CC BY
14
Российский кардиологический журнал 2022;27(10):5197
doi:10.15829/1560-4071-2022-5197 https://russjcardiol.elpub.ru
ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ ISSN 1560-4071 (print) ISSN 2618-7620 (online)
Полиморфизм генов воспалительного ответа в патогенезе ревматической болезни сердца
Синицкая А. В., Хуторная М. В., Синицкий М. Ю., Хрячкова О. Н., Асанов М. А., Понасенко А. В.
Цель. Оценить вклад полиморфных вариантов генов воспалительного ответа в предрасположенность к развитию ревматической болезни сердца (РБС). Материал и методы. Методом полимеразной цепной реакции в режиме реального времени у 251 пациента с РБС и у 300 условно здоровых доноров проведен анализ частоты встречаемости 18 полиморфных вариантов 8 генов, вовлеченных в воспалительный процесс.
Результаты. Выявлено, что гомозиготные генотипы TT полиморфного варианта rs1800871 (IL10) (p=0,02) и TT rs1800872 (IL10) (p=0,027), а также генотипы ТТ гена CRP (rs1205) (p=0,015) и GG варианта rs375947 (IL12RB) (p=0,037) являются рисковыми и ассоциированы с предрасположенностью к развитию РБС. Заключение. Ассоциации полиморфных вариантов rs1800871 и rs1800872 гена IL10, rs1205 гена CRP и rs375947 гена IL12RB могут являться важным звеном патогенеза РБС и в дальнейшем могут быть использованы как биологические маркеры для персонифицированной оценки риска развития данной патологии.
Ключевые слова: ревматическая болезнь сердца, воспалительный ответ, полиморфные варианты, IL10, СRP, IL12RB.
Отношения и деятельность: нет.
ФГБНУ Научно-исследовательский институт комплексных проблем сердечнососудистых заболеваний, Кемерово, Россия.
Синицкая А. В.* — к.б.н., н.с. лаборатории геномной медицины отдела экспериментальной медицины, ORCID: 0000-0002-4467-8732, Хуторная М. В. — м.н.с. лаборатории геномной медицины отдела экспериментальной меди-
цины, ORCID: 0000-0002-9714-4080, Синицкий М. Ю. — к.б.н., с.н.с. лаборатории геномной медицины отдела экспериментальной медицины, ORCID: 0000-0002-4824-2418, Хрячкова О. Н. — к.б.н., м.н.с. лаборатории геномной медицины отдела экспериментальной медицины, ORCID: 0000-0002-66205960, Асанов М. А. — м.н.с. лаборатории геномной медицины отдела экспериментальной медицины, ORCID: 0000-0002-0747-2495, Понасенко А. В. — к.м.н., зав. лабораторией геномной медицины отдела экспериментальной медицины, ORCID: 0000-0002-3002-2863.
*Автор, ответственный за переписку (Corresponding author): cepoav1991@gmail.com
ДИ — доверительный интервал, ОШ — отношение шансов, РБС — ревматическая болезнь сердца.
Рукопись получена 22.08.2022 Рецензия получена 07.09.2022 Принята к публикации 14.09.2022
Для цитирования: Синицкая А. В., Хуторная М. В., Синицкий М. Ю., Хрячкова О. Н., Асанов М. А., Понасенко А. В. Полиморфизм генов воспалительного ответа в патогенезе ревматической болезни сердца. Российский кардиологический журнал. 2022;27(10):5197. doi:10.15829/1560-4071-2022-5197. EDN ЕНТОР
Polymorphism of inflammatory system genes in the pathogenesis of rheumatic heart disease
Sinitskaya A. V., Khutornaya M. V., Sinitsky M. Yu., Khryachkova O. N., Asanov M. A., Ponasenko A. V.
Aim. To assess the contribution of polymorphic variants of inflammatory response genes to the predisposition to rheumatic heart disease.
Material and methods. Using real-time polymerase chain reaction, we analyzed the prevalence of 18 polymorphic variants of 8 genes involved in the inflammatory process in 251 patients with rheumatic heart disease and 300 healthy donors. Results. We found that homozygous TT genotypes of rs1800871 (IL10) (p=0,02) and TT rs1800872 (IL10) polymorphisms (p=0,027), as well as TT genotypes of CRP gene (rs1205) (p=0,015) and GG genotypes of rs375947 (IL12RB) (p=0,037) are "risky" and associated with the development of rheumatic heart disease. Conclusion. Associations of polymorphic variants rs1800871 and rs1800872 of the IL10 gene, rs1205 of the CRP gene, and rs375947 of the IL12RB gene can be an important link in the pathogenesis of rheumatic heart disease and can later be used as biological markers for a personalized assessment of the disease risk.
Keywords: rheumatic heart disease, inflammatory response, polymorphic variants, IL10, CRP, IL12RB.
Relationships and Activities: none.
Research Institute for Complex Issues of Cardiovascular Diseases, Kemerovo, Russia.
Sinitskaya A. V.* ORCID: 0000-0002-4467-8732, Khutornaya M. V. ORCID: 00000002-9714-4080, Sinitsky M.Yu. ORCID: 0000-0002-4824-2418, Khryachkova O. N. ORCID: 0000-0002-6620-5960, Asanov M. A. ORCID: 0000-0002-07472495, Ponasenko A.V. ORCID: 0000-0002-3002-2863.
'Corresponding author: cepoav1991@gmail.com
Received: 22.08.2022 Revision Received: 07.09.2022 Accepted: 14.09.2022
For citation: Sinitskaya A. V., Khutornaya M.V., Sinitsky M.Yu., Khryachkova O. N., Asanov M. A., Ponasenko A. V. Polymorphism of inflammatory system genes in the pathogenesis of rheumatic heart disease. Russian Journal of Cardiology. 2022;27(10):5197. doi:10.15829/1560-4071-2022-5197. EDN EHITQP
Ревматическая болезнь сердца (РБС), вызванная стрептококковой инфекцией, остается одной из причин дисфункции нативных клапанов сердца. Ежегодно во всем мире регистрируется 250 тыс.
смертей, вызванных данной патологией, главным образом среди молодого населения [1]. Однако эпидемиологические исследования показывают, что в большей степени от РБС страдает население
Ключевые моменты
Новизна исследования — оценить вклад полиморфных вариантов генов воспалительного ответа в предрасположенность к развитию ревматической болезни сердца (РБС). Показан вклад полиморфных вариантов генов воспалительного ответа в предрасположенность к развитию РБС.
Полученные результаты в дальнейшем могут быть использованы как биологические маркеры для персонифицированной оценки риска развития РБС.
Key messages
The scientific novelty of the study is the evaluation of the contribution of polymorphic variants of inflammatory system genes to the predisposition to rheumatic heart disease (RHD). The contribution of polymorphic variants of inflammatory system genes to the predisposition to RHD has been shown.
The results obtained can later be used as biological markers for a personalized assessment of the RHD risk.
в возрасте от 65 лет, однако в развивающихся странах наблюдается сдвиг в сторону более молодых людей [2].
Установлено, что РБС развивается вследствие аномальной аутоиммунной реакции на стрептококковую инфекцию группы А у генетически предрасположенного хозяина, сопровождающейся хроническим асептическим процессом воспаления, что играет важную роль в предрасположенности и про-грессировании данного заболевания [2]. В исследованиях отмечается, что хроническое воспаление при РБС способствует развитию фиброза в натив-ных клапанах сердца, что впоследствии приводит к нарушению функций клапанного аппарата [3]. Патогенез РБС многогранен и требует детального изучения, однако полученные на сегодняшний день данные свидетельствуют о том, что воспалительный процесс является его неотъемлемой частью. При этом цитокины, являющиеся главными медиаторами воспалительного ответа — ключевые молекулы, вовлеченные в развитие данного патологического состояния. Так, ряд литературных данных показывает, что пациенты с РБС имеют более высокие сывороточные уровни цитокинов по сравнению со здоровыми донорами [4, 5].
В исследованиях последнего десятилетия подчеркивается роль генетической предрасположенности в развитии РБС [6]. Исследователями установлен ряд генов-кандидатов, которые ассоциированы с предрасположенностью к развитию данной патологии [68]. Однако следует отметить, что имеющиеся на сегодняшний день результаты противоречивы, а также имеют ряд ограничений, которые касаются размера выборки (в среднем в исследования включаются не более 100 пациентов).
Принимая во внимание вышесказанное, сформулирована цель нашего исследования, заключающаяся в оценке роли генов воспалительного ответа в предрасположенности к развитию РБС.
Материал и методы
В исследуемую группу включено 187 женщин и 61 мужчина (всего 251 пациент) с установленным диагнозом "ревматическая болезнь сердца", проходивших лечение на базе Федерального государственного бюджетного научного учреждения "Научно-исследовательский институт комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний" (Кемерово, Россия) с 2013 по 2019гг. Все пациенты с РБС имели поражение митрального клапана, вследствие чего им была проведена операция по его замене в условиях искусственного кровообращения. В качестве контроля использовали выборку из 300 условно здоровых доноров (190 женщин и 110 мужчин). Средний возраст индивидуумов, включенных в исследуемую и контрольную группы, составил 57 (29; 77) и 53 (21; 80) лет, соответственно. Исследование было одобрено локальным этическим комитетом НИИ КПССЗ, все участники подписывали информированное согласие на участие в исследовании. У всех доноров проводился сбор венозной крови из локтевой вены в пробирку, содержащую K3EDTA. Выделение ДНК проводили методом фенол-хлороформной экстракции. Методом полиме-разной цепной реакции в режиме реального времени с использованием TaqMan зондов проанализировано 18 полиморфных вариантов, располагающихся в генах, белковые продукты которых вовлечены в воспалительный ответ (табл. 1).
Для статистической обработки данных использовали следующее программное обеспечение: SNPstats и GraphPad Prism. Расчёт нормальности распределения выборки осуществляли методом Краскела-Уоллиса. Анализ ассоциаций генотипов с риском развития РБС проводили с использованием хи-квадрата Пирсона с поправкой Йетса на непрерывность или точного критерия Фишера между индивидуумами контрольной и исследуемой групп. Различия считали статистически значимыми при p<0,05.
Таблица 1
Характеристика полиморфных вариантов генов воспалительного ответа
Ген Полиморфизм Хромосомная позиция Алели (Ref Allele>Alt Allele) Частота минорного аллеля Белок
(Gene) (SNV ID) в сборке GRCh38p12 в "1000 Genomes" (MAF) (Protein)
(Chromosomal position)
IL1B rs1143634 chr2:112832813 G>A A=0,132788 IL-1 beta
rs16944 2:1 12837290 A>G G=0,490615
IL6R rs2228145 chr1:154454494 A>C,T C=0,293131 IL-6R 1
rs2229238 chr1:154465420 T>A,C T=0,203075
IL6 rs1800796 chr7:22726627 G>A,C C=0,313898 Interleukin-6
rs1554606 chr7:22729088 T>A,G T=0,249401
rs2069827 chr7:22725837 G>C,T T=0,036542
IL10 rs1800871 chr1:206773289 A>G A=0,434704 Interleukin-10
rs1800872 chr1:206773062 T>G T=0,434904
rs1800896 chr1:206773552 T>C C=0,272165
IL12RB1 rs375947 chr19:18069641 A>G G=0,26857
IL12B rs3212227 chr5:159315942 T>G G=0,359026 IL-12B
TNF rs1799964 chr6:31574531 T>C C=0,21905 Tumor necrosis factor
rs361525 chr6:31575324 G>A A=0,060903
rs1800629 chr6:31575254 G>A A=0,090256
CRP rs3093077 chr1:159709846 A>C,G,T C=0,167332 C-reactive protein
rs1800947 chr1:159713648 C>A,G,T G=0,032947
rs1130864 chr1:159713301 G>A A=0,204673
rs1205 chr1:159712443 C>T T=0,338259
Таблица 2
Распределение генотипов генов воспалительного ответа в исследуемой и контрольной группах
Ген Полиморфизм Генотип Исследуемая группа (n=251) Контрольная группа (n=300) ОШ (95% ДИ) Р-level
IL10 rs1800871 G/G 183 (61%) 148 (59%) 1,00 0,02
A/G 105 (35%) 79 (31,5%) 0,97 (0,67-1,41)
A/A 12 (4%) 24 (9,6%) 2,72 (1,29-5,73)
rs1800872 G/G 185 (61,7%) 150 (59,8%) 1,00 0,027
T/G 102 (34%) 77 (30,7%) 0,97 (0,67-1,42)
T/T 13 (4,3%) 24 (9,6%) 2,59 (1,25-5,36)
IL12RB1 rs375947 A/A-A/G 272 (90,7%) 210 (85,4%) 1,00 0,037
G/G 28 (9,3%) 36 (14,6%) 1,78 (1,03-3,06)
CRP rs1205 C/C-C/T 266 (88,7%) 205 (81,7%) 1,00 0,015
T/T 34 (11,3%) 46 (18,3%) 1,84 (1,12-3,01)
Сокращения: ДИ — доверительный интервал, ОШ — отношение шансов.
Результаты
В исследуемых выборках наблюдалось соответствие наблюдаемого распределения генотипов ожидаемому при равновесии Харди-Вайнберга практически для всех полиморфных вариантов, за исключением rs1130864 гена CRP, в связи с чем данный вариант был исключен из дальнейшего анализа. Сравнительный анализ показал, что с риском развития РБС ассоциированы генотипы TT гена IL10 (rs 1800871) (p=0,02) и TT гена IL10 (rs1800872) (p=0,027) по кодоминантной модели наследования, а также генотипы ТТ гена CRP (rs1205) (p=0,015)
и GG гена IL12RB (rs375947) (p=0,037) - по рецессивной модели наследования (табл. 2). С другими полиморфными вариантами статистически значимых результатов не получено.
Разделение исследуемой выборки по гендерному признаку не показало статистически значимых различий, однако выявлены некоторые закономерности при стратификации групп по возрасту. Так, показано, что с риском развития РБС в группе пациентов до 60 лет ассоциированы генотипы АА полиморфного варианта rs1800871 гена IL10 (отношение шансов (ОШ) =2,88, 95% доверительный интервал (ДИ) 1,18-
Таблица 3
Ассоциации генотипов с предрасположенностью к развитию РБС в зависимости от возраста
№ Ген, полиморфизм Возраст Генотип Исследуемая группа Контрольная группа ОШ (95% ДИ) P-level
1 IL10 rs1800871 До 60 лет G/G 126 66 1,00 0,0154
A/G 72 39 1,05 (0,64-1,72)
A/A 9 14 2,88 (1,18-704)
Старше 60 лет G/G 57 82 1,00 0, 81
A/G 33 40 0,87 (0,49-1,55)
A/A 3 10 2,45 (0,64-9,40)
2 IL10 rs1800872 До 60 лет G/G 127 66 1,00 0,014
T/G 70 38 1,06 (0,64-1,74)
T/T 10 15 2,83 (1,20-6,68)
Старше 60 лет G/G 58 84 1,00 0,248
T/G 32 39 0,87 (0,49-1,56)
T/T 3 9 212 (0,55-8,26)
3 CRP rs1205 До 60 лет C/C 82 40 1,00 0,006
C/T 102 52 1,07 (0,64-1,78)
T/T 23 27 2,30 (117-4,53)
Старше 60 лет C/C 30 49 1,00 0,577
C/T 52 64 0,71 (0,39-1,28)
T/T 11 19 1,07 (0,44-2,58)
Сокращения: ДИ — доверительный интервал, ОШ — отношение шансов.
7,04), TT полиморфного варианта rs1800872 гена IL10 (ОШ =2,83, 95% ДИ 1,20-6,68) и TT полиморфного варианта rs1205 гена CPR (ОШ =2,30, 95% ДИ 1,174,53) (табл. 3).
Обсуждение
Проведенное нами исследование позволило выявить статистически значимые ассоциации полиморфных вариантов генов воспалительного ответа IL10 (rs1800871 и rs1800872), IL12RB1 (rs2375947) и CRP (rs1205) с предрасположенностью к развитию РБС. РБС — приобретенное хроническое аутоиммунное заболевание с прогрессирующим воспалением, вызывающее нарушение функций клапанов сердца [9]. Как и многие патологии, РБС является многофакторным заболеванием, в патогенез которого вовлечен комплекс генетических, средовых и аутоиммунных факторов [10-12]. Наше исследование продемонстрировало, что гомозиготные генотипы TT полиморфного варианта rs1800871 гена IL10, TT полиморфного варианта rs1800872 гена IL10, а также генотипы ТТ гена CRP (rs1205) и GG гена IL12RB (rs2375947) ассоциированы с повышенным риском развития РБС. Полученные нами данные согласуются с гипотезой о том, что процесс воспаления является неотъемлемой частью инициации и прогрес-сирования РБС. Принимая во внимание тот факт, что в некоторых случаях клиническое течение РБС может протекать бессимптомно, возникает необходимость поиска молекулярно-генетических маркеров
для раннего прогнозирования предрасположенности к развитию данного заболевания.
На сегодняшний день литературные данные свидетельствуют об ассоциации гена IL10 с риском развития РБС, однако имеющиеся исследования имеют ограничения, а полученные результаты достаточно противоречивы. Так, коллектив ученых из Индии показал, что развитие РБС у населения Южной Индии ассоциировано с генотипом A/A гена IL17A (rs2275913), с вариантами генов TNF-a, IFN-y, IL-10 и IL23R значимых взаимосвязей не было установлено [13, 14]. Кроме того, продемонстрировано, что варианты rs 1800871, rs 1800872 и rs1800896 гена IL10 ассоциированы с риском развития РБС у пациентов из Саудовской Аравии [7]. Еще одной научной группой из Пакистана не выявлено статистически значимых различий в частоте встречаемости генотипов варианта rs1800896 гена IL10 у пациентов с РБС [15].
В исследованиях, проведенных российскими учеными, отмечается, что полиморфные варианты гена ADBR1 (Gly389Arg и Gly49Ser) у пациентов с хронической РБС ассоциированы с дилатацией левых отделов сердца [16]. Кроме того, в одном из последних исследований сообщается, что с наибольшими линейными размерами левого желудочка у пациентов с хронической РБС ассоциированы гомозиготные генотипы АА гена TNF-a и АА гена IL17A [17].
В ранее проведённом исследовании мы установили, что генотипы генов IL1RA и IL4 являются рис-
ковыми в отношении развития хронической РБС
[17]. У пациентов с тяжелым течением РБС уставлено увеличение концентрации воспалительных цитоки-нов (IL-6) TNF-a, IL-10 и IL-4,) в сыворотке крови
[18]. Сравнение уровней цитокинов (CCL11, CCL2, CCL3, CCL4, CCL5, CXCL10, CXCL8, FGF, G-CSF, GM-CSF, VEGF, PDGF-BB, INF-GAMA, IL-10, IL-12, IL-13, IL-15, IL-17, IL1P, IL1ra, IL-2, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-9 и TNF-a) в сыворотке пациентов с латентным и клиническим РБС показало их статистически значимое увеличение у пациентов с клиническим РБС. Данным коллективом авторов также установлено, что гены IL2 и IL4 ассоциированы с клиническим РБС. Логистический анализ показал, что наилучшим предиктивным потенциалом обладали цитокины IL-1Ra, IL-4 и IL-8 [19].
Исследования непосредственно иссечённых клапанов сердца при хирургическом вмешательстве демонстрируют, что клапанные структуры характеризуются повышенным уровнем фактора некроза опухоли (TNF-a), интерферона гамма (INF-y), а также низким уровнем интерлейкина 4 [4]. Современные методы исследований, такие как масс-спектрометрия, определяющая протеомный профиль образцов, позволили выявить ряд белковых маркеров (адипонектин, компонент комплемента с7, фибу-
Литература/References
1. Marijon E, Mirabel M, Celermajer DS, Jouven X. Rheumatic heart disease. Lancet. 2012;379:953-64. doi:10.1016/S0140-6736(11)61171-9.
2. Coffey S, Roberts-Thomson R, Brown A, et al. Global epidemiology of valvular heart disease. Nature Reviews Cardiology. 2021;18(12):853-64. doi:101038/s41569-021-00570-z.
3. Yutzey KE, Demer LL, Body SC, et al. Calcific aortic valve disease: a consensus summary from the alliance of investigators on calcific aortic valve disease. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2014;34:2387-93. doi:101H61/ATVBAHA1l14.302523.
4. Diamantino Soares AC, Araujo Passos LS, Sable C, et al. Circulating cytokines predict severity of rheumatic heart disease. International journal of cardiology. 2019;289:107-9. doi:101016/j.ijcard.2019.04.063.
5. Ponasenko AV, Khutornaya MV, Golovkin AS, et al. Potential role as a proinflammatory cytokines in postoperative severe systemic inflammatory response syndrome undergoing heart valve replacement surgery. Complex Issues of Cardiovascular Diseases. 2013;(4):71-6. (In Russ.) Понасенко А. В., Хуторная М. В., Головкин А. С. и др. Вклад провоспалительных цитокинов в формирование системного воспалительного ответа после операций протезирования клапанов сердца. Комплексные проблемы сердечно-сосудистых заболеваний. 2013;(4):71-6. doi:1017802/2306-1278-2013-4-71-76.
6. Muhamed B, Parks T, Sliwa K. Genetics of rheumatic fever and rheumatic heart disease. Nature Reviews Cardiology. 2020;17(3):145-54. doi:101038/s41569-019-0258-2.
7. Rehman S, Akhtar N, Saba N, et al. Study on the association of TNF-a(-308), IL-6(-174), IL-10(-1082) and IL-1Ra(VNTR) gene polymorphisms with rheumatic heart disease in Pakistani patients. Cytokine. 2013;61(2):527-31. doi:101l016/j.cyto.20121l0.020.
8. Salie MT, Yang J, Ramirez Medina CR, et al. Data-independent acquisition mass spectrometry in severe rheumatic heart disease (RHD) identifies a proteomic signature showing ongoing inflammation and effectively classifying RHD cases. Clin Proteomics. 2022;19(1):7. doi:101186/s12014-022-09345-1.
9. Watkins DA, Johnson CO, Colquhoun SM, et al. Global, Regional, and National Burden of Rheumatic Heart Disease, 1990-2015. N Engl J Med. 2017;377(8):713-22. doi:101056/ NEJMoa1603693.
10. Kaushal A, Kumar D, Khare S, Kumar A. speB gene as a specific genetic marker for early detection of rheumatic heart disease in human. Cell Mol Biol (Noisy-le-grand). 2012;58(1):50-4.
11. Roberts K, Colquhoun S, Steer A, et al. Screening for rheumatic heart disease: current approaches and controversies. Nat Rev Cardiol. 2013; 10(1 ):49-58. doi:101038/ nrcardio.2012157.
лин-1, фиколин 3 и квисцинсульфгидрилоксидаза 1), которые показали наибольшую статистическую значимость и площадь под ROC кривой [8].
Таким образом, стоит отметить, что в инициацию и развитие воспалительного процесса вовлечено огромное количество молекул различных функциональных классов, структура которых зависит от кодирующих их генов, либо генов, продукты которых вовлечены в данный процесс.
Заключение
Полиморфные варианты генов IL10 (rs1800871 и rs1800872), IL12RB1 (rs2375947) и CRP (rs1205) могут являться важным звеном патогенеза РБС и в дальнейшем использованы как биологические маркеры для персонифицированной оценки риска развития данного патологического состояния. Однако необходимо дальнейшее изучение не только образцов геномной ДНК пациентов, но и иссечённых нативных клапанов сердца, для более детальной расшифровки молекулярно-генетических механизмов развития РБС.
Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.
12. Poomarimuthu M, Elango S, Solomon PR, et al. Association of IL17 and IL23R gene polymorphisms with rheumatic heart disease in South Indian population. Immunol Invest. 2018;47(7):754-64. doi:1011080/08820139.20181493053.
13. Poomarimuthu M, Elango S, Solomon PR, et al. Lack of Association between TNF-a, IFN-y, IL-10 Gene Polymorphisms and Rheumatic Heart Disease in South Indian Population. Fetal Pediatr Pathol. 2018;37(5):309-18. doi:101080/15513815.20181494232.
14. Abdallah AM, Alnuzha A, Al-Mazroea AH, et al. IL10 Promoter Polymorphisms are Associated with Rheumatic Heart Disease in Saudi Arabian Patients. Pediatr Cardiol. 2016;37(1):99-105. doi:101007/s00246-015-1245-y.
15. Petrov VS, Smirnova EA. The role of ADRB1 genes polymorphism in examined patients with chronic rheumatic heart disease. Problems of Social Hygiene, Public Health and History of Medicine. 2019;27(6):962-6. (In Russ.) Петров В. С., Смирнова Е. А. Роль полиморфизма генов ADRB1 у исследуемых с хронической ревматической болезнью сердца. Проблемы социальной гигиены, здравоохранения и истории медицины. 2019;27(6):962-6. doi:10.32687/0869-866X-2019-27-6-962-966.
16. Petrov VS. The effect of gene polymorphism of certain cytokines on echocardiographic parameters in patients with chronic rheumatic heart disease. Russian Journal of Cardiology. 2019;(10):42-7. (In Russ.) Петров В. С. Влияние полиморфизма генов некоторых цитокинов на эхокардиографические показатели пациентов с хронической ревматической болезнью сердца. Российский кардиологический журнал. 2019;(10):42-7. doi:1015829/1560-4071-2019-10-42-47.
17. Ponasenko AV, Golovkin AS, Shabaldin AV, et al. Frequency distribution of intronic polymorphisms of il1-ravntr and il-4vntr in rheumatic mitral valve disease in caucasian population of Siberia. Medical Immunology (Russia). 2015;17(2):151-8. (In Russ.) Понасенко А. В., Головкин А. С., Шабалдин А. В. и др. Особенности распределения частот интронных полиморфизмов IL1-raVNTR И IL-4VNTR при ревматических пороках митрального клапана сердца у европеоидов сибири. Медицинская иммунология. 2015;17(2):151-8. doi:1015789/1563-0625-2015-2-151-158.
18. Fae KC, Palacios SA, Nogueira LG, et al. CXCL9/Mig mediates T cells recruitment to valvular tissue lesions of chronic rheumatic heart disease patients. Inflammation. 2013;36(4):800-11. doi:101007/s10753-013-9606-2.
19. Tormin JPAS, Nascimento BR, Sable CA, et al. Cytokine gene functional polymorphisms and phenotypic expression as predictors of evolution from latent to clinical rheumatic heart disease. Cytokine. 2021; 138:155370. doi:1011016/j.cyto.20201155370.
