SS-Rl-responder depressed patients compared to healthy controls: a PET study. Psychopharmacology (Berl). 2003;167(1):72-78. doi:10.1007/s00213-002-1379-5.
70. Lam DD, Garfield AS, Marston OJ, Shaw J, Heisler LK. Brain serotonin system in the coordination of food intake and body weight. Pharmacol Biochem Behav. 2010;97(1):84-91. doi:10.1016/j.pbb.2010.09.003.
71. Xu Y, Jones JE, Kohno D, et al. 5-HT2CRs expressed by pro-opiomelanocortin neurons regulate energy homeostasis. Neuron. 2008;60(4):582-589. doi:10.1016/j.neuron.2008.09.033.
72. Gershon MD, Ross LL. Location of sites of 5-hydroxy-tryptamine storage and metabolism by radioautography. J Physiol. 1966;186(2):477-492. doi:10.1113/jphysiol.1966.sp008047.
73. Ekholm R, Ericson LE, Lundquist I. Monoamines in the pancreatic islets of the mouse. Subcellular localization of 5-hy-droxytryptamine by electron microscopic autoradiography. Dia-betologia. 1971;7(5):339-348. doi:10.1007/bf01219468.
74. Kim K, Oh CM, Ohara-Imaizumi M, et al. Functional role of serotonin in insulin secretion in a diet-induced insulin-resistant state. Endocrinology. 2015;156(2):444-452. doi:10.1210/ en.2014-1687.
75. Ohara-Imaizumi M, Kim H, Yoshida M, et al. Serotonin regulates glucose-stimulated insulin secretion from pancreatic f cells during pregnancy. Proc Natl Acad Sci US A. 2013;110(48):19420-19425. doi:10.1073/pnas.1310953110.
OTpuMaHo/Received 09.01.2020 Pe^H30BaH0/Revised 21.01.2020 npuMHATO go gpyKy/Accepted 02.02.2020 ■
Information about authors
Alina Urbanovych, MD, PhD, professor, head of the department of endocrinology, Danylo Halytsky Lviv National Medical University, Lviv, Ukraine; e-mail: alinaur@dr.com; ORCID iD: https://orcid. org/0000-0003-3676-7345
Fedir Laniush, PhD Student at the department of endocrinology, Danylo Halytsky Lviv National Medical University, Lviv, Ukraine; e-mail: laniushfedir@gmail.com; ORCID iD: https://orcid.org/0000-0003-0891-2082
Урбанович А.М., Ланюш Ф.В.
Львовский национальный медицинский университет им. Данила Галицкого, г. Львов, Украина
Роль грелина и серотонина в контроле пищевого поведения у больных ожирением и сахарным диабетом 2-го типа
Резюме. В последние годы заболеваемость ожирением и сахарным диабетом (СД) 2-го типа продолжает увеличиваться, соответственно, необходим поиск гормонально-метаболических веществ, которые влияют на пищевое поведение у людей. Главная система контроля чувства голода и аппетита — мела-нокортиновый путь — находится в гипоталамусе. Активация данной сигнальной системы меланокортинами приводит к снижению аппетита и вызывает чувство сытости. Антагонистически действуют нейропептид У/агути-связанный пептид, которые усиливают чувство голода. Существуют различные гормонально-метаболические вещества, которые способны как подавлять, так и стимулировать вышеупомянутый центр. Существуют различные виды нарушения пищевого поведения, в частности, компульсивное переедание и синдром ночного переедания, которые чаще всего встречаются среди пациентов с ожирением и СД 2-го типа. Они характеризуются чрезмерным приемом пищи и, соответственно, осложнением течения основного заболевания вследствие своего негативного влияния на показатели углеводного и липидного обмена. Выявлены различные гормонально-метаболические вещества, которые способны как подавлять, так и стимулировать центр голода в гипоталамусе. В статье рассмотрено
влияние грелина и серотонина на механизм формирования пищевых привычек и контроль пищевого поведения у пациентов с ожирением и СД 2-го типа. Грелин относится к орек-согенным гормонам и способен активировать центр голода. Концентрация данного гормона у лиц с ожирением и/или СД 2-го типа снижена по сравнению со здоровыми лицами, что указывает на адаптацию организма к условиям положительного энергетического баланса и избытка калорий, которые потребляет человек. В свою очередь, серотонин, рецепторы которого также присутствуют в гипоталамусе, связываясь с 5HT2cR, вызывает угнетение выделения нейропептида Y, что приводит к возникновению чувства насыщения и нормализации аппетита и массы тела, то есть проявляет анорексоген-ные свойства. Лорказерин — пока единственный препарат с агонистическим действием на серотониновые рецепторы, который одобрен FDA для лечения ожирения. Именно поэтому исследования гормонально-метаболических веществ, которые участвуют в сигнальных путях центра питания в гипоталамусе, позволят найти эффективные пути для борьбы с эпидемией ожирения и СД 2-го типа.
Ключевые слова: грелин; серотонин; пищевое поведение; ожирение; сахарный диабет 2-го типа
A.M. Urbanovych, F.V. Laniush
Danylo Halytsky Lviv National Medical University, Lviv, Ukraine
The role of ghrelin and serotonin in the control of eating behavior in patients with obesity and diabetes mellitus type 2
Abstract. In recent years, the incidence of obesity and type 2 diabetes mellitus (DM) has been increasing steadily; therefore, the search for hormonal and metabolic substances the correction of which can normalize human eating behavior is required. The main system for controlling hunger and appetite — the melanocortin pathway — is located in the hypothalamus. Activation of this signaling system by melanocortins leads to appetite decrease and causes a feeling of satiety. Neuropeptide Y and agouti-related protein act antagonistically and enhance hunger. There are different types of eating disorders, such as binge eating and night eating syndrome, which are most common among obese patients and those with type 2 DM. They are characterized by excessive intake of food and, consequently, complication of the course of underlying disease due to its negative impact on carbohydrate and lipid metabolism. There are various hormonal and metabolic substances that are responsible for suppressing and stimulating the center of hunger in the hypothalamus. This article examines the effect of ghrelin and serotonin on the mechanism of eating habits formation and the control of
eating behavior in patients with obesity and type 2 DM. This article highlights the role of ghrelin and serotonin in eating behavior. Ghrelin is an orexigenic hormone and is capable of activating the center of hunger. The concentration of this hormone in patients with obesity and/or type 2 DM is reduced compared to healthy individuals that indicates the adaptation of the body to positive energy balance and excess calorie intake by humans. In turn, serotonin, whose receptors are also present in the hypothalamus, upon binding to 5-HT2C receptor causes inhibition of neuropeptide Y secretion that leads to feeling of satiety and normalization of appetite and weight, thus exhibiting anorexigenic properties. Lorcaserin is currently the only serotonin receptor agonist approved by the Food and Drug Administration for the treatment of obesity. That is why studies of hormonal and metabolic substances that are involved in the signaling pathways of the hypothalamus hunger center will help find effective ways to treat obesity and type 2 DM. Keywords: ghrelin; serotonin; eating behavior; obesity; type 2 diabetes mellitus
