CC BY
14DOI: 10.32364/2587- 6821-2023-7-1-5-12
Роль генов систем натрийуретических пептидов и антиоксидантной защиты в формировании риска развития инфаркта миокарда (предварительные результаты пилотного исследования)
М.В. Хуторная, О.Н. Хрячкова, А.В. Синицкая, А.О. Поддубняк, А.В. Понасенко, В.В. Кашталап
НИИ КПССЗ, Кемерово, Россия
РЕЗЮМЕ
Цель исследования: выявить связь между однонуклеотидными полиморфными вариантами (ОНПВ) генов натрийуретических пептидов, системы антиоксидантной защиты и эндотелиальной функции с развитием инфаркта миокарда (ИМ).
Материал и методы: в исследование включено 146 пациентов с ИМ и сохраненной или умеренно сниженной фракцией выброса левого желудочка. Среди них было 108 мужчин и 38 женщин, средний возраст которых составил 57 (51; 64) лет. В контрольную группу вошли жители г. Кемерово без острого ИМ (n=300, 190 женщин и 110 мужчин), средний возраст которых составил 53 (21; 80) года. Материалом для исследования послужила геномная ДНК, выделенная из периферической крови по стандартному протоколу методом фенол-хлороформной экстракции. Генотипирование проводили методом ПЦР в режиме реального времени. Отобрано для исследования 24 полиморфных варианта 14 генов (натрийуретических пептидов, системы антиоксидантной защиты и эндотелиальной функции). Результаты исследования: в выборке исследуемых пациентов с ИМ без разделения по полу и возрасту выявлены значимые ассоциации с аллельными вариантами генов CBR1 и CBR3 (гены карбонилредуктазы 1 и 3 системы антиоксидантной защиты). При разделении пациентов по тендерному признаку выявлены следующие ассоциации: у мужчин протективным эффектом в отношении предрасположенности к развитию ИМ обладают генотипы ОНПВ rs9024 CBR1, а также rs1056892 CBR3 по доминантной модели наследования. Для аллельных вариантов гена NPR2 (ген рецептора предсердного натрийуретического пептида 2-го типа) продемонстрирован рисковый эффект относительно развития ИМ. У женщин связь изученных генетических факторов с развитием ИМ может быть ассоциирована (по доминантной модели наследования) с ОНПВ rs13288085 и rs7034957 гена NPR2 и rs9024 гена CBR1, а также rs1056892 гена CBR3, которые характеризуются протективным эффектом.
Заключение: некоторые полиморфные варианты генов натрийуретических пептидов и антиоксидантной защиты обладают рисковым и протективным эффектом в отношении предрасположенности к развитию ИМ. Полученные предварительные результаты указывают на необходимость проведения дальнейших исследований выявленных однонуклеотидных полиморфных вариантов в отношении тяжести течения ИМ и риска повторных сердечно-сосудистых событий в отдаленном периоде.
КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: инфаркт миокарда, ген, натрийуретические пептиды, антиоксидантная защита, полиморфные варианты. ДЛЯ ЦИТИРОВАНИЯ: Хуторная М.В., Хрячкова О.Н, Синицкая А.В. и др. Роль генов систем натрийуретических пептидов и антиоксидантной защиты в формировании риска развития инфаркта миокарда (предварительные результаты пилотного исследования). РМЖ. Медицинское обозрение. 2023;7(1):5-12. DOI: 10.32364/2587-6821-2023-7-1-5-12.
Role of the genes of the natriuretic peptide and antioxidant defense systems in creating the risk of myocardial infarction development (the preliminary results of a pilot study)
M.V. Khutornaya, O.N. Khryachkova, A.V. Sinitskaya, A.O. Poddubnyak, A.V. Ponasenko, V.V. Kashtalap
Research Institute for Complex Issues of Cardiovascular Diseases, Kemerovo, Russian Federation
ABSTRACT
Aim: to reveal a relationship of single-nucleotide polymorphic variants of the genes of the natriuretic peptides, antioxidant defense systems and the endothelial function with the development of myocardial infarction.
Patients and Methods: the study included 146 patients with myocardial infarction (MI) and maintained or moderately decreased left ventricular ejection fraction: 108 males and 38 females with a mean age of 57 (51; 64) years. The control group was composed of Kemerovo city residents without acute MI (n=300, 190 females and 110 males). To make the evaluation, genomic DNA was isolated from the peripheral blood by phenolchloroform extraction according to the standard protocol. Real-time PCR method was used for genotyping. To conduct the study, 24 polymorphic variants of 14 genes (those of the natriuretic peptides, antioxidant defense systems and the endothelial function) were selected. Results: significant associations with the allelic variants of CBR1 and CBR3 genes (carbonyl reductase 1 and 3 genes) of the antioxidant defense system were found in the sample of studied patients with MI (not divided by gender or age). When the patients were divided by
gender, the following associations were found: in males the single-nucleotide polymorphic variant (SNPV) genotypes CBR1 rs9024 and CBR3 rs1056892 had the protective effect against susceptibility to myocardial infarction (dominant inheritance pattern). It was demonstrated that allelic variants in the NPR2 gene (the gene of atrial natriuretic peptide receptor 2) comprised a risk factor for MI development. In females, a relationship between the assessed genetic factors and the MI development (dominant inheritance pattern) could be associated with SNPV genotypes NPR2 rs13288085 and rs7034957, CBR1 rs9024, and CBR3 rs1056892 which are characterized by the protective effect. Conclusion: some polymorphic variants of the genes of the natriuretic peptide and antioxidant defense systems are associated with the risk and the protective effect against MI susceptibility. The preliminary findings indicate that it is necessary to continue investigations of the identified single-nucleotide polymorphic variants and to assess their impact on the MI severity and the risk of recurrent cardiovascular events in the long-term perspective.
KEYWORDS: myocardial infarction, gene, natriuretic peptides, antioxidant defense, polymorphic variants.
FOR CITATION: Khutornaya M.V., Khryachkova O.N., Sinitskaya A.V. et al. Role of the genes of the natriuretic peptide and antioxidant defense systems in creating the risk of myocardial infarction development (the preliminary results of a pilot study). Russian Medical Inquiry. 2023;7(1):5—12 (in Russ) DOI: 10.32364/2587-6821-2023-7-1-5-12.
Введение
Несмотря на обнадеживающие результаты внедрения программ первичной и вторичной профилактики, а также лечения атеротромбоза, сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) остаются основной причиной смертности и инвалидности во всем мире [1]. Вклад ССЗ в показатели смертности будет продолжать расти главным образом из-за влияния пандемии новой коронавирусной инфекции, а также из-за более низких показателей охвата населения профилактическими программами в странах с низким и средним доходом [2]. Острые формы ишемической болезни сердца (ИБС), в том числе инфаркт миокарда (ИМ), остаются значимой причиной заболеваемости и смертности от ССЗ в развитых странах [3].
Доказано, что заболевания сердечно-сосудистого континуума имеют мультифакторную природу со значительной генетической составляющей, включая наследственный риск развития ИМ. ССЗ характеризуются сложной генетической структурой с разнообразными комбинациями однонуклеотидных полиморфных вариантов (ОНПВ) [4].
В ранее проведенных отечественными и зарубежными авторами исследованиях была показана связь различных ОНПВ с риском развития и неблагоприятного течения ИМ [5-7]. В первую очередь речь идет о наследственных нарушениях липидного обмена, регуляции сосудистого тонуса, гипераггрегационном и гиперкоагуляционном статусах [8].
Перспективной представляется задача по изучению связи ОНПВ генов воспалительного ответа, миокардиальной и эндотелиальной дисфункции с развившимся ИМ в сибирской популяции. Ранее исследование с оценкой связи генов системного воспалительного ответа было проведено у пациентов в Японии [9]. Исследований с оценкой связи ОНПВ генов системы натрийуретических пептидов в доступной литературе не найдено.
Цель исследования: выявить связь между ОНПВ генов натрийуретических пептидов, системы антиоксидантной защиты и эндотелиальной функции с развитием ИМ.
Материал и методы
В исследование включено 146 пациентов (средний возраст 57 (51; 64) лет) с ИМ с сохраненной и умеренно сниженной фракцией выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ) — 50 (46; 56,25) %, госпитализированных в Кузбасский клинический кардиологический диспансер в 2014-2015 гг. в рамках регистрового исследования. Протокол регистра и генетического исследования был одобрен локальным этическим комитетом НИИ КПССЗ (протокол
№ 63 заседания объединенного локального этического комитета МБУЗ «Кемеровский кардиологический диспансер» и НИИ КПССЗ от 5 марта 2013 г.). Все пациенты перед включением в исследование подписали информированное добровольное согласие, его форма также была одобрена локальным этическим комитетом.
Характеристика пациентов с ИМ представлена в таблице 1.
Контрольная группа для проведения сравнительного генетического исследования была представлена по-пуляционной выборкой жителей г. Кемерово без острого ИМ (п=300, 190 женщин и 110 мужчин), средний возраст которых составил 53 (21; 80) года. Материалом для исследования послужила геномная ДНК, выделенная из периферической крови по стандартному протоколу. Генотипирование выбранных ОНПВ проводили методом ПЦР в режиме реального времени по технологии TaqMan. Всего отобрано 24 ОНПВ 14 генов. Характеристика по-
Таблица 1. Клиническая характеристика пациентов с ИМ Table 1. Clinical characteristics of patients with MI
1 Клиническая характеристика 1 Clinical characteristic Количество пациентов Number of patients, n (%)
Мужчины / Males 108 (74)
Женщины / Females 38 (26)
Артериальная гипертензия Arterial hypertension 117 (80,1)
Хроническая сердечная недостаточность в анамнезе / Medical history of chronic cardiac insufficiency 20 (13,6)
Стенокардия в анамнезе Medical history of angina 46 (31,5)
Сахарный диабет 2 типа Diabetes mellitus, type 2 31 (21,2)
Мультифокальный атеросклероз Multifocal atherosclerosis 5 (3,4)
Хроническая болезнь почек Chronic renal disease 107 (73,2)
Ранее проведенное чрескожное коронарное вмешательство / Earlier percutaneous coronary intervention 7 (4,79)
Ранее проведенное коронарное шунтирование / Earlier coronary by-pass surgery 4 (2,7)
лиморфизмов представлена в таблице 2. Были выбраны ОНПВ тех генов, которые ранее уже были изучены в отношении возможной связи с риском развития ИМ в полногеномных исследованиях (GWAS) и в пилотных исследованиях отдельных ОНПВ. Изучаемые гены отражали наследственные характеристики функционирования систем натрийуретических пептидов, антиоксидантной защиты и эндотелиальную функцию.
Статистический анализ данных проводили в программах GraphPad Prism 8 (GraphPad Software), SNPstats (http:// bioinfo. iconcologia.net/SNPstats). Расчет нормальности распределения выборки осуществляли методом Кра-скела — Уоллиса. Количественные данные представлены в виде медианы и интерквартильного размаха Me (25Q; 75Q). Для анализа различий частот встречаемости генотипов применяли критерий х2 Пирсона либо точный критерий
Таблица 2. Характеристика полиморфных вариантов изученных генов Table 2. Characteristics of the polymorphic variants of the assessed genes
Ген Gene Полиморфизм Polymorphism (SNV ID) Хромосомная позиция в сборке GRCh38p12 Chromosomal position in GRCh38p12 Аллели Ref Allele>Alt Allele Частота минорного аллеля в «1000 Genomes» (MAF) Minor allele frequency (MAF) in 1000 Genomes Белок Protein
Семейство натрийуретических пептидов / Family of natriuretic peptides
NPPA rs5063 chr1:11847591 C>T 0,073482 Натрийуретический пептид типа A A-type natriuretic peptide
rs632793 chr1:11850620 A>G 0,425719
NPPA-AS1 rs198358 chr1:11844019 T>C 0,297524 Нет посттрансляционной модификации No Post-translational modifications
NPPB rs198388 chr1:11859214 C>G,T 0,436701 Натрийуретический пептид типа В B-type natriuretic peptide
rs198389 chr1:11859214 A>G 0,356829
NPPC rs13305994 chr2:231925558 G>T 0,005618 Натрийуретический пептид типа С C-type natriuretic peptide
rs79480591 chr2:231925531 T>G Нет данных / No data
NPR1 rs9662664 chr1:153683876 T>G 0,464257 Рецептор предсердного натрийуретическо-го пептида 1 Atrial natriuretic peptide receptor 1
rs28730726 chr1:153681281 G>C 0,464257
NPR2 rs13288085 chr9:35797830 C>A,T 0.158147 Рецептор предсердного натрийуретическо-го пептида В B-type natriuretic peptide receptor
rs2236289 chr9:35793710 C>T 0,15655
rs7034957 chr9:35801859 C>A 0,3125
NPR3 rs1847018 chr5:32714555 C>T 0,115615 Рецептор натрийуретического пептида C C-type natriuretic peptide receptor
rs700923 chr5:32734762 A>C,G,T 0,293331
rs16890196 chr5:32739555 A>C,G 0,219249
Ферменты антиоксидантной системы / Antioxidant system enzymes
SOD2 rs4880 chr6:159692840 A>G 0,410743 Супероксиддисмутаза 2(митохондриальная) Superoxide dismutase 2 (mitochondrial)
NCF4 rs1883112 chr22:36860804 G>A,C,T 0,413938 Цитозольный фактор 4 нейтрофилов Neutrophil cytosolic factor 4
CBR1 rs9024 chr21:36073015 G>A,C 0,125998 Карбонилредуктаза (НАДФН) 1 Carbonyl reductase (NADPHN) 1
CBR3 rs1056892 chr21:36146408 G> A 0,427117 Карбонилредуктаза (НАДФН) 3 Carbonyl reductase (NADPHN) 3
CAT rs1001179 chr11:34438684 C>G,T 0,125599 Каталаза / Catalase
Маркеры эндотелиальной дисфункции / Endothelial dysfunction markers
NOS3 rs2070744 chr7:150992991 C>G,T 0,234425 Эндотелиальная синтаза оксида азота Endothelial nitric oxide synthase
rs1799983 chr7:150999023 T>A,G 0,176318
EDN1 rs5370 chr6:12296022 G>T 0,247404 Эндотелин 1 / Endothelin 1
rs3087459 chr6:12289406 A>C 0,230032
Фишера. Ассоциацию ОНПВ генов с предрасположенностью к развитию ИМ оценивали путем вычисления отношения шансов (ОШ) и 95% доверительного интервала (ДИ) к нему. Частота и эффект рассматриваемых генотипов оценивались по 4 статистическим моделям наследственности (рецессивная, доминантная, овердоминантная, аддитивная). Различия считали статистически значимыми, если p<0,05.
Результаты исследования
Изучение связей ОНПВ обозначенных ранее генов показало, что распределение частот практически всех генотипов в группе с ИМ и в контрольной группе соответствовало ожидаемому при равновесии Харди — Вайнберга. Полиморфный вариант rs4880 SOD2 не прошел данный тест на распределение, поэтому был исключен из дальнейшего анализа. В выборке исследуемых пациентов с ИМ без разделения по полу
и возрасту выявлены значимые ассоциации с аллельными вариантами генов СЕЯ1 и СЕЯЗ (гены карбонилредуктазы 1 и 3 системы антиоксидантной защиты) (табл. 3).
При разделении пациентов по гендерному признаку выявлены следующие ассоциации: у мужчин протективным эффектом в отношении предрасположенности к развитию ИМ обладают генотипы ОНПВ ^9024 CBR1, а также ге1056892 СЕЯЗ по доминантной модели наследования. Для аллельных вариантов гена №Я2 (ген рецептора пред-сердного натрийуретического пептида 2-го типа) продемонстрирован рисковый эффект относительно развития ИМ (табл. 4).
У женщин связь изученных генетических факторов с развитием ИМ может быть ассоциирована (по доминантной модели наследования) с ОНПВ ^13288085 и ге7034957 гена ЫРЯ2 и ге9024 гена СЕЯ1, а также ге1056892 гена СЕЯЗ, которые характеризуются протективным эффектом (табл. 5).
Таблица 3. Ассоциации ОНПВ генов с предрасположенностью к развитию ИМ Table 3. Association of the SNPV genes with the MI susceptibility
ОНПВ/SNPV Группа Group ДТ/ГЗ/МТ / WT/ HT/MT* ОШ (95% ДИ) p / OR (95% CI) р
Доминантная Dominant Рецессивная Recessive Овердоминантная Overdominant Аддитивная Additive
NPPA
rs5063 C>T ИМ / MI (n=146) 132/14/0 0,61 (0,30-1,22) р=0,15 0,0 (0,00-NA) р=0,03 0,72 (0,36-1,46) р=0,36 0,57 (0,30-1,08) p=0,073
Контроль / Control (n=300) 261/35/3
rs632793 A>G ИМ / MI (n=146) 105/148/6 0,74 (0,48-1,14) p=0,17 0,99 (0,55-1,80) p=0,98 0,75 (0,49-1,15) p=0,19 0,86 (0,63-1,17) p=0,33
Контроль / Control (n=300) 64/59/23
NPPA-AS1
rs198358 T>C ИМ / MI (n=146) 76/61/9 1,34 (0,87-2,06) p=0,18 0,79 (0,33-1,91) p=0,6 1,44 (0,93-2,24) p=0,1 1,16 (0,83-1,64) p=0,39
Контроль / Control (n=300) 172/107/20
NPPB
rs198388 C>T ИМ / MI (n=146) 48/67/31 0,94 (0,59-1,48) p=0,78 1,13 (0,66-1,95) p=0,66 0,88 (0,57-1,34) p=0,54 1,01 (0,74-1,37) р=0,95
Контроль / Control (n=300) 85/150/50
rs198389 A>G ИМ / MI (n=146) 57/61/28 0,76 (0,49-1,19) p=0,24 1,0 (0,58-1,74) p=0,99 0,78 (0,51-1,20) p=0,25 0,89 (0,65-1,20) p=0,43
Контроль / Control (n=300) 94/152/53
NPR1
rs9662664 T>G ИМ / MI (n=146) 37/79/30 1,13 (0,70-1,85) p=0,61 0,94 (0,56-1,59) p=0,82 1,15 (0,75-1,76) p=0,53 1,02 (0,76-1,40) p=0,85
Контроль / Control (n=300) 81/153/65
NPR2
rs13288085 C>T ИМ / MI (n=146) 109/36/1 0,92 (0,57-1,50) p=0,75 0,76 (0,06-9,99) p=0,83 0,93 (0,57-1,52) p=0,78 0,92 (0,58-1,47) p=0,73
Контроль / Control (n=300) 216/81/2
rs2236289 C>T ИМ / MI (n=146) 107/38/1 0,99 (0,61-1,60) p=0,96 0,76 (0,06-9,99) p=0,83 1,0 (0,62-1,62) p=1 0,98 (0,62-1,55) p=0,94
Контроль / Control (n=300) 216/81/2
rs7034957 C>A ИМ / MI (n=146) 104/40/2 1,0 (0,63-1,60) p=0,99 0,67 (0,11-4,23) p=0,67 1,01 (0,64-1,66) p=0,9 0,98 (0,63-1,51) p=0,93
Контроль / Control (n=300) 211/84/4
NPR3
rs1847018 C>T ИМ / MI (n=146) 110/32/4 1,02 (0,62-1,66) p=0,95 2,29 (0,49-10,71) p=0,29 0,93 (0,56-1,55) p=0,79 1,08 (0,70-1,68) p=0,72
Контроль / Control (n=300) 223/72/4
rs700923 A>G ИМ / MI (n=146) 95/46/5 1,0 (0,64-1,57) p=0,99 1,35 (0,43-4,23) p=0,62 0,96 (0,61-1,52) p=0,86 1,01 (0,70-1,52) p=0,86
Контроль / Control (n=300) 193/95/11
Окончание таблицы 3 Table 3 (continued)
ОНПВISNPV Группа Group ДТ/ГЗ/МТ I WTI HTIMT* ОШ (95% ДИ) I OR (95% CI) p
Доминантная Dominant Рецессивная Recessive Овердоминантная Overdominant Аддитивная Additive
NPR3
rs16890196 A>G ИМ I MI (n=146) 100I42I4 0,89 (0,57-1,41) p=0,63 1,62 (0,46-5,67) p=0,47 0,84 (0,52-1,33) p=0,45 0,96 (0,64-1,44) p=0,83
Контроль I Control (n=300) 199I91I9
NCF4
rs1883112 G>A ИМ I MI (n=146) 38I77I31 0,97 (0,60-1,58) p=0,91 0,80 (0,48-1,34) p=0,39 1,15 (0,75-1,77) p=0,53 0,91 (0,67-1,24) p=0,56
Контроль I Control (n=300) 73I158I68
CBR1
rs9024 G>A ИМ I MI (n=146) 111I32I3 0,21 (0,13-0,34) p=0,0001 0,09 (0,03-0,31) p=0,0001 0,39 (0,24-0,63) p=0,0001 0,26 (0,17-0,39) p=0,0001
Контроль I Control (n=300) 120I125I55
CBR3
rs1056892 G>A ИМ I MI (n=146) 68I62I16 0,44 (0,28-0,69) p=0,001 0,52 (0,27-0,98) p=0,037 0,65 (0,42-1,01) p=0,052 0,55 (0,40-0,77) p=0,001
Контроль I Control (n=300) 81I147I59
CAT
rs1001179 C>T ИМ I MI (n=146) 88I55I0 1,03 (0,66-1,60) p=0,89 0,0 (0,00-NA) p=0,0011 1,33 (0,85-2,08) p=0,21 0,85 (0,58-1,25) p=0,41
Контроль I Control (n=300) 176I104I17
NOS3
rs2070744 C>T ИМ / MI (n=146) 64I56I26 0,73 (0,47-1,12) p=0,15 1,32 (0,73-2,36) p=0,36 0,63 (0,41-0,98) p=0,037 0,92 (0,68-1,25) p=0,59
Контроль / Control (n=300) 107I149I44
rs1799983 T>G ИМ / MI (n=146) 70I65I11 1,54 (1,01-2,37) p=0,047 0,97 (0,43-2,23) p=0,95 1,58 (1,02-2,45) p=0,039 1,31 (0,93-1,83) p=0,12
Контроль / Control (n=300) 174I106I20
EDN1
rs5370 G>T ИМ / MI (n=146) 108I34I4 0,86 (0,53-1,40) p=0,55 0,60 (0,18-2,03) p=0,4 0,94 (0,56-1,55) p=0,8 0,85 (0,57-1,28) p=0,43
Контроль / Control (n=300) 221I66I13
rs3087459 A> C ИМ / MI (n=146) 110I33I3 0,86 (0,53-1,41) p=0,56 1,21 (0,27-5,48) p=0,81 0,84 (0,51-1,39) p=0,5 0,90 (0,58-1,40) p=0,65
Контроль / Control (n=300) 220I74I6
Примечание. * — ДТ—дикий тип/ ГЗ — гетерозигота /МТ—мутантный тип. Note. * — WT — wild type, HT—heterozygote, MT — mutant type.
Таблица 4. Частота встречаемости генотипов ОНПВ у мужчин исследуемых групп Table 4. SNPV prevalence in males of the studied groups
Ген Gene Полиморфизм Polymorphism Генотип Genotype ИМ I MI (n=108), n (%) Контрольная группа Control group (n=110), n (%) ОШ (95% ДИ) OR (95% CI) р
NPR2 rs2236289 CIC 88 (80) 73 (67,6) 1,00 0,035
CITTIT 22 (20) 35 (32,4) 1,93 (1,04-3,58)
rs7034957 CIC 71 (65,7) 86 (78,2) 1,00 0,038
CIA-AIA 37 (34,3) 24 (21,8) 1,88 (1,03-3,45)
CBR1 rs9024 GIG 43 (39,1) 82 (75,9) 1,00 <0,0001
AIG-AIA 67 (60,9) 26 (24,1) 0,20 (0,11-0,36)
CBR3 rs1056892 GIG 47 (43,5) 28 (28,9) 1,00 0,022
AIG-AIA 61 (56,5) 69 (71,1) 0,51 (0,28-0,91)
Таблица 5. Частота встречаемости генотипов ОНПВ у женщин исследуемых групп Table 5. SNPV prevalence in females of the studied groups
Ген Gene Полиморфизм Polymorphism Генотип Genotype ИМ / MI (n=38), n (%) Контрольная группа Control group (n=190), n (%) ОШ (95% ДИ) OR (95% CI) р
NPR2 rs13288085 C/C 34 (89,5) 128 (67,7) 1,00 0,0034
C/T-T/T 4 (10,5) 61 (32,3) 0,25 (0,08-0,73)
rs7034957 C/C 33 (86,8) 125 (66,1) 1,00 0,007
C/A-A/A 5 (13,2) 64 (33,9) 0,30 (0,11-0,79)
CBR1 rs9024 G/G 29 (76,3) 77 (40,5) 1,00 0,00001
A/G-A/A 9 (23,7) 113 (59,5) 0,21 (0,09-0,47)
CBR3 rs1056892 G/G 21 (55,3) 53 (27,9) 1,00 0,0014
A/G-A/A 17 (44,7) 137 (72,1) 0,31 (0,15-0,64)
обсуждение
В нашем исследовании ОНПВ гена рецептора пред-сердного натрийуретического пептида В, а также важной составляющей системы антиоксидантной защиты — кар-боангидраз — показали связь с развитием ИМ, что может определять их в качестве перспективных маркеров и факторов сердечно-сосудистого риска в первичной профилактике, по аналогии с уже имеющимися моделями генетической предикции риска развития ИМ [10, 11].
Известно, что фермент карбонилредуктаза является одной из нескольких мономерных ЫАЭРН-зависимых оксидоредуктаз, обладающих широкой специфичностью к карбонильным соединениям. Нарушения генетической детерминации этого фермента могут ассоциироваться со снижением глобальной антиоксидантной активно -сти организма. Оба изученных нами гена карбонилре-дуктазы находятся рядом на хромосоме 2^22.12 [12]. При нормальной трансляции гена СЕЯ1 его белок активно метаболизирует многие токсины из окружающей среды и фармакологические субстраты на фоне химиотерапии (доксорубицин). Эксперименты на животных моделях продемонстрировали антиоксидантный эффект гена СЕЯ1 [13]. Манифестация ряда ОНПВ гена СЕЯ1 и связанное с этим снижение интенсивности анти-оксидантной защиты могут ассоциироваться с прогресси-рованием атерогенеза за счет ангиотоксических эффектов аэрополлютантов [14]. Ранее проведенные исследования показали, что ряд других ОНПВ гена СЕЯ1 характеризуется протективными эффектами в отношении развития ок-сидативного стресса, нейродегенерации, апоптоза и кар-диотоксичности [15, 16]. Известны четыре изофермента карбонилредуктазы — CBR1, CBR2, CBR3 и CBR4. Выявлено, что полиморфные варианты ^9024 и ^1056892 генов СЕЯ1 и СЕЯ3 характеризуются миокардиопротективным эффектом при воздействии кардиодепрессорных соединений (при проведении химиотерапии) [17, 18]. О наличии гендерных особенностей трансляции ОНПВ генов кар-бонилредуктазы ранее в литературе не сообщалось.
Доказано, что концентрации натрийуретических пептидов в циркулирующей плазме могут использоваться для оценки тяжести проявлений сердечной недостаточности, а также клинических эффектов ремоделирования острой ишемии миокарда на фоне атеротромбоза и для прогнозирования риска неблагоприятных исходов у пациентов с ИМ или после кардиохирургической операции [19].
Ранее определено, что ряд полиморфных вариантов генов системы натрийуретических пептидов и их рецепторов ассоциированы с ССЗ, такими как артериальная гипертония [20], инсульт [21] и ИМ [22]. Доказано, что частота и тяжесть периоперационной дисфункции левого желудочка после кардиохирургического вмешательства были ассоциированы с наличием некоторых ОНПВ генов системы нат-рийуретических пептидов [23].
Ранее также показаны ассоциации ряда ОНПВ гена предсердного натрийуретического пептида с более высокой аггрегационной активностью тромбоцитов [24] и выявлением ИБС в различных популяциях [25, 26]. ОНПВ гена мозгового натрийуретического пептида ассоциировались с сахарным диабетом [27], легочной ги-пертензией [28] и атеросклеротической реноваскуляр-ной болезнью [29]. При этом в литературе не обнаружено связи изучаемых нами полиморфизмов гена рецепторов натрийуретических пептидов типа В (NPR2) с риском развития ИМ, не описаны и гендерные особенности этих генетических маркеров. На наш взгляд, выявленные особенности генетических факторов могут характеризовать уникальные кардиоваскулярные риски у населения Западной Сибири, что ранее уже было показано в наших исследованиях [30].
заключение
Полученные результаты пилотного исследования показали, что некоторые ОНПВ генов натрийуретических пептидов и антиоксидантной защиты обладают рисковым и протективным эффектом в отношении предрасположенности к развитию ИМ. Стоит отметить, что установленные ассоциации имеют гендерные различия. Так, у мужчин ал-лельные варианты ^2236289 и ^7034957 гена ^Я2 (рецептора натрийуретического пептида типа В) ассоциированы с повышенным риском развития ИМ, а СЕЯ1 ^9024, СЕЯ3 ге1056892 снижают риск развития ИМ в 1,5 раза. Для женщин показан протективный эффект полиморфных вариантов ^13288085 и ^7034957 гена ЛРЯ2, а также ге9024 гена СЕЯ1.
Полученные предварительные результаты указывают на необходимость проведения дальнейших исследований выявленных ОНПВ в отношении тяжести течения ИМ и риска повторных сердечно-сосудистых событий в отдаленном периоде.
Литература / References
1. Bansilal S., Castellano J.M., Fuster V. Global burden of CVD: focus on secondary prevention of cardiovascular disease. Int J Cardiol. 2015;201(Suppl 1):S1-7. DOI: 10.1016/S0167-5273(15)31026-3.
2. Roth G.A., Mensah G.A., Johnson C.O. et al.; GBD-NHLBI-JACC Global Burden of Cardiovascular Diseases Writing Group. Global Burden of Cardiovascular Diseases and Risk Factors, 1990-2019: Update From the GBD 2019 Study. J Am Coll Cardiol. 2020;76(25):2982-3021. DOI: 10.1016/j.jacc.2020.11.010.
3. Lu B., Posner D., Vassy J.L. et al. Prediction of Cardiovascular and All-Cause Mortality After Myocardial Infarction in US Veterans. Am J Cardiol. 2022; 169:1017. DOI: 10.1016/j.amjcard.2021.12.036.
4. Гончарова И.А., Королева Ю.А., Слепцов А.А. и др. Генетическая структура подверженности коморбидности сердечно-сосудистого континуума. Генетика. 2022;58(10):1197-1209. DOI: 10.31857/S0016675822100034. [Goncharova I.A., Koroleva Yu.A., Sleptcov A.A. et al. Genetic Structure of Susceptibility to Cardiovascular Continuum Comorbidity. Genetics. 2022;58(10):1197-1209 (in Russ.)]. DOI: 10.31857/S0016675822100034.
5. Jefferson B.K., Topol E.J. Molecular mechanisms of myocardial infarction. Curr Probl Cardiol. 2005;30(7):333-374. DOI: 10.1016/j.cpcardiol.2005.02.002.
6. Goncharova I.A., Nazarenko M.S., Babushkina N.P. et al. Genetic Predisposition to Early Myocardial Infarction. Mol Biol (Mosk). 2020;54(2):224-232. DOI: 10.31857/S0026898420020044.
7. Ложкина Н.Г., Толмачева А.А., Хасанова М.Х. и др. Генетические предикторы пятилетних исходов перенесенного острого коронарного синдрома. Российский кардиологический журнал. 2019;24(10):86-90. DOI: 10.15829/15604071-2019-10-86-90.
[Lozhkina N.G., Tolmacheva A.A., Khasanova M.X. et al. Genetic predictors of five-year outcomes of acute coronary syndrome. Russian Journal of Cardiology. 2019;24(10):86-90 (in Russ.)]. DOI: 10.15829/1560-4071-2019-10-86-90.
8. Sejrup J.K., Morelli V.M., Lochen M.L. et al. Myocardial infarction, prothrombotic genotypes, and venous thrombosis risk: The Tromso Study. Res Pract Thromb Haemost. 2020;4(2):247-254. DOI: 10.1002/rth2.12306.
9. Tanaka T., Ozaki K. Inflammation as a risk factor for myocardial infarction. J Hum Genet. 2006;51(7):595-604. DOI: 10.1007/s10038-006-0411-8.
10. Chen Q.F., Wang W., Huang Z. et al. Correlation of rs1122608 SNP with acute myocardial infarction susceptibility and clinical characteristics in a Chinese Han population: A case-control study. Anatol J Cardiol. 2018;19(4):249-258. DOI: 10.14744/AnatolJCardiol.2018.35002.
11. Li J., Qin R., Wang W. et al. Relationship between SNP rs1764391 and Susceptibility, Risk Factors, Gene-environment Interactions of Acute Myocardial Infarction in Guangxi Han Chinese Population. Curr Pharm Biotechnol. 2020;21(1):79-88. DOI: 10.2174/1389201019666191003150015.
12. Quinones-Lombrana A., Li N., Del Solar V. et al. CBR1 rs9024 genotype status impacts the bioactivation of loxoprofen in human liver. Biopharm Drug Dispos. 2018;39(6):315-318. DOI: 10.1002/bdd.2135.
13. Olson L.E., Bedja D., Alvey S.J. et al. Protection from doxorubicin-induced cardiac toxicity in mice with a null allele of carbonyl reductase 1. Cancer Res. 2003;63(20):6602-6606. PMID: 14583452.
14. Arias-Perez R.D., Taborda N.A., Gomez D.M. et al. Inflammatory effects of particulate matter air pollution. Environ Sci Pollut Res Int. 2020;27(34):42390-42404. DOI: 10.1007/s11356-020-10574-w.
15. Seo J.H., Kang S.W., Kim K. et al. Environmental Enrichment Attenuates Oxidative Stress and Alters Detoxifying Enzymes in an A53T a-Synuclein Transgenic Mouse Model of Parkinson's Disease. Antioxidants (Basel). 2020;9(10):928. DOI: 10.3390/antiox9100928.
16. Leong S.L., Chaiyakunapruk N., Lee S.W. Candidate gene association studies of anthracycline-induced cardiotoxicity: A systematic review and metaanalysis. Sci Rep. 2017;7(1):39. DOI: 10.1038/s41598-017-00075-1.
17. Blanco J.G., Leisenring W.M., Gonzalez-Covarrubias V.M. et al. Genetic polymorphisms in the carbonyl reductase 3 gene CBR3 and the NAD(P) H:quinone oxidoreductase 1 gene NQO1 in patients who developed anthracycline-related congestive heart failure after childhood cancer. Cancer. 2008;112(12):2789-2795. DOI: 10.1002/cncr.23534.
18. Синицкий М.Ю., Цепокина А.В., Хуторная М.В. и др. Генетические основы кардиотоксичности антрациклинов: обзор литературы. Acta biomedica scientifica. 2021;6(4):27-38. DOI: 10.29413/ABS.2021-6.4.3. [Sinitsky M.Yu., Tsepokina A.V., Khutornaya M.V. et al. Genetic basis of anthracyclines cardiotoxicity: Literature review. Acta biomedica scientifica. 2021;6(4):27-38 (in Russ.)]. DOI: 10.29413/ABS.2021-6.4.3.
19. Mahla E., Baumann A., Rehak P. et al. N-Terminal Pro-brain Natriuretic Peptide Identifies Patients at High Risk for Adverse Cardiac Outcome after Vascular Surgery. Anesthesiology. 2007;106:1088-1095. DOI: 10.1097/01.anes.0000267591.34626.b0.
20. Pitzalis M.V., Sarzani R., Dessi-Fulgheri P. et al. Allelic variants of natriuretic peptide receptor genes are associated with family history of hypertension and cardiovascular phenotype. J Hypertens. 2003;21:1491-1496. DOI: 10.1097/00004872-200308000-00012.
21. Rubattu S., Stanzione R., Di Angelantonio E. et al. Atrial natriuretic peptide gene polymorphisms and risk of ischemic stroke in humans. Stroke. 2004;35:814-818. DOI: 10.1161/01.STR.0000119381.52589.AB.
22. Gruchala M., Ciecwierz D., Wasag B. et al. Association of the ScaI atrial natriuretic peptide gene polymorphism with nonfatal myocardial infarction and extent of coronary artery disease. Am Heart J. 2003;145(1):125-131. DOI: 10.1067/ mhj.2003.52.
23. Fox A.A., Collard C.D., Shernan S.K. et al. Natriuretic peptide system gene variants are associated with ventricular dysfunction after coronary artery bypass grafting. Anesthesiology. 2009;110(4):738-747. DOI: 10.1097/aln.0b013e31819c7496.
24. Carnevale R., Pignatelli P., Frati G. et al. C2238 ANP gene variant promotes increased platelet aggregation through the activation of Nox2 and the reduction of cAMP. Sci Rep. 2017;7(1):3797. DOI: 10.1038/s41598-017-03679-9.
25. Rubattu S., Sciarretta S., Marchitti S. et al. The T2238C Human Atrial Natriuretic Peptide Molecular Variant and the Risk of Cardiovascular Diseases. Int J Mol Sci. 2018;19(2):540. DOI: 10.3390/ijms19020540.
26. Larifla L., Maimaitiming S., Velayoudom-Cephise F.L. et al. Association of 2238T>C polymorphism of the atrial natriuretic peptide gene with coronary artery disease in Afro-Caribbeans with type 2 diabetes. Am J Hypertens. 2012;25(5):524-527. DOI: 10.1038/ajh.2011.233.
27. Meroufel D.N., Ouhaibi-Djellouli H., Mediene-Benchekor S. et al. Examination of the brain natriuretic peptide rs198389 single-nucleotide polymorphism on type 2 diabetes mellitus and related phenotypes in an Algerian population. Gene. 2015;567(2):159-163. DOI: 10.1016/j.gene.2015.04.073.
28. Jin G., Chen Z., Zhang J. et al. Association of brain natriuretic peptide gene polymorphisms with chronic obstructive pulmonary disease complicated with pulmonary hypertension and its mechanism. Biosci Rep. 2018;38(5):BSR20180905. DOI: 10.1042/BSR20180905.
29. Poreba R., Poczatek K., Gac P. et al. SNP rs198389 (T-381 C) polymorphism in the B-type natriuretic peptide gene promoter in patients with atherosclerotic renovascular hypertension. Pol Arch Med Wewn. 2009;119(4):219-224. PMID: 19413180.
30. Макеева О.А., Зыков М.В., Голубенко М.В. и др. Роль генетических факторов в прогнозировании осложнений на протяжении года после инфаркта миокарда. Кардиология. 2013;53(10):16-23. PMID: 24645551.
[Makeeva O.A., Zykov M.V., Golubenko M.V. et al. The role of genetic factors in the prediction of myocardial infarction complications within one year follow up. Kardiologiia. 2013;53(10):16-23 (in Russ.)]. PMID: 24645551.
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ:
Хуторная Мария Владимировна — младший научный сотрудник лаборатории геномной медицины отдела экспериментальной медицины НИИ КПССЗ; 650002, Россия, г. Кемерово, Сосновый б-р, д. 6; ORCID iD 0000-0002-9714-4080. Хрячкова Оксана Николаевна — к.б.н., младший научный сотрудник лаборатории геномной медицины отдела экспериментальной медицины НИИ КПССЗ; 650002, Россия, г. Кемерово, Сосновый б-р, д. 6; ORCID iD 00000002-6620-5960.
Синицкая Анна Викторовна — к.б.н., научный сотрудник лаборатории геномной медицины отдела экспериментальной медицины НИИ КПССЗ; 650002, Россия, г. Кемерово, Сосновый б-р, д. 6; ORCID iD 0000-0002-4467-8732. Поддубняк Алена Олеговна — лаборант-исследователь лаборатории геномной медицины отдела экспериментальной медицины НИИ КПССЗ; 650002, Россия, г. Кемерово, Сосновый б-р, д. 6; ORCID iD 0000-0001-7388-356X. Понасенко Анастасия Валериевна — к.м.н., заведующая лабораторией геномной медицины отдела экспериментальной медицины НИИ КПССЗ; 650002, Россия, г. Кемерово, Сосновый б-р, д. 6; ORCID iD 0000-00023002-2863.
Кашталап Василий Васильевич — д.м.н., доцент, заведующий отделом клинической кардиологии НИИ КПССЗ; 650002, Россия, г. Кемерово, Сосновый б-р, д. 6; ORCID iD 0000-0003-3729-616Х.
Контактная информация: Кашталап Василий Васильевич, e-mail: v_kash@mail.ru.
Прозрачность финансовой деятельности: статья опубликована в рамках научно-исследовательской работы по теме НИИ КПССЗ «Разработка инновационных моделей управления риском разви-
тия болезней системы кровообращения с учетом ко-морбидности на основе изучения фундаментальных, клинических, эпидемиологических механизмов и организационных технологий медицинской помощи в условиях промышленного региона Сибири» (научный руководитель — академик РАН О.Л. Барбараш), № госрегистрации 122012000364-5 от 20.01.2022. Конфликт интересов отсутствует. Статья поступила 18.01.2023. Поступила после рецензирования 10.02.2023. Принята в печать 27.02.2023.
ABOUT THE AUTHORS:
Maria V. Khutornaya — junior researcher of the Genomic Medicine Laboratory of the Experimental Medicine Department, Research Institute for Complex Issues of Cardiovascular Diseases; 6, Sosnoviy Blvd., Kemerovo, 650002, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-9714-4080. Oksana N. Khryachkova — C. Sc. (Biol.), junior researcher of the Genomic Medicine Laboratory of the Experimental Medicine Department, Research Institute for Complex Issues of Cardiovascular Diseases; 6, Sosnoviy Blvd., Kemerovo, 650002, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-6620-5960. Anna V. Sinitskaya — C. Sc. (Biol.), junior researcher of the Genomic Medicine Laboratory of the Experimental Medicine Department, Research Institute for Complex Issues of Cardiovascular Diseases; 6, Sosnoviy Blvd., Kemerovo, 650002, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-4467-8732. Alena O. Poddubnyak — assistant researcher of the Genomic Medicine Laboratory of the Experimental Medicine Department,
Research Institute for Complex Issues of Cardiovascular Diseases; 6, Sosnoviy Blvd., Kemerovo, 650002, Russian Federation; ORCID iD 0000-0001-7388-356X. Anastasia V. Ponasenko — C. Sc. (Med.) Head of the Genomic Medicine Laboratory of the Experimental Medicine Department, Research Institute for Complex Issues of Cardiovascular Diseases; 6, Sosnoviy Blvd., Kemerovo, 650002, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-3002-2863. Vasiliy V. Kashtalap — Dr. Sc. (Med.), associate professor, Head of the Department of clinical Cardiology, Research Institute for Complex Issues of Cardiovascular Diseases; 6, Sosnoviy Blvd., Kemerovo, 650002, Russian Federation; ORCID iD 0000-0003-3729-616K.
Contact information: Vasiliy V. Kashtalap, e-mail: v_kash@ mail.ru.
Financial Disclosure: the article was published within the research topic of the Research Institute for Complex Issues of Cardiovascular Diseases: The Development of Innovative Models for Managing the Risk of the Circulatory System Disease Development with Consideration of Comorbidity Based on the Investigation of Fundamental, Clinical and Epidemiological Mechanisms and Healthcare Organizational Technologies in the Conditions of the Siberian Industrial Region (Academic Advisor — O.L. Barbarash, RAS Academician), State Registration No. 122012000364-5 of 20.01.2022.
There is no conflict of interests. Received 18.01.2023. Revised 10.02.2023. Accepted 27.02.2023.
vitime®
CARDIO К + MG
ЭФФЕКТ ПОДТВЕРЖДЕН КЛИНИЧЕСКИ
L-ACn АРАГИ HAT = ВЫСОКАЯ БИОДОСТУПНОСТЬ ИОНОВ К И MG
УСИЛЕН ВИТАМИНАМИ Е И Bi ДЛЯ ЗАЩИТЫ СОСУДОВ
РАСТВОР В СТИКЕ = ЛЕГКОЕ УСВОЕНИЕ И ДОЗИРОВАНИЕ
* Громова О. А., Торшин И. Ю., Калачева А. Г. и др. О некоторых ролях калия и магния в терапевтической практике И Лечебное дело. 2019. №2. С 21-30.
УДОБНЫЙ ПРИЕМ
УСКОРЕННЫЙ ЭФФЕКТ
ДРУГИЕ ПРОДУКТЫ ЛИНЕЙКИ:
Узнай больше!
^ ДОСТОВЕРНОЕ ПОВЫШЕНИЕ УРОВНЕЙ КАЛИЯ И МАГНИЯ В ПЛАЗМЕ КРОВИ ЗУ УЛУЧШЕНИЕ ПОКАЗАТЕЛЕЙ АД
^г) УСИЛЕНИЕ АНТИАРИТМИЧЕСКОГО ЭФФЕКТА В СОСТАВЕ КОМПЛЕКСНОЙ ТЕРАПИИ © УЛУЧШЕНИЕ ЭМОЦИОНАЛЬНОГО ФОНА И САМОЧУВСТВИЯ й ОПТИМАЛЬНАЯ ПЕРЕНОСИМОСТЬ
№1Т1МЕ.Р1Ю
