ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ОСНОВЫ КАРДИОТОКСИЧНОСТИ АНТРАЦИКЛИНОВ: ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Синицкий М.Ю.; Цепокина А.В.; Хуторная М.В.; Понасенко А.В.; Сумин А.Н.

РЕЗЮМЕ

Синицкий М.Ю., Цепокина А.В., Хуторная М.В., Понасенко А.В., Сумин А.Н.

ФГБНУ «Научно-исследовательский институт комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний» (650002, г. Кемерово, Сосновый бульвар, 6, Россия)

Автор, ответственный за переписку: Синицкий Максим Юрьевич,

e-mail: sinitsky.maxim@gmail.com

Целью настоящего обзора стала систематизация данных о молекулярно-генетических маркерах повышенного риска развития кардиотоксических эффектов, а также поиск рисковых и протективных вариантов кандидат-ныхгенов. На сегодняшний день терапия злокачественных новообразований основана на применении антрациклинов - препаратов цитостатического механизма действия. Наряду со своей эффективностью, данные препараты могут оказывать кардиотоксическое действие на кардиомиоциты за счёт увеличения количества активных форм кислорода и нарушения биогенеза митохондрий. Патологические нарушения приводят к повышению риска развития дисфункции миокарда и ряда других патологий сердечно-сосудистой системы у пациентов, получающих химиотерапию с использованием антрациклинов. Кардиотоксическое действие антрациклинов приводит к развитию кардиомиопатии, сердечной недостаточности, инфаркта миокарда и тромбоза. Раннее выявление кардиотоксических повреждений даёт возможность для изменений в схеме химиотерапии, которые могли бы снизить негативные эффекты применяемых препаратов. Известно, что риск развития кардиотоксических повреждений миокарда генетически детерминирован и контролируется более чем 80 генами. Данный обзор посвящён описанию основных молекул, таких как АТФ-связывающие кассетные транспортёры и транспортёры растворенных веществ (Б1С транспортёров), карбонилредуктазы, антиоксидантной защиты, метаболизма ксенобиотиков и железа. Кроме того, отдельное внимание уделяется изучению эпигенетической и посттрансляционной регуляции. Имеющиеся данные отличаются некоторой противоречивостью, что может быть связано, в том числе, и с этническими особенностями изучаемых популяций и обусловливает необходимость более подробных исследований на различных этнических группах, а также необходимость изучения межгенных взаимодействий между потенциальными генами-кандидатами и эпигенетического регулирования. Таким образом, понимание вклада генетического полиморфизма поможет оценивать индивидуальные риски развития сердечно-сосудистой патологии у пациентов с различными видами онкологических заболеваний, а также снизить риск повреждения миокарда за счёт разработки индивидуальных профилактических мероприятий и коррекции химиотерапии.

Ключевые слова: кардиотоксичность, антрациклины, генетика, индивидуальный риск, микроРНК

Для цитирования: Синицкий М.Ю., Цепокина А.В., Хуторная М.В., Понасенко А.В., Сумин А.Н. Генетические основы кардиотоксичности антрациклинов: обзор литературы. Acta biomedica scientifica. 2021; 6(4): 27-38. doi: 10.29413/ABS.2021-6.4.3

Статья поступила: 01.06.2021 Статья принята: 24.08.2021 Статья опубликована: 12.10.2021

GENETIC BASIS OF ANTHRACYCLINES CARDIOTOXICITY: LITERATURE REVIEW

ABSTRACT

Sinitsky M.Yu., Tsepokina A.V., Khutornaya M.V., Ponasenko A.V., Sumin A.N.

Research Institute for Complex Issues of Cardiovascular Diseases (Sosnoviy blvd 6, 650002, Kemerovo, Russian Federation)

Corresponding author: Maxim Yu. Sinitsky,

e-mail: sinitsky.maxim@gmail.com

The purpose of this review was to systematize data on molecular genetic markers of increased risk of cardiotoxic effects, as well as to search for risk and protective variants of candidate genes. Today, the therapy of malignant neoplasms is based on the use of anthracyclines - drugs of the cytostatic mechanism of action. Along with their effectiveness, these drugs can have a cardiotoxic effect on cardiomyocytes by increasing the amount of reactive oxygen species and disrupting mitochondrial biogenesis. Pathological disorders lead to an increased risk of myocardial dysfunction and a number of other cardiovascular pathologies in patients receiving chemotherapy using anthracyclines. The cardiotoxic effect of anthracyclines leads to cardiomyopathy, heart failure, myocardial infarction, and thrombosis. Early detection of cardiotoxic damage leads to reducing the negative effects of these drugs due to changes in chemotherapy tactics. It is known that the risk of cardiotoxic myocardial damage is genetically determined and controlled by more than 80 genes. In this review, the description of basic molecules such as ATP-binding cassette transporters and solute carrier family (SLC transporters), carbonyl reductase, molecules of antioxidant defense, xenobiotic and iron metabolism was performed. In addition, a special attention is paid to the study of epigenetic and post-translational regulation. The available data are characterized by some inconsistency that may be explained by the ethnic differences of the studied populations. Thus, a more detailed research of various ethnic groups, gene-gene interactions between potential candidate genes and epigenetic regulation is necessary. Thus, understanding the contribution of genetic polymorphism to the development of cardiotoxicity will help to assess the individual risks of cardiovascular pathology in patients with various types of cancer, as well as reduce the risk of myocardial damage by developing individual preventive measures and correcting chemotherapy.

Key words: cardiotoxicity, anthracycline, genetics, individual risks, miRNA

For citation: Sinitsky M.Yu., Tsepokina A.V., Khutornaya M.V., Ponasenko A.V., Sumin A.N. Genetic basis of anthracyclines cardiotoxicity: Literature review. Acta biomedica scientifica. 2021; 6(4): 27-38. doi: 10.29413/ABS.2021-6.4.3

Received: 01.06.2021 Accepted: 24.08.2021 Published: 12.10.2021

КАРДИОТОКСИЧНОСТЬ:

ПРИЧИНЫ, МЕХАНИЗМЫ И ДИАГНОСТИКА

Злокачественные новообразования занимают второе место в структуре заболеваемости и смертности во всём мире, уступая только патологиям сердечно-сосудистой системы [1]. Антрациклины, открытые в 1960-х годах, стали настоящим прорывом в онкологии и, несмотря на современные достижения медицины, до сих пор, остаются одними из основных препаратов для химиотерапии широкого спектра онкологических заболеваний [2]. К числу антрациклинов относят такие соединения, как доксо-рубицин, блеомицин, дактиномицин, митомицин и некоторые другие. Механизм действия данной группы препаратов связан с их способностью оказывать ци-тостатическое действие за счёт ингибирования синтеза нуклеиновых кислот, нарушения транспорта ионов через клеточную мембрану и ряда других важных функций клетки [3]. Всё это обеспечивает высокую ан-тимитотическую активность антрациклинов и, вместе с тем, низкую избирательность их действия. Именно низкая избирательность данных препаратов обуславливает выраженные побочные эффекты: эмбриоток-сические, мутагенные, тератогенные и кардиотокси-ческие [4]. Были приложены огромные усилия, чтобы понять патофизиологию кардиотоксичности, обусловленной терапией антрациклинами, и проведены исследования по поиску подходящего лечения, тем не менее, эффективных профилактических препаратов для использования в клинической практике не разработано до сих пор [5].

Кардиотоксичность антрациклинов, предположительно, обусловлена повреждением клеточных мембран кардиомиоцитов свободными радикалами, дисфункцией митохондрий и гибелью клеток путём апоптоза [6, 7, 8]. С одной стороны, хинон, входящий в состав антрациклинов, под воздействием клеточных оксидоредук-таз способен восстанавливаться до семихинона (свободный анион-радикал). В присутствии молекулярного кислорода семихинон окисляется с образованием родительского антрациклина и супероксидного аниона. Таким образом, запускается самовоспроизводящийся цикл окислительно-восстановительных реакций, приводящий к накоплению в клетке свободных радикалов [9]. С другой стороны, антрациклины (в частности, док-сорубицин) связываются с топоизомеразой 2р, в результате чего образовавшийся комплекс ингибирует репликацию ДНК, останавливает клеточный цикл, запускает апоптоз, а также подавляет транскрипцию генов анти-оксидантной защиты и транспорта электронов, что приводит к значительному увеличению количества активных форм кислорода (АФК) и нарушению биогенеза митохондрий в кардиомиоцитах [9, 10]. Уровень АФК может так повышаться за счёт свободного двухвалентного железа, которое образует комплексы с доксорубицином, побочным продуктом которых являются токсичные радикалы и активные формы азота, инициирующие нитро-зативный стресс и митохондриальную дисфункцию [11]. Антрациклины также могут нарушать сигнальный путь

нейрегулина-ErbB (NRG), задействованный в пролиферации и дифференцировке кардиомиоцитов [12].

Согласно имеющейся классификации [13], по характеру воздействия на сердечно-сосудистую систему антрациклины относятся к I типу препаратов, вызывающих необратимую дисфункцию миокарда за счёт некроза и апоптоза клеток [14]. Вместе с тем, существуют данные о том, что при соблюдении определённых условий (назначение эналаприла и карведилола в течение 2 месяцев после завершения химиотерапии), миокард пациентов с антрациклиновой кардиомиопатией способен восстанавливаться после повреждений, вызванных антрациклинами [15]. Кроме того, для профилактики антрациклиновой кардиотоксичности может использоваться препарат дексразоксан, применение которого, вместе с тем, ограничено из-за некоторых побочных эффектов, в частности, из-за возможности развития вторичных опухолей. Степень повреждения миокарда, вызванного антрациклинами, зависит от ряда факторов риска: кумулятивной дозы препарата, наличия комбинированной химиотерапии, лучевой терапии на средостении или хи-миолучевой терапии, возраста старше 65 лет и сердечно-сосудистой патологии в анамнезе [16].

Кардиотоксическое действие антрациклинов приводит к развитию кардиомиопатии, сердечной недостаточности, инфаркта миокарда и тромбоза. На сегодняшний день антрациклиновая терапия назначается 32 % пациентов с раком молочной железы, до 70 %> пожилых пациентов с лимфомой, а также 50-60 % пациентов детского возраста [9]. Учитывая, что современные методы лечения и диагностики онкологических заболеваний приводят к увеличению продолжительности жизни пациентов после проведённой терапии, будет увеличиваться и доля людей, находящихся в группе риска раннего развития патологии сердечно-сосудистой системы, вызванной кар-диотоксическим действием антрациклинов. При этом кардиомиопатия, вызванная антрациклинами, характеризуется сложностью лечения и менее чем 50 % выживаемости в течение двух лет [17].

Раннее выявление кардиотоксических повреждений даёт возможность для изменений в схеме химиотерапии, которые бы могли снизить негативные эффекты применяемых препаратов. Ранняя диагностика кардиотоксичности достаточно сложна. Так, в настоящий момент, она заключается в комплексе клинико-диагностических методов - различных типов эхокардиографии (3D- и speckle-tracking эхокардиография), магнитно-резонансной томографии, радионуклидной вентрикуло-графии, а также лабораторном определении кардиаль-ных биомаркеров (Тропонин I, высокочувствительный Тропонин I, BNP (мозговой натрийуретический пептид)), NT-proBNP (N-концевой предшественник мозгового на-трийуретического пептида) [16, 18, 19]. Основным показателем кардиотоксических повреждений миокарда считается снижение фракции выброса (ФВ) левого желудочка (ЛЖ) более 20 % от уровня до начала антрациклиновой терапии или любое снижение до уровня 50 % [16, 20]. Вместе с тем, в ряде исследований было предложено использовать более жёсткие критерии - сниже-

ние ФВ ЛЖ более чем на 5 % до уровня менее 55 % с признаками хронической сердечной недостаточности, либо бессимптомное снижение на 10 % до уровня менее 55 % [19, 21, 22]. В частности, по этим рекомендациям диагностическими критериями развития кардиотоксичности являются: снижение ФВ ЛЖ > 10 % ниже исходных значений, относительное процентное снижение глобальной продольной деформации (СЬБ) > 15 % от исходного уровня. Также, дополнительно можно оценивать другие параметры ЭхоКГ (диастолическую дисфункцию с помощью тканевого допплера и визуализации деформации, правые отделы сердца, Эй-ЭхоКГ) для выявления ранних проявлений кардиотоксичности.

Используемые на настоящий момент инструментальные методы диагностики служат только для определения уже существующих повреждений (как максимум - для выявления их на ранних стадиях) и не позволяют оценивать индивидуальный риск развития патологии миокарда, вызванной антрациклинами, а классические факторы риска в полной мере не объясняют индивидуальные различия в предрасположенности пациентов к развитию кардиотоксических эффектов [23]. В последние годы появилось множество доказательств того, что степень проявления кардиотоксических эффектов ан-трациклинов генетически детерминирована, что и обуславливает индивидуальные риски развития поражения кардиомиоцитов у пациентов. Известно более 140 однонуклеотидных замен в 84 генах, главным образом вовлечённых в метаболизм антрациклинов, функционирование митохондрий и поддержание функции кардиомиоцитов, которые ассоциированы с риском развития кардиотоксических эффектов [24].

Целью данного обзора явилась систематизация данных о молекулярно-генетических маркерах повышенного риска развития кардиотоксических эффектов, а также поиск рисковых и протективных вариантов канди-датных генов.

ДАННЫЕ ПОЛНОГЕНОМНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

По результатам полногеномного поиска ассоциаций (GWAS) опубликовано две работы (2015 и 2020 гг.), имеющие отношение к проблеме поиска генетических основ кардиотоксичности. Так, в первой работе, опубликованной в 2015 г., в исследование было включено 280 детей, у которых была выявлена ассоциация полиморфного варианта г$2229774 ^ег4271еи) гена ЙЛЙв, кодирующий белок гамма-рецептора ретиноевой кислоты, с развитием кардиотоксических эффектов (ОШ = 4,7; 95% ДИ: 2,7-8,3; Р = 5,9 х 10-8). Замена Ser427Leu приводит к изменению функции гена ЙЛЙв, что в свою очередь приводит к изменению экспрессии топоизомеразы Тор2Ь и повышению чувствительности к действию док-сорубицина, а, следовательно, и развитию кардиоток-сических эффектов [25]. В исследовании, опубликованном в 2020 г., коллектив авторов провёл исследование 346 946 однонуклеотидных замен на предмет ассоциации между генетическим полиморфизмом и развитием

кардиотоксических повреждений у пациентов с раком молочной железы. Было выявлено 7 полиморфных вариантов, связанных с предрасположенностью к развитию кардиотоксичности: rs17530621 гена SHISA3 (Shisa Family Member 3) (P = 3,1 x 10-6), rs11894115 гена MPP4 (Membrane Palmitoylated Protein 4) (P = 4,71 x 10-6), rs58328254 гена RPL7 (Ribosomal Protein L7) (P = 6,09 x 10-6), rs117299725 гена PRUNE2 (Prune Homolog 2 with BCH Domain) (P = 8,53 x 10-6), rs6804462 гена MIR548AB (MicroRNA 548ab) (P = 4,26 x 10-6), rs2113374 гена CA10/C17orf112 (Carbonic Anhydrase 10) (P = 0,06 x 10-6) и rs147631684 гена CDH13 (Cadherin 13) (P = 9,61 x 10-6) [26].

АТФ-СВЯЗЫВАЮЩИЕ КАССЕТНЫЕ ТРАНСПОРТЁРЫ (АВС-ТРАНСПОРТЁРЫ)

АВС-транспортёры представляют собой структуры, состоящие из нескольких субъединиц: трансмембранных транспортных белков и ассоциированных с мембранами аденозинтрифосфатаз (АТФаз). АТФазы обеспечивают энергией трансмембранные белки, через которые происходит транспорт субстрата через клеточную мембрану. У прокариот АВС транспортёры участвуют в выведении субстратов из клетки и трансмембранном транспорте ионов [27]. Показано, что гены, кодирующие ABC-транспортёры, могут модифицировать риск развития кардиотоксичности у пациентов с онкологическими заболеваниями [28]. К основным генам, вовлечённым в патогенез кардиотоксических повреждений, относят ABCB1, ABCB4, ABCC1, ABCC2 и ABCC5. ABCC1 - один из наиболее изученных генов в контексте лечения злокачественных новообразований и развития кардиотоксичности. Впервые он был описан в экспериментах, проводимых на клеточных линиях, устойчивых к действию доксорубицина [29]. Показано, что генотип Т/С полиморфного варианта rs246221 гена ABCC1 связан со снижением ФВ ЛЖ у пациенток с раком молочной железы из Бельгии, получавших терапию эпирубицином, более чем на 10 % (ОШ = 1,59; 95% ДИ: 1,1-2,3; Р = 0,02) [30]. С другой стороны, существуют данные о протективном эффекте аллеля Т гена ABCC1 (rs4148350) в отношении развития кардиотоксических эффектов у детей, проживающих в Канаде [31]. Вторыми по важности в формировании индивидуальной чувствительности к развитию ан-трациклин-индуцированной кардиотоксичности генами являются ABCB1 и ABCC2. Так, в одном из недавних исследований, D. Hertz и соавт. показали, что вариантный аллель полиморфного варианта rs1045642 (3435C>T) гена ABCB1 обладает протективным эффектом у пациентов из США с раком молочной железы, получающих терапию доксорубицином и характеризующихся ФВ ЛЖ менее 55 % (ОШ = 0,48; 95% ДИ: 0,23-1,00; Р = 0,049) [32]. Однако в других исследованиях на европейских популяциях не было получено статистически значимых ассоциаций риска развития кардиотоксических повреждений миокарда с полиморфным вариантом rs8187694 гена ABCC2 [33]. Таким образом, имеющиеся данные о роли генов, кодирующих АВС-транспортёры, в формировании инди-

видуальной чувствительности к развитию кардиотокси-ческих эффектов достаточно противоречивы.

КАРБОНИЛРЕДУКТАЗА

Карбонилредуктаза, кодируемая геном СБЙ, катализирует восстановление эндогенных альдегидов и кето-нов и некоторых ксенобиотиков, тем самым проявляет кардиопротективный эффект против действия антра-циклинов [34]. Известно о четырёх изоферментах кар-бонилредуктазы - СВК1, СВК2, СВК3 и СВК4, из которых наиболее изученным в отношении развития кардиоток-сических эффектов является СВК3, участвующий в восстановлении антрациклинов до их гидроксиметаболитов (например, доксорубицин восстанавливается до доксо-рубицинола и даунорубицинола). Доказано, что данные метаболиты оказывают повреждающее действие на кар-диомиоциты [35]. Эксперименты на животных моделях продемонстрировали протективный эффект гена СБЙ1 [36]. Имеются также данные о том, что полиморфные варианты гс9024 и ^1056892 генов СБЙ1 и СВЙЗ также могут иметь протективный момент в отношении кардиотоксич-ности у людей, хотя полученные результаты не достигали порога достоверности [37].

АНТИОКСИДАНТНАЯ ЗАЩИТА И МЕТАБОЛИЗМ КСЕНОБИОТИКОВ

Как говорилось выше, одним из триггеров кар-диотоксичности являются АФК, следовательно, полиморфизм в генах, кодирующих белки XDN (xanthine dehydrogenase) и NADH, а также ферменты антиокси-дантной системы организма могут быть потенциальными мишенями для терапии кардиотоксических повреждений миокарда [38]. Наиболее изученными субъединицами NAD(P)H оксидаз в отношении развития антраци-клиновой кардиотоксичности являются NCF4 (Neutrophil Cytosolic Factor 4), CYBA (Cytochrome B-245 Alpha Chain), RAC2 (Ras-related C3 botulinum toxin substrate 2) [33]. В исследовании, проведённом в 2013 г., были показаны статистически значимые ассоциации полиморфных вариантов rs4673 и rs1883112 генов CYBA и NCF4. Так, вариант rs4673 гена CYBA обладал протективным эффектом в отношении развития миокардиального некроза (ОШ = 0,11; 95% ДИ: 0,20-0,63; Р = 0,039), а rs1883112 гена NCF4 - рисковым в отношении развития интерстициального фиброза (ОШ = 5,11; 95% ДИ: 1,59-16,43; Р = 0,018) [39]. Кроме того, в большом фармакогенетическом исследовании 106 детей с B-клеточной лимфомой были изучены 19 полиморфных вариантов 15 генов. Для гена NCF4 показана сильная связь с развитием 2-4-й степени кардиотоксичности, в то время как для генов CYBA и RAC2 отмечается незначительная ассоциация с повреждением кар-диомиоцитов [40]. Также показано, что полиморфный вариант rs13058338 гена RAC2 в значительной степени увеличивает риск развития кардиотоксических повреждений, вызванных антрациклинами [41]. Однако стоит

отметить, что ряд исследований не показал статистически значимых ассоциаций между полиморфными вариантами данных генов и риском развития кардиотоксических эффектов у пациентов, получавших антрацикли-новую терапию [32, 42].

Небольшое количество исследований посвящено изучению взаимосвязи генов SOD, CAT и генов, кодирующих S-глутатион трансферазы, с развитием кардиотоксичности. Первые результаты исследования генов генов SOD (Superoxide Dismutase 1), CAT(Catalase) были опубликованы в 2005 г., но с тех пор не удалось обнаружить статистически значимых ассоциаций их полиморфизма и риска развития кардиотоксических повреждений [41, 42, 43].

Относительно генов S-глутатион трансфераз (ферменты системы метаболизма ксенобиотиков) были также получены противоречивые данные об их вовлеченности в патогенез кардиотоксичности. Так, для полиморфизма rs1695 гена GSTP1 показано увеличение риска развития кардиотоксических эффектов у пациентов с лимфомой (ОШ = 1,83; 95% ДИ: 1,12-3,01; Р = 0,015), а для вариантов rs1138272 гена GSTP1 и rs3957357 гена GSTA1 - отсутствие статистически значимых ассоциаций. Также для десяти генов (GSTA1, GSTA2, GSTA3, GSTA4, GSTA5, GSTM3, GSTM4, GSTO1, GSTO2 и GSTP1) продемонстрирована статистически значимая ассоциация с развитием кардиотоксических эффектов у детей [42].

ТРАНСПОРТЁРЫ РАСТВОРЕННЫХ ВЕЩЕСТВ (SLC-ТРАНСПОРТЁРЫ)

У человека насчитывается 395 БЬС-транспортёров, которые объединены в 52 семейства. Данные белки располагаются в клеточной мембране и транспортируют различные растворённые субстраты (органические и неорганические соединения) непосредственно в клетку [44]. Также показано, что БЬС-транспортёры участвуют в транспортировке доксорубицина в клетки [45]. Несколько исследований посвящено изучению возможной роли генов БЬС в развитии кардиотоксичности, вызванной антрациклинами. В одном из исследований проанализировано в общей сложности 4536 полиморфных вариантов, потенциально связанных с развитием кардиотоксических повреждений. Было выявлено два новых полиморфизма - гб4982753 гена Б1С22Л17 и гб4149178 гена Б1С22Л7 (Р = 0,0078 и 0,0034 соответственно), которые были статистически значимо ассоциированы с риском повреждения кардиомиоцитов и обладали протективным эффектом в отношении развития антрациклино-вой кардиотоксичности [45]. Похожий эффект оказывали ещё два полиморфных варианта ^7853758 и гб885004 гена Б1С28А3 (ОШ = 0,31; 95% ДИ: 0,16-0,60; Р = 0,0001 и ОШ = 0,31; 95% ДИ: 0,15-0,62; Р = 0,00021 соответственно) [42]. Ассоциации с развитием антрациклин-зависи-мой кардиотоксичности также показаны для полиморфных вариантов генов 31С28А3, Б1С22А1, Б1С22Л16, Б1С22Л4 и Б1С8А1 у пациентов с В-клеточной лимфомой [33]. Вместе с тем, есть исследования, в которых отмечается от-

сутствие каких-либо ассоциаций между геном SLC28A3 и развитием кардиотоксических повреждений [32].

РЕГУЛЯТОРЫ МЕТАБОЛИЗМА ЖЕЛЕЗА

Одним из возможных патофизиологических путей кардиотоксичности является метаболизм железа. Особое внимание уделяется пути, который регулируется геном HFE. Существующая генетическая дисрегуляция метаболизма железа увеличивает риск кардиотоксичности при химиотерапии на основе антрациклинов. Эксперименты in vitro показали, что метаболизм клеточного железа может быть изменён за счёт образования комплексов «антрациклин - железо» [46]. Клинические исследования показали потенциальное влияние однонуклео-тидного полиморфизма гена HFE на развитие кардиотоксичности [47]. В Литовском университете медицинских наук проанализированы данные 81 женщины с раком груди, получавших химиотерапию на основе доксору-бицина в амбулаторной клинике, и проведено молеку-лярно-генетическое тестирование по двум полиморфным сайтам гена HFE методом ПЦР. В исследовании не обнаружено ассоциативных связей между полиморфизмом rs1800562, а для сайта rs1799945 гена HFE выявлена статистически значимая (p < 0,005) связь с риском развития субклинической кардиотоксичности после завершения химиотерапии доксирубицином [48].

Однако взаимодействие подобных препаратов с железом (Fe) является важной причиной миокардиальной токсичности, что ограничивает их терапевтическое использование. Чтобы преодолеть это ограничение, важно понять, как антрациклины взаимодействуют с Fe в ми-окардиальных и неопластических клетках. Железоре-гулирующие белки (IRP) играют жизненно важную роль в регулировании клеточного метаболизма Fe через свою мРНК-связывающую активность. Показано, что доксору-бицин и его аналоги влияют на метаболизм Fe в опухолях и клетках миокарда, влияя на РНК-связывающую активность IRP [48].

ЭПИГЕНЕТИЧЕСКАЯ РЕГУЛЯЦИЯ

Одним из активно изучаемых направлений в области изучения действия антрациклиновых препаратов на сердечно-сосудистую систему является оценка метилирования ДНК. Метилирование ДНК является важной эпигенетической модификацией, регулирующей экспрессию генов, а также участвующей в поддержании клеточного гомеостаза [49]. Метилирование ДНК - это ферментативный процесс присоединения метильной группы к цитозину в пятом положении пиримидинового кольца с образованием 5-метилцитозина. Гуанин и предшествующий ему цитозин образуют CpG-динуклеотид или CpG-сайт. Большая часть CpG-динуклеотидов в геноме метилирована, причём уровень метилирования варьирует в зависимости от участка ДНК [50]. Процесс метилирования ДНК осуществляется с помощью ДНК-

метилтрансфераз - ферментов, катализирующих добавление метильной группы (CH3-). Ферменты DNMT3a и DNMT3b устанавливают паттерн метилирования ДНК de novo, а DNMT1 поддерживает уровень метилирования при делении клеток [51]. Исследование, выполненное на клеточной линии H9c2, показало, что после обработки доксорубицином наблюдалась дисрегуляция транскриптов митохондриальной ДНК, кроме того, выявлено существенное подавление метилтрансферазы DNMT1, а также отмечается снижение глобального метилирования ДНК [52]. P.S. Hsu и соавт., используя микро-чип «Infinium HumanMethylation 450 BeadChip», установили 515 дифференциально метилированных CpG у пациентов с нормальной и нарушенной ФВ ЛЖ, из которых 379 дифференциально метилированных до начала лечения и 136 - после первого цикла химиотерапии [53].

Помимо изменения уровня метилирования ДНК, также стоит отметить изменение экспрессии микроРНК у пациентов, при лечении которых использовали доксо-рубицин. МикроРНК - это короткие нуклеотидные последовательности размером 20-24 нуклеотидов. МикроРНК регулируют экспрессию генов на посттрансляционном уровне путём связывания с 3>UTR-областью мРНК, что приводит к деградации мРНК или ингибиро-ванию процесса трансляции. МикроРНК может связываться с последовательностями мРНК без комплимен-тарности, что является следствием того, что у одной микроРНК может быть несколько целевых мРНК, в результате чего они могут регулировать практически все процессы эндогенного метаболизма [54]. Циркулирующие микроРНК хранятся либо в экзосомах, либо связаны с РНК-связывающими белками, что обеспечивает устойчивость данных молекул к изменениям кислотности среды и температуры [55]. Кроме того, тканеспецифичность и более раннее высвобождение микроРНК при повреждении ткани являются важными причинами их использования в клинической токсикологии [56].

Менее года назад опубликован систематический обзор литературы, проведённый по нескольким базам научных публикаций (Medline/PubMed, Кокранов-ский центральный регистр контролируемых исследований, Scopus, Lilacs, Web of Science и Embase), включивший все исследования, опубликованные до апреля 2020 г. [57]. В этом литературном обзоре проведён поиск по miRTarBase [58] на предмет экспериментально подтверждённых взаимодействий miRNA-мишеней. Авторами проанализировано 209 исследований, соответствующих критериям включения (статьи представляли оригинальные исследования, оценивающие дифференциальную экспрессию miRNA у пациентов с раком груди старше 18 лет, которые получали противоопухолевую терапию антрациклином с кардиотоксично-стью или без неё). В результате показано, что экспрессия проангиогенных miRNA Let-7f, miR-20a, miR-126 и miR-210 подавлялась при кардиотоксичности по сравнению с группой контроля после терапии эпирубицином.Кроме того, отмечено, что miR-1 представляет диагностическую и прогностическую значимость при инфаркте миокарда, но изменение её уровня противоречивы у паци-

ентов с раком молочной железы, получающих терапию на основе доксорубицина.

В недавнем исследовании, проведённом на экспериментальных животных, выявлены циркулирующие ми-кроРНК miR-1,-146a, -133b, -208a, -208b и -423-5p, кроме того, они были предложены в качестве потенциальных биомаркеров повреждения миокарда или кардиоток-сичности, вызванной лекарственными препаратами [59].

Исследование, проведённое L. Zhao с коллегами на экспериментальных животных, выявило 18 дифференциально экспрессируемых микроРНК, которые отличались по уровню экспрессии как минимум в 1,5 раза от контрольной группы. Отмечается, что в образцах, полученных от крыс, которым в течение 8 дней внутрибрю-шинно вводили доксорубицин, наблюдалось увеличение miR-208b-3p, miR-34a-5p, miR-499-5p, miR-140-5p и miR-29a-5p и снижение miR-142-5p и miR-142-3p по сравнению с контрольной группой [60].

Китайские исследователи в своей работе, опубликованной в 2018 г., рассмотрели влияние циркулирующих проангиогенных микроРНК у пациентов с раком молочной железы, получающих терапию эпирубицином. Показано, что у пациентов, которые проходили терапию эпирубицином, уровень тропонина (TnI) и мозгового на-трийуретического пептида (NT-proBNP) был выше; также стоит отметить, что данные показатели отрицательно коррелировали с экспрессией ангиогенных микроРНК let-7f и miR-126. Кроме того, экспрессия let-7f, miR-19a, miR-20a, miR-126 и miR-210 была ниже, чем у пациентов без кардиотоксичности. Проведённый ROC-анализ показал, что обе микроРНК имели прогностическое значения в отношении развития кардиотоксичности [61].

Ещё одно исследование на крысах линии Вистар показало, что при однократном введении доксорубици-на уменьшается экспрессия микроРНК let-7g в тканях сердца. По данным МТТ-теста, измерения частоты сердечных сокращений показало, что в клетках миокарда, обработанных доксорубицином, наблюдается нарушение их функций [62].

Накопленные литературные данные на сегодняшний день имеют достаточно противоречивый характер, что требует дальнейшего изучения вклада отдельных микроРНК в развитие кардиотоксичности после лечения антрациклинами.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Приведённые в обзоре литературные данные подтверждают важную роль генов различных систем, задействованных в формировании кардиотоксических эффектов (АВС- и БЬС-транспортёров, карбонилредук-тазы, антиоксидантной защиты, метаболизма ксенобиотиков и железа) в формировании повышенного риска развития антрациклин-зависимых повреждений карди-омиоцитов. Однако имеющиеся данные отличаются некоторой противоречивостью, что может быть связано, в том числе, и с этническими особенностями изучаемых популяций и обусловливает необходимость более под-

робных исследований на различных этнических группах, а также о необходимости изучения межгенных взаимодействий между потенциальными генами-кандидатами и эпигенетического регулирования.

Конфликт интересов

Авторы данной статьи заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Работа выполнена в рамках ПНИ №2020_419_30 «Мо-лекулярно-генетические маркеры оценки риска развития токсического поражения миокарда на фоне применения антрациклинов».

ЛИТЕРАТУРА

1. BD 2017 Causes of Death Collaborators. Global, regional, and national age-sex-specific mortality for 282 causes of death in 195 countries and territories, 1980-2017: A systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2017. Lancet. 2018; 392(10159):1736-1788. doi: 10.1016/S0140-6736(18)32203-7

2. Narezkina A, Khoban N. Anthracycline cardiotoxicity. One Step Closer to Reversing the Irreversible. Circulation: Heart Failure. 2019; e005910

3. Чаулин А.М., Дупляков Д.В. Аритмогенные эффекты доксорубицина. Комплексные проблемы сердечно-сосудистых заболеваний. 2020; 9(3): 69-80. doi: 10.17802/2306-1278-20209-3-69-80

4. Floyd JD, Nguyen DT, Lobins RL, Bashir Q, Doll DC, Perry MC. Cardiotoxicity of cancer therapy. J Clin Oncol. 2005; 23(30): 76857696. doi: 10.1200/JC0.2005.08.789

5. Chung WB, Youn HJ. Pathophysiology and preventive strategies of anthracycline-induced cardiotoxicity. Korean J Intern Med. 2016; 31(4): 625-633. doi: 10.3904/kjim.2016.017

6. Goyal V, Bews H, Cheung D, Premecz S, Mandal S, Shaikh B, et al. The cardioprotective role of N-acetyl cysteine amide in the prevention of doxorubicin and trastuzumab-medi-ated cardiac dysfunction. Can J Cardiol. 2016; 32(12): 1513-1519. doi: 10.1016/j.cjca.2016.06.002

7. Liu D, Ma Z, Di S, Yang Y, Yang J, Xu L, et al. AMPK/PGC1a activation by melatonin attenuates acute doxorubicin cardiotoxicity via alleviating mitochondrial oxidative damage and apoptosis. Free Radic Biol Med. 2018; 129: 59-72. doi: 10.1016/j.freeradbi-omed.2018.08.032

8. Ni C, Ma P, Wang R, Lou X, Liu X, Qin Y, et al. Doxorubicin-induced cardiotoxicity involves IFNy-mediated metabolic reprogramming in cardiomyocytes. J Pathol. 2019; 247(3): 320-332. doi: 10.1002/path.5192

9. McGowan JV, Chung R, Maulik A, Piotrowska I, Walker JM, Yellon DM. Anthracycline chemotherapy and cardiotoxicity. Cardio-vasc Drugs Ther. 2017; 31(1): 63-75. doi: 10.1007/s10557-016-6711-0

10. Zhang S, Liu X, Bawa-Khalfe T, Lu LS, Lyu YL, Liu LF, et al. Identification of the molecular basis of doxorubicin-induced cardiotoxicity. Nat Med. 2012; 18(11): 1639-1642. doi: 10.1038/nm.2919

11. Hahn VS, Lenihan DJ, Ky B. Cancer therapy-induced cardiotoxicity: Basic mechanisms and potential cardioprotective therapies. J Am Heart Assoc. 2014; 3(2): e000665. doi: 10.1161/ JAHA.113.000665

12. Wadugu B, Kühn B. The role of neuregulin/ErbB2/ErbB4 signaling in the heart with special focus on effects on cardiomyo-cyte proliferation. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2012; 302(11): H2139-H2147. doi: 10.1152/ajpheart.00063.2012

13. Suter TM, Ewer MS. Cancer drugs and the heart: Importance and management. Eur Heart J. 2013; 34(15): 1102-1111. doi: 10.1093/eurheartj/ehs181

14. Von Hoff DD, Layard MW, Basa P, Davis HL, Von Hoff AL, Rozencweig M, et al. Risk factors for doxorubicin-induced congestive heart failure. Ann Intern Med. 1979; 91(5): 710-717. doi: 10.7326/0003-4819-91-5-710

15. Cardinale D, Colombo A, Lamantia G, Colombo N, Civelli M, De Giacomi G, et al. Anthracycline-induced cardiomyopathy: Clinical relevance and response to pharmacologic therapy. J Am Coll Cardiol. 2010; 55(3): 213-220. doi: 10.1016/j.jacc.2009.03.095

16. Селиверстова Д.В., Евсина О.В. Кардиотоксичность химиотерапии. Сердце: журнал для практикующих врачей. 2016; 15(1): 50-57. doi: 10.18087/rhj.2016.1.2115

17. Tan TC, Scherrer-Crosbie M. Cardiac complications of chemotherapy: Role of imaging. Curr Treat Options Cardiovasc Med. 2014; 16(4): 296. doi: 10.1007/s11936-014-0296-3

18. Curigliano G, Cardinale D, Suter T, Plataniotis G, de Azam-buja E, Sandri MT, et al. Cardiovascular toxicity induced by chemotherapy, targeted agents and radiotherapy: ESMO Clinical Practice Guidelines. Ann Oncol. 2012; 23(7): vii155-vii166.

19. Zamorano JL, Lancellotti P, Rodriguez Muñoz D, Aboy-ans V, Asteggiano R, Galderisi M, et al. Position paper on cancer treatments and cardiovascular toxicity developed under the auspices of the ESC Committee for Practice Guidelines: The Task Force for cancer treatments and cardiovascular toxicity of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J. 2016; 37(36): 2768-2801. doi: 10.1093/eurheartj/ehw211

20. Lang RM, Bierig M, Devereux RB, Flachskampf FA, Foster E, Pellikka PA, et al. Recommendations for chamber quantification: A report from the American Society of Echocardiography's guidelines and Standards Committee and the Chamber Quantification Writing Group, developed in conjunction with the European Association of Echocardiography, and branch of the European Society of Cardiology. J Am Soc Echocardiogr. 2005; 18(12): 1440-1463. doi: 10.1016/j.echo.2005.10.005

21. Seidman A, Hudis C, Pierri MK, Shak S, Paton V, Ashby M, et al. Cardiac dysfunction in the trastuzumab clinical trials experience. J Clin Oncol. 2002; 20(5): 1215-1221. doi: 10.1200/ JC0.2002.20.5.1215

22. Tan-Chiu E, Yothers G, Romond E, Geyer Jr CE, Ewer M, Keefe D, et al. Assessment of cardiac dysfunction in a randomized trial comparing doxorubicin and cyclophosphamide followed by paclitaxel, with or without trastuzumab as adjuvant therapy in nodepositive, human epidermal growth factor receptor 2-over-expressing breast cancer: NSABP B-31. J Clin Oncol. 2005; 23(31): 7811-7819. doi: 10.1200/JC0.2005.02.4091

23. Deng S, Wojnowski L. Genotyping the risk of anthracy-cline-induced cardiotoxicity. Cardiovasc Toxicol. 2007; 7(2): 129-134. doi: 10.1007/s12012-007-0024-2

24. Leong SL, Chaiyakunapruk N, Lee SW. Candidate gene association studies of anthracycline-induced cardiotoxicity: A systematic review and meta-analysis. Sci Rep. 2017; 7(1): 39. doi: 10.1038/s41598-017-00075-1

25. Aminkeng F, Bhavsar AP, Visscher H, Rassekh SR, Li Y, Lee JW, et al. Canadian Pharmacogenomics Network for Drug Safety Consortium. A coding variant in RARG confers susceptibility to anthracycline-induced cardiotoxicity in childhood cancer. Nat Genet. 2015; 47(9): 1079-1084. doi: 10.1038/ng.3374

26. Park B, Sim SH, Lee KS, Kim HJ, Park IH. Genome-wide association study of genetic variants related to anthracycline-induced cardiotoxicity in early breast cancer. Cancer Sci. 2020; 111(7): 2579-2587. doi: 10.1111/cas.14446

27. Cascorbi I. Role of pharmacogenetics of ATP-binding cassette transporters in the pharmacokinetics of drugs. Pharmacol Ther. 2006; 112(2): 457-473. doi: 10.1016/j.pharmthera.2006.04.009

28. Zhai X, Wang H, Zhu X, Miao H, Qian X, Li J, et al. Gene polymorphisms of ABC transporters are associated with clinical outcomes in children with acute lymphoblastic leukemia. Arch Med Sci. 2012; 8(4): 659-671. doi: 10.5114/aoms.2012.30290

29. Ansari M, Sauty G, Labuda M, Gagne V, Rousseau J, Moghrabi A, et al. Polymorphism in multidrug resistance associated protein gene 3 is associated with outcomes in childhood acute lymphoblastic leukemia. Pharmacogenomics J. 2012; 12(5): 386-394. doi: 10.1038/tpj.2011.17

30. Vulsteke C, Pfeil AM, Maggen C, Schwenkglenks M, Pettengell R, Szucs TD, et al. Clinical and genetic risk factors for epirubicin-induced cardiac toxicity in early breast cancer patients. Breast Cancer Res Treat. 2015; 152(1): 67-76. doi: 10.1007/ s10549-015-3437-9

31. Visscher H, Ross CJ, Rassekh SR, Sandro GS, Caron HN, van Dalen EC, et al. Validation of variants in SLC28A3 and UGT1A6 as genetic markers predictive of anthracycline-induced cardiotoxicity in children. Pediatr Blood Cancer. 2013; 60(8): 1375-1381. doi: 10.1002/pbc.24505

32. Hertz DL, Caram MV, Kidwell KM, Thibert JN, Gersch C, Seewald NJ, et al. Evidence for association of SNPs in ABCB1 and CBR3, but not RAC2, NCF4, SLC28A3 or TOP2B, with chronic cardiotoxicity in a cohort of breast cancer patients treated with anthracyclines. Pharmacogenomics. 2016; 17(3): 231-240. doi: 10.2217/pgs.15.162

33. Reichwagen A, Ziepert M, Kreuz M, Gödtel-Armbrust U, Rixecker T, Poeschel V, et al. Association of NADPH oxidase polymorphisms with anthracycline-induced cardiotoxicity in the RICOV-ER-60 trial of patients with aggressive CD20(+) B-cell lymphoma. Pharmacogenomics. 2015; 16(4): 361-372. doi: 10.2217/pgs.14.179

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

34. Leong SL, Chaiyakunapruk N, Lee SW. Candidate gene association studies of anthracycline-induced cardiotoxicity: A systematic review and meta-analysis. Sci Rep. 2017; 7(1): 39. doi: 10.1038/s41598-017-00075-1

35. Menna P, Recalcati S, Cairo G, Minotti G. An introduction to the metabolic determinants of anthracycline cardiotoxicity. Cardiovasc. Toxicol. 2007; 7(2): 80-85. doi: 10.1007/s12012-007-0011-7

36. Olson LE, Bedja D, Alvey SJ, Cardounel AJ, Gabrielson KL, Reeves RH. Protection from doxorubicin-induced cardiac toxicity in mice with a null allele of carbonyl reductase 1. Cancer Res. 2003; 63(20): 6602-6606

37. Blanco JG, Leisenring WM, Gonzalez-Covarrubias VM, Kawashima TI, Davies SM, Relling MV, et al. Genetic polymorphisms in the carbonyl reductase 3 gene CBR3 and the NAD(P)H:quinone oxidoreductase 1 gene NQO1 in patients who developed anthra-cycline-related congestive heart failure after childhood cancer. Cancer. 2008; 112(12): 2789-2795. doi: 10.1002/cncr.23534

BS. Sági JC, Kutszegi N, Kelemen A, Fodor LE, Gézsi A, Ko-vács GT, et al. Pharmacogenetics of anthracyclines. Pharmacog-enomics. 2016; 17(9): 107S-10S7. doi: 10.2217/pgs-2016-00B6

B9. Cascales A, Pastor-Quirante F, Sánchez-Vega B, Luengo-Gil G, Corral J, Ortuño-Pacheco G, et al. Association of anthracy-cline-related cardiac histological lesions with NADPH oxidase functional polymorphisms. Oncologist. 201B; 1S(4): 446-4SB. doi: 10.16B4/theoncologist.2012-02B9

40. Lipshultz SE, Lipsitz SR, Kutok JL, Miller TL, Colan SD, Neuberg DS, et al. Impact of hemochromatosis gene mutations on cardiac status in doxorubicin-treated survivors of childhood high-risk leukemia. Cancer. 201B; 119(19): BSSS-BS62. doi: 10.1002/ cncr.2S2S6

41. Armenian SH, Ding Y, Mills G, Sun C, Venkataraman K, Wong FL, et al. Genetic susceptibility to anthracycline-related congestive heart failure in survivors of haematopoietic cell transplantation. Br J Haematol. 201B; 16B(2): 20S-21B. doi: 10.1111/bjh.12S16

42. Visscher H, Ross CJ, Rassekh SR, Barhdadi A, Dubé MP, Al-Saloos H, et al. Pharmacogenomic prediction of anthracycline-induced cardiotoxicity in children. J Clin Oncol. 2012; B0(1B): 1422-142S. doi: 10.1200/Jœ.2010.B4.B467

4B. Wojnowski L, Kulle B, Schirmer M, Schlüter G, Schmidt A, Rosenberger A, et al. NAD(P)H oxidase and multidrug resistance protein genetic polymorphisms are associated with doxorubicin-induced cardiotoxicity. Circulation. 200S; 112(24): B7S4-B762.

44. Lin L, Yee SW, Kim RB, Giacomini KM. SLC transporters as therapeutic targets: emerging opportunities. Nat Rev Drug Discov. 201S; 14®: S4B-S60. doi: 10.10BS/nrd4626

45. Visscher H, Rassekh SR, Sandor GS, Caron HN, van Dalen EC, Kremer LC, et al. Genetic variants in SLC22A17 and SLC22A7 are associated with anthracycline-induced cardiotoxicity in children. Pharmacogenomics. 201S; 16(10): 1-12. doi: 10.2217/pgs.1S.61

46. Kwok JC, Richardson DR. Unexpected anthracycline-me-diated alterations in iron-regulatory protein-RNA-binding activity: The iron and copper complexes of anthracyclines decrease RNA-binding activity. Molecular Pharmacology. 2002; 62(4): SSS-900. doi: ^m/mol^^^S

47. Lipshultz SE, Lipsitz SR, Kutok JL, Miller TL, Colan SD, Neuberg DS, et al. Impact of hemochromatosis gene mutations on cardiac status in doxorubicin-treated survivors of childhood high-risk leukemia. Cancer. 2014; 119(19): BSSS-BS62. doi: 10.1002/ cncr.2S2S6

4S. Vaitiekus D, Muckiene G, Vaitiekiene A, Sereikaite L, In-ciuraite R, Insodaite R, et al. HFE gene variants' impact on anthra-cycline-based chemotherapy-induced subclinical cardiotoxicity. Cardiovasc Toxicol. 2021; 21(1): S9-66. doi: 10.1007/s12012-020-09S9S-1

49. Исубакова Д.С., Цымбал О.С., Брониковская Е.В., Литвя-ков Н.В., Мильто И.В., Тахауов P.M. Метилирование промоторов генов апоптоза в лимфоцитах крови работников, подвергавшихся профессиональному внешнему облучению. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2021; 171(B): BB9-B4B.

50. Jones PA. Functions of DNA methylation: Islands, start sites, gene bodies and beyond. Nature Reviews Genetics. 2012; 1B(7): 4S4-492. doi: 10.10BS/nrgB2B0

51. Nafee TM, Farrell WE, Carroll WD, Fryer AA, Ismail KMK. Epigenetic control of fetal gene expression. BJOG. 200S; 11S(2): 1SS-16S. doi: 10.1111/j.1471-0528.2007.01528.x

S2. Rawat PS, Jaiswal A, Khurana A, Bhatti JS, Navik U. Doxorubicin-induced cardiotoxicity: An update on the molecular mechanism and novel therapeutic strategies for effective management. BiomedPharmacother. 2021; 1B9: 11170S. doi: 10.1016/ j.biopha.2021.11170S

SB. Hsu PC, Kadlubar SA, Siegel ER, Rogers LJ, Todorova VK, Su LJ, Makhoul I. Genome-wide DNA methylation signatures to predict pathologic complete response from combined neoadjuvant chemotherapy with bevacizumab in breast cancer. PloSOne. 2020; 1S(4): e02B024S. doi: 10.1371/journal.pone.0230248

54. Rotini A, Martinez-Sarra E, Pozzo E, Sarripaolesi M. Interactions between microRNAs and long non-coding RNAs in cardiac development and repair. Pharmacol Res. 201S; 1S7: SS-66. doi: 10.1016/j.phrs.2017.0S.029

55. Min PK, Chan SY. The biology of circulating microRNAs in cardiovascular disease. Eur J Clin Investig. 201S; 4S®: S60-S74. doi: 10.1111/eci.1247S

56. Krauskopf J, Verheijen M, Kleinjans JC, de Kok TM, Cai-ment F. Development and regulatory application of microRNA biomarkers. Biomark Med. 201S; 9(11): 11B7-11S1. doi: 10.2217/ bmm.1S.S0

57. Pereira JD, Tosatti JAG, Simôes R, Luizon MR, Gomes KB, Alves MT. MicroRNAs associated to anthracycline-induced car-diotoxicity in women with breast cancer: A systematic review and pathway analysis. Biomed Pharmacother. 2020; 1B1: 110709. doi: 10.1016/j.biopha.2020.110709

SS. miRTarBase, database portal. URL: https://bio.tools/mir-tarbase [Дата доступа: 01.07.2021].

59. Desai V, Kwekel J, Vijay V, Moland C, Herman E, Lee T, et al. Early biomarkers of doxorubicin-induced heart injury in a mouse model. Toxicol Appl Pharmacol. 2014; 2S1: 221-229. doi: 10.1016/ j.taap.2014.10.006

60. Zhao L, Qi Y, Xu L, Tao X, Han X, Yin L, et al. MicroRNA-140-Sp aggravates doxorubicin-induced cardiotoxicity by promoting myocardial oxidative stress via targeting Nrf2 and Sirt2. Redox Biol. 201$ 1S: 2S4-296. doi: 10.1016/j.redox.2017.12.01B

61. Zhu Z, Li X, Dong H, Ke S, Zheng WH. Let-7f and miRNA-126 correlate with reduced cardiotoxicity risk in triple-negative breast cancer patients who underwent neoadjuvant chemotherapy. Int J Clin Exp Pathol. 201$ 11(10): 49S7-499S.

62. Fu J, Peng C, Wang W, Jin H, Tang Q, Wei X. Let-7 g is involved in doxorubicin induced myocardial injury. Environ Toxicol Pharmacol. 2012; BB(2): B12-B17. doi: 10.1016/j.etap.2011.12.02B

REFERENCES

1. BD 2017 Causes of Death Collaborators. Global, regional, and national age-sex-specific mortality for 282 causes of death in 195 countries and territories, 1980-2017: A systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2017. Lancet. 2018; 392(10159):1736-1788. doi: 10.1016/S0140-6736(18)32203-7

2. Narezkina A, Khoban N. Anthracycline cardiotoxicity. One Step Closer to Reversing the Irreversible. Circulation: Heart Failure. 2019; e005910

3. Chaulin AM, Duplyakov DV. Arrhythmogenic effects of doxorubicin. Complex Issues of Cardiovascular Diseases. 2020; 9(3): 69-80. (In Russ.). doi: 10.17802/2306-1278-2020-9-3-69-80

4. Floyd JD, Nguyen DT, Lobins RL, Bashir Q, Doll DC, Perry MC. Cardiotoxicity of cancer therapy. J Clin Oncol. 200S; 23(30): 768S-7696. doi: 10.1200/JC0.200S.08.789

5. Chung WB, Youn HJ. Pathophysiology and preventive strategies of anthracycline-induced cardiotoxicity. Korean J Intern Med. 2016; 31(4): 62S-633. doi: 10.3904/kjim.2016.017

6. Goyal V, Bews H, Cheung D, Premecz S, Mandal S, Shaikh B, et al. The cardioprotective role of N-acetyl cysteine amide in the prevention of doxorubicin and trastuzumab-medi-ated cardiac dysfunction. Can J Cardiol. 2016; 32(12): 1S13-1S19. doi: 10.1016/j.cjca.2016.06.002

7. Liu D, Ma Z, Di S, Yang Y, Yang J, Xu L, et al. AMPK/PGC1a activation by melatonin attenuates acute doxorubicin cardiotoxicity via alleviating mitochondrial oxidative damage and apoptosis. Free Radic Biol Med. 2018; 129: S9-72. doi: 10.1016/j.freeradbi-omed.2018.08.032

8. Ni C, Ma P, Wang R, Lou X, Liu X, Qin Y, et al. Doxorubicin-induced cardiotoxicity involves IFNy-mediated metabolic reprogramming in cardiomyocytes. J Pathol. 2019; 247(3): 320-332. doi: 10.1002/path.S192

9. McGowan JV, Chung R, Maulik A, Piotrowska I, Walker JM, Yellon DM. Anthracycline chemotherapy and cardiotoxicity. Cardiovasc Drugs Ther. 2017; 31(1): 63-7S. doi: 10.1007/s10SS7-016-6711-0

10. Zhang S, Liu X, Bawa-Khalfe T, Lu LS, Lyu YL, Liu LF, et al. Identification of the molecular basis of doxorubicin-induced cardiotoxicity. Nat Med. 2012; 18(11): 1639-1642. doi: 10.1038/nm.2919

11. Hahn VS, Lenihan DJ, Ky B. Cancer therapy-induced cardiotoxicity: Basic mechanisms and potential cardioprotective therapies. J Am Heart Assoc. 2014; 3(2): e00066S. doi: 10.1161/ JAHA.113.00066S

12. Wadugu B, Kühn B. The role of neuregulin/ErbB2/ErbB4 signaling in the heart with special focus on effects on cardiomyo-cyte proliferation. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2012; 302(11): H2139-H2147. doi: 10.11S2/ajpheart.00063.2012

13. Suter TM, Ewer MS. Cancer drugs and the heart: Importance and management. Eur Heart J. 2013; 34(1S): 1102-1111. doi: 10.1093/eurheartj/ehs181

14. Von Hoff DD, Layard MW, Basa P, Davis HL, Von Hoff AL, Rozencweig M, et al. Risk factors for doxorubicin-induced congestive heart failure. Ann Intern Med. 1979; 91(S): 710-717. doi: 10.7326/0003-4819-91-S-710

15. Cardinale D, Colombo A, Lamantia G, Colombo N, Civelli M, De Giacomi G, et al. Anthracycline-induced cardiomyopathy: Clinical relevance and response to pharmacologic therapy. J Am Coll Cardiol. 2010; SS(3): 213-220. doi: 10.1016/j.jacc.2009.03.09S

16. Seliverstova DV, Evsina OV. Cardiotoxicity of chemotherapy. Russian Heart Journal. 2016; 1S(1): S0-S7. (In Russ.)

17. Tan TC, Scherrer-Crosbie M. Cardiac complications of chemotherapy: Role of imaging. Curr Treat Options Cardiovasc Med. 2014; 16(4): 296. doi: 10.1007/s11936-014-0296-3

18. Curigliano G, Cardinale D, Suter T, Plataniotis G, de Azam-buja E, Sandri MT, et al. Cardiovascular toxicity induced by chemotherapy, targeted agents and radiotherapy: ESMO Clinical Practice Guidelines. Ann Oncol. 2012; 23(7): vii1SS-vii166.

19. Zamorano JL, Lancellotti P, Rodriguez Muñoz D, Aboy-ans V, Asteggiano R, Galderisi M, et al. Position paper on cancer treatments and cardiovascular toxicity developed under the auspices of the ESC Committee for Practice Guidelines: The Task Force for cancer treatments and cardiovascular toxicity of the European

Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J. 2016; 37(36): 2768-2801. doi: 10.1093/eurheartj/ehw211