Хронический лимфолейкоз и кардиотоксичность: проблемы и перспективы Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

32. Townsend J. P., Nielsen K. M., Fisher D. S., Hartl D. L. Horizontal acquisition of divergent chromosomal DNA in bacteria : effects of mutator phenotypes. Genetics, 2003, vol. 164, no. 1, pp. 13-21.

33. Trappe K., Marschall T., Renard B. Y. Detecting horizontal gene transfer by mapping sequencing reads across species boundaries. Bioinformatics, 2016, vol. 32, no. 17, pp. i595-i604.

34. Wisecaver J. H., Brosnahan M. L., Hackett J. D. Horizontal gene transfer is a significant driver of genome innovation in dinoflagellates. Genome Biology and Evolution, 2013, vol. 5, no. 12, pp. 2368-2381.

35. Wright G. D. The antibiotic resistome: the nexus of chemical and genetic diversity. Nature Reviews Microbiology, 2007, vol. 5, no. 3, pp. 175-186.

36. Wright, G. D. Q&A : Antibiotic resistance: where does it come from and what can we do about it? BMC Biology, 2010, vol. 8, pp. 123.

37. Yabuki A., Toyofuku T., Takishita K. Lateral transfer of eukaryotic ribosomal RNA genes: an emerging concern for molecular ecology of microbial eukaryotes. The ISME Journal, 2014, vol. 8, no. 7, pp. 1544-1547.

УДК 616.155.615.065.392.2-036.12:616-018.74-008]-036 14.01.00 - Клиническая медицина

DOI 10.17021/2018.13.2.31.46

© Т.П. Кузьмина, И.Л. Давыдкин, А.М. Осадчук,

О.Е. Данилова, О.В. Терешина, А.С. Шпигель,

Т.Ю. Степанова, К.В. Наумова, 2018

ХРОНИЧЕСКИЙ ЛИМФОЛЕЙКОЗ И КАРДИОТОКСИЧНОСТЬ: ПРОБЛЕМЫ И ПЕРСПЕКТИВЫ

Кузьмина Татьяна Павловна, клинический ординатор кафедры госпитальной терапии с курсами поликлинической терапии и трансфузиологии, ФГБОУ ВО «Самарский государственный медицинский университет» Минздрава России, Россия, 443099, г. Самара, ул. Чапаевская, д. 89, тел.: +7-927-749-64-47, e-mail: tatyana_kuzmina_91@bk.ru.

Давыдкин Игорь Леонидович, доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой госпитальной терапии с курсами поликлинической терапии и трансфузиологии, ФГБОУ ВО «Самарский государственный медицинский университет» Минздрава России, Россия, 443099, г. Самара, ул. Чапаевская, д. 89, тел.: (846) 333-61-35, e-mail: dagi2006@rambler.ru.

Осадчук Алексей Михайлович, доктор медицинских наук, профессор кафедры госпитальной терапии с курсами поликлинической терапии и трансфузиологии, ФГБОУ ВО «Самарский государственный медицинский университет» Минздрава России, Россия, 443099, г. Самара, ул. Чапаевская, д. 89, тел.: +7-927-606-09-40, e-mail: maxlife2004@mail.ru.

Данилова Олеся Евгеньевна, кандидат медицинских наук, доцент кафедры госпитальной терапии с курсами поликлинической терапии и трансфузиологии, заведующая отделением гематологии № 2, клиника, ФГБОУ ВО «Самарский государственный медицинский университет» Минздрава России, Россия, 443079, г. Самара, проспект Карла Маркса, д. 165Б, тел.: (846) 276-78-45, e-mail: dani29051978@yandex.ru.

Терешина Ольга Владимировна, кандидат медицинских наук, заведующая отделением ультразвуковой и функциональной диагностики, клиника, ФГБОУ ВО «Самарский государственный медицинский университет» Минздрава России, Россия, 443079, г. Самара, проспект Карла Маркса, д. 165Б, тел.: (846) 276-78-23, e-mail: ovpis@yandex.ru.

Шпигель Александр Семенович, доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой доказательной медицины и клинической фармакологии, ФГБОУ ВО «Самарский государственный медицинский университет» Минздрава России, Россия, 443099, г. Самара, ул. Чапаевская, д. 89, тел.: (846) 333-71-44, e-mail: ashpigel@yandex.ru.

Степанова Татьяна Юрьевна, кандидат медицинских наук, доцент кафедры госпитальной терапии с курсами поликлинической терапии и трансфузиологии, ФГБОУ ВО «Самарский государственный медицинский университет» Минздрава России, Россия, 443099, г. Самара, ул. Чапаевская, д. 89, тел.: 8-927-203-70-39, e-mail: tatiana.stepanova-med@mail.ru.

Наумова Ксения Викторовна, аспирант кафедры госпитальной терапии с курсами поликлинической терапии и трансфузиологии, ФГБОУ ВО «Самарский государственный медицинский университет» Минздрава России, Россия, 443099, г. Самара, ул. Чапаевская, д. 89, тел.: 8-905-303-12-08, e-mail: senechka.naumova@rambler.ru.

Показано современное представление о кардиотоксичности химиотерапии у пациентов с онкопатологией и главным образом хроническим лимфолейкозом. Углубление понимания патофизиологии, кардиотоксичности, индуцированной химиотерапией, необходимо для определения тактики ведения пациента и повышения качества его жизни. На современном уровне развития медицинской науки описаны проблемы и перспективы выявления и профилактики кардиотоксичности у пациентов с хроническим лимфолейкозом. Введение в обследование методов (эхокардиография с определением глобальной продольной деформации миокарда, стресс-эхокардиография, определение биомаркеров), направленных на обнаружение кардиотоксических эффектов, является необходимым и позволит сократить смертность в данной группе пациентов от негематологических причин. Учитывая пожилой возраст пациентов с хроническим лимфолейкозом, высокую коморбидность и, как следствие, избыточный риск сердечно-сосудистых заболеваний, следует проводить обязательную стратификацию риска и мониторинг нежелательных явлений и возможных осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы.

Ключевые слова: хронический лимфолейкоз, химиотерапевтическое лечение, кардиотоксичность, систолическая дисфункция миокарда, эндотелиальная дисфункция.

CHRONIC LYMPHOCYTIC LEUKEMIA AND CARDIOTOXICITY: PROBLEMS AND PROSPECTS

Kuz'mina Tat'yana P., resident, Samara State Medical University, 89 Chapaevskaya St., Samara, 443099, Russia, tel.: +7-927-749-64-47, e-mail: tatyana_kuzmina_91@bk.ru.

Davydkin Igor' L., Dr. Sci. (Med.), Professor, Head of Department, Samara State Medical University, 89 Chapaevskaya St., Samara, 443099, Russia, tel.: (846) 333-61-35, e-mail: dagi2006@rambler.ru.

Osadchuk Aleksey M., Dr. Sci. (Med.), Professor of Department, Samara State Medical University, 89 Chapaevskaya St., Samara, 443099, Russia, tel.: +7-927-606-09-40, e-mail: maxlife2004@mail.ru.

Danilova Olesya E., Cand. Sci. (Med.), Associate Professor of Department, Head of the Department of Hematology № 2, Clinic, Samara State Medical University, 165B K. Marksa Prospekt, Samara, 443079, Russia, tel.: +7 (846) 276-78-45, e-mail: dani29051978@yandex.ru.

Tereshina Ol'ga V., Cand. Sci. (Med.), Head of the Department of Ultrasound and Functional Diagnostics, Clinic, Samara State Medical University, 165B K. Marksa Prospekt, Samara, 443079, Russia, tel.: (846) 276-78-23, e-mail:ovpis@yandex.ru.

Shpigel'Aleksandr S., Dr. Sci. (Med.), Professor, Head of Department, Samara State Medical University, 89 Chapaevskaya St., Samara, 443099, Russia, tel.: (846) 333-71-44, e-mail: ashpigel@yandex.ru.

Stepanova Tat'yana U., Cand. Sci. (Med.), Associate Professor of Department, Samara State Medical University, 89 Chapaevskaya St., Samara, 443099, Russia, tel.: 8-927-203-70-39, e-mail: tatiana.stepanova-med@mail. ru.

Naumova Kseniya V., post-graduate student, Samara State Medical University, 89 Chapaevskaya St., Samara, 443099, Russia, tel.: 8-905-303-12-08, e-mail: senechka.naumova@rambler.ru.

The article is devoted to the modern conception of cardiotoxicity of chemotherapy in patients with oncopathology and mainly chronic lymphocytic leukemia. Deepening the understanding of pathophysiology, cardiotoxicity, induced chemotherapy is necessary to determine the tactics of management of the patient and improving the quality of his life.

The purpose of the review. At the current level of development of medical science to present the problems and prospects of detection and prevention of cardiotoxicity in patients with chronic lymphocytic leukemia.

Introduction of methods (echocardiography with determination of global longitudinal deformation of myocardium, stress echocardiography, determination of biomarkers) aimed at detection of cardiotoxic effects into examination is necessary and will allow to reduce mortality in this group of patients from nonhematological reasons. Taking into account the old age, high comorbidity and, as a consequence, excessive risk of cardiovascular diseases in patients with chronic lymphocytic leukemia, mandatory stratification of risk and monitoring of adverse events and possible complications from the cardiovascular system should be carried out.

Key words: chronic lymphocytic leukemia, chemotherapy, cardiotoxicity, systolic dysfunction of the myocardium, impaired vessel regulation function of endothelium.

В Российской Федерации каждый год диагностируется более чем 3,7 тыс. случаев лейкозов у взрослого населения, хронический лимфолейкоз (ХЛЛ) - самый частый вид лейкозов у взрослых. В европейских странах его частота составляет 4 случая на 100 тыс. населения в год и непосредственно связана с увеличением возраста. Более 70 % пациентов заболевает в старшей возрастной группе, средний возраст заболевших составляет 65-69 лет. У лиц старше 80 лет заболеваемость ХЛЛ

составляет более 30 случаев на 100 тыс. населения в год. В Российской Федерации ХЛЛ выявляется реже, и медиана возраста на момент установления диагноза составляет 62 года [3].

Поскольку уровень заболеваемости увеличивается с возрастом, распространенность ХЛЛ и смертность от данной нозологии, вероятно, будут возрастать из-за демографических изменений в обществе в предстоящие десятилетия [45]. Доказано, что в данной группе пациентов имеет место статистически значимое снижение показателей качества жизни до начала химиотерапевтического лечения [2]. Стратегия лечения ХЛЛ во многом зависит от возраста больного, числа и тяжести сопутствующих заболеваний.

Многие пациенты с ХЛЛ находятся в старшей возрастной группе и, как правило, имеют большее количество коморбидных состояний [39]. Общепризнано, что пожилые люди переносят химиотерапию хуже, чем молодые. Это связано с наличием коморбидных состояний, сопутствующей терапией (лекарственная идиосинкразия), снижением репаративных процессов. У пожилых людей чаще наблюдаются миелотоксичность, мукозит, кардиальные и неврологические осложнения [12].

В ходе массы многоцентровых клинических исследований (CLL8, CLL-208, LRF CLL-4) доказано, что назначение более интенсивных режимов (FCR) обеспечивает более высокий уровень общего ответа по сравнению с использованием других схем лечения, но при этом сопровождается более выраженной токсичностью, в том числе и по отношению к сердечно-сосудистой системе. Сердечнососудистые заболевания (ССЗ), распространенность которых растет с возрастом, увеличивают вероятность феномена кардиотоксичности, нередко являющимся причиной летального исхода у пациентов с ХЛЛ. В основе кардиотоксичности лежит апоптоз кардиомиоцитов. Поскольку апоптоз кардио-миоцитов является высокорегулируемым процессом, фармакологическое вмешательство в регуляцию апоптоза может представлять собой перспективную терапевтическую стратегию для профилактики и лечения сердечно-сосудистых расстройств, связанных с кардиотоксичностью химиотерапии. Для профилактики кардиотоксичности необходимо выявлять субклиническое поражение сердца, что может повлиять на выбор схемы химиотерапии, назначение кардиопротекторов, увеличение кратности контрольных визитов (при бессимптомной дисфункции левого желудочка (ЛЖ)) [1]. Несмотря на наличие множества индексов коморбидности, например, индекса M. Charslon, индекса сопутствующих болезней, индекса Kaplan-Feinstein и кумулятивного индекса коморбидности, шкалы CIRS, данные ни одного из них не могут быть определяющими при выборе тактики лечения пациентов с ХЛЛ и практически не используются в клинической практике. В немногочисленных исследованиях предложены шкалы для оценки риска кардиотоксичности у различных групп онкологических больных [1]. Однако ни одна из этих шкал не была проверена проспективно, и степень доказательности этих методик ограничена. Благодаря новым лекарственным препаратам и более агрессивным протоколам лечения пациентов с ХЛЛ продолжительность жизни данной категории больных увеличилась, однако распространенность отсроченных кардиологических эффектов от лечения также возросла. Было показано, что побочные эффекты химиотерапевтических препаратов на сердечно-сосудистую систему оказывают влияние на качество и продолжительность жизни пациентов независимо от прогноза, связанного с онкологическим заболеванием. Фактически риск смерти от патологии сердечно-сосудистой системы может стать выше, чем риск летального исхода в результате рецидива или прогрессии опухоли [73].

В связи с вышесказанным изучение кардиотоксичности является одним из актуальных направлений в онкологии и онкогематологии в настоящее время.

Цель: на современном уровне развития медицинской науки представить проблемы и перспективы выявления и профилактики кардиотоксичности у пациентов с хроническим лимфолейкозом.

Понятие и патогенез кардиотоксичности. Кардиотоксичность - термин, включающий в себя различные нежелательные явления, связанные с сердечно-сосудистой системой, на фоне лекарственной терапии онкологических больных. Впервые кардиотоксичность была диагностирована в 1979 г. D.D. Von Hoff и соавторами, в среднем она встречалась у 2,2 % пациентов, получавших доксоруби-цин с кумулятивной доза-зависимой частотой развития хронической сердечной недостаточности (ХСН) 3, 7 и 18 % при 400, 550 и 700 мг/м2 доксорубицина, соответственно [71]. Кардиотоксичность, впервые наблюдаемая у больных онкологическими заболеваниями взрослых, клинически проявлялась симптомами застойной сердечной недостаточности, отека легких, перегрузки объемом. Наиболее общепринятым определением кардиотоксичности в настоящее время является абсолютное снижение фракции выброса ЛЖ на 10 % или более по сравнению с исходным уровнем или снижение фракции выброса менее 50 % по сравнению с исходным уровнем на фоне химиотерапии

Предложены различные классификации кардиотоксичности. Первая классификация фокусируется на патофизиологии и отличает необратимые повреждения миокарда, вызванные нарушением микроструктуры кардиомиоцитов, приводящим к гибели клеток посредством некроза или апоптоза (тип 1), от обратимой дисфункции кардиомиоцитов без микроструктурных повреждений (тип 2) [28]. Второй подход основан на временном характере кардиотоксичности. При этом выделяются: 1) острая кардиотоксичность (от момента введения химиопрепарата до 1 недели), 2) подострая кардиотоксич-ность (до 2 недель после завершения химиотерапии), проявляющаяся аритмиями, острым коронарным синдромом, перикардитом, миокардитом, 3) хроническая кардиотоксичность (по истечении двух недель), подразделяющаяся на раннюю и позднюю (более 1 года после окончания лечения).

Хроническая кардиотоксичность проявляется бессимптомной систолической и/или диастоличе-ской дисфункцией ЛЖ и застойной сердечной недостаточностью [23]. Поздняя хроническая кардиотоксичность может возникнуть после первого года, она может развиться даже через 6-20 лет после химиотерапии, и неясно, есть ли какие-либо временные ограничения для ее развития. Гистологическая патофизиология кардиотоксичности, индуцированной антрациклином, характеризуется повреждением миокарда вследствие активации протеолиза, некроза, апоптоза и фиброза. Протеолиз - относительно острый ответ на лечение антрациклином [44]. Широко изучен молекулярный механизм кар-диотоксичности, обусловленный образованием реакционноспособных видов кислорода, связанных с окислительным стрессом (ОС). Данный момент интересен и тем, что ОС лежит в основе эндотели-альной дисфункции. Таким образом, процессы токсичности в отношении кардиомиоцитов и в отношении эндотелия сосудов схожи [59]. Благодаря достижениям патофизиологических исследований доказано, что континуум ССЗ начинается с факторов риска, лежащих в основе активации ОС, сопровождающегося повреждением ткани. Патофизиологический континуум, помимо ОС, воспаления и ремоделирования сосудов, включает в себя эндотелиальную дисфункцию [24]. Во время метаболизма антрациклинов неспаренные электроны могут быстро переноситься на молекулу кислорода, приводящую к генерации реакционноспособных видов кислорода [60]. Генерация супероксидных анионов в ходе метаболизма антрациклинов может привести к последующему клеточному повреждению вследствие деградации саркомера, дисфункции митохондрий и повреждения ДНК [42, 46]. Накопление токсичных метаболитов ингибирует обмен кальция и натрия в митохондриальной мембране, вызывает нарушение ионного обмена в миокарде и в конечном итоге систолическую дисфункцию [53]. Антрациклины также могут изменять обмен железа путем создания комплексов железо-антрациклин, впоследствии продуцирующих возникновение реакционноспособных видов кислорода [47]. Антра-циклины могут способствовать высвобождению провоспалительных цитокинов путем стимулирования макрофагов [62], играющих важную роль в развитии кардиотоксичности. Экспрессия интерлей-кина-1р и интерлейкина-6 увеличивается в клетках, подвергшихся воздействию доксорубицина, без изменения экспрессии фактора некроза опухоли. Эти цитокины в основном модулируют апоптоз через рецепторы фактора некроза опухоли, на функцию которых влияет доксорубицин [19]. Недавно предложенный первичный маркер для выявления кардиотоксичности, индуцированной действием антрациклинов, топоизомераза 2р, является необходимым медиатором для активации белка р53 в ответ на повреждение ДНК, вызванное антрациклином, в кардиомиоцитах и также уменьшает транскрипцию гена антиоксидантного фермента и индуцирует продукцию реакционноспособных видов кислорода [76]. Раннее поколение антрациклиновых соединений, таких как даунорубицин и доксорубицин, может вызвать фатальную сердечную недостаточность [70]. Следующие поколения антрацик-линов (идарубицин, эпирубицин и митоксантрон) менее кардиотоксичны, чем препараты более раннего поколения, но их кардиотоксичность все еще трудно поддается коррекции. Частота кардиотоксичности антрациклинов возрастает в соответствии с кумулятивной дозой [8]. Сообщается о развитии субклинической кардиотоксичности при кумулятивной дозе доксорубицина менее 300 мг/м2 [21]. Недостаточно данных для определения частоты поздней кардиотоксичности [74], определяемой как развитие сердечных событий более чем через 1 год после завершения лечения препаратами из группы антрациклинов. Сообщалось о значительно более высокой распространенности сердечно-сосудистых факторов риска (гипертония, диабет, дислипидемия и ожирение) у лиц, переживших онкологическое заболевание в детстве, и эти факторы могут играть определенную роль в развитии поздней кардио-токсичности [10]. Выявлены факторы, связанные с повышенным риском развития антрациклин-индуцированной кардиотоксичности: возраст более 65 лет, женский пол, гипертоническая болезнь, сопутствующие ССЗ, комбинация лечения с циклофосфамидом, паклитакселем или трастузумабом, кумулятивная доза антрациклина, более высокие индивидуальные дозы антрациклина [13]. Эти факторы необходимо учитывать при лечении антрациклинами и при их наличии более тщательно

отслеживать проявления кардиотоксичности для своевременной профилактики и лечения.

Патогенез и клинические проявления кардиотоксичности химиотерапии при ХЛЛ. В настоящее время золотым стандартом первой линии терапии для лечения большинства больных ХЛЛ является комбинированная терапия флударабином с циклофосфамидом и ритуксимабом (FCR). Эта рекомендация основывается на результатах исследований, показавших превосходство режима FC (флудара-бин, циклофосфамид) над монотерапией флударабином, а также на рандомизированном исследовании CLL8, в котором впервые в истории ХЛЛ показано увеличение общей выживаемости больных [25, 28, 32, 52]. Данные ряда клинических исследований свидетельствуют о том, что режим FCR связан с чрезмерной токсичностью, что ассоциируется с цитопениями и повышенной восприимчивостью к инфекциям [36, 66]. Механизм кардиотоксического действия препаратов, применяемых для лечения ХЛЛ, недостаточно изучен. Однако существуют данные, подтверждающие возникновение кардио-токсичности в процессе терапии пациентов, страдающих ХЛЛ.

Ритуксимаб - противоопухолевое средство из группы моноклональных антител. Представляет собой синтетические (генно-инженерные) химерные моноклональные антитела мыши/человека, обладающие специфичностью к CD20 антигену, обнаруживаемому на поверхности нормальных и ма-лигнизированных В-лимфоцитов. Действие ритуксимаба связывают с разнообразным спектром побочных эффектов [30, 37]. Кардиотоксичность в виде нарушений ритма была зарегистрирована у 8 % пациентов, получавших лечение ритуксимабом [30]. Они включали в себя мономорфную желудочковую тахикардию, суправентрикулярную тахикардию, экстрасистолию [9]. Патофизиология кардиотоксичности при применении ритуксимаба остается предметом дискуссий. Большинство исследователей считает, что основным патофизиологическим механизмом кардиотоксичности являются изменение нейрогормональной активации и, как следствие, избыточная симпатическая стимуляция, что, в свою очередь, приводит к микрососудистой дисфункции на уровне коронарных артерий, вызывая преходящее нарушение кровоснабжения миокарда [72]. Однако появляется все больше доказательств, что патофизиология кардиотоксического эффекта при лечении ритуксимабом может быть более сложной и может включать прямое повреждение миокарда. Сообщается о снижении сократимости миокарда после инфузии ритуксимаба. Так, после введения ритуксимаба в кардиомиоцитах наблюдается диффузное увеличение количества ретикулиновых волокон наряду с увеличением в сыворотке крови уровня трансформирующего фактора роста-Р, сопровождающееся снижением сократимости миокарда и ухудшением проводимости [35].

Циклофосфамид относится к группе цитостатических противоопухолевых лекарственных средств, обладающих алкилирующим типом действия. Алкилирующие агенты представляют собой старейший класс противоопухолевых агентов. Они оказывают свое действие посредством связывания с отрицательно заряженными участками ДНК, вызывая разрывы нитей ДНК и их сшивание [26]. Алкилирующие агенты действуют на все стадии клеточного цикла, их действие зависит исключительно от дозы препарата [40]. Высокие дозы циклофосфамида связаны с кардиотоксичностью и обратимым снижением систолической функции. Циклофосфамид-индуцированные клинические проявления кардиотоксичности включают в себя перикардиальные выпоты, миоперикардит и сердечную недостаточность. Примечательно, что у 25 % пациентов, получавших дозы циклофосфамида > 1,55 г/м2/сутки, наблюдалась необратимая сердечная недостаточность. У больных, получающих дозы циклофосфамида более 50 мг/кг, присоединяются проявления антидиуретического эффекта, усугубляющего выраженность сердечной недостаточности. Сочетание низких доз циклофосфамида с другими алкилирующими агентами часто ассоциируется с развитием кардиотоксичности и кардиоме-галии. Увеличение риска развития сердечно-сосудистой патологии на фоне применения циклофосфамида ассоциируется с возрастом более 50 лет и предшествующей терапией адриамицином. Механизм кардиотоксичности циклофосфамида, вероятно, связан с повреждением эндотелия сосудистых клеток и кардиомиоцитов токсическим метаболитом циклофосфамида с последующим интерстици-альным кровоизлиянием и отеком. Кардиотоксичность может быть инициирована образованием внутрикапиллярных микроэмбол [73]. Выявлено, что из 179 пациентов, имеющих легочную гипер-тензию, только у 27 (15 %) человек она индуцирована химиотерапией, а именно - алкилирующими (84 %) агентами (в 43 % случаев циклофосфамидом) [58].

Доксорубицин относится к группе антрациклинов и используется в терапии пациентов с рецидивами ХЛЛ. Механизмы терапевтического воздействия доксорубицина на опухолевые клетки включают генерацию реактивных форм кислорода, приводящую к угнетению синтеза макромолекул, повреждению ДНК и индукции апоптоза путем ингибирования топоизомеразы II [5, 65]. Механизм кардиотоксичности доксорубицина заключается в усилении ОС, связанного с повышением уровня

активных форм кислорода и активации перекисного окисления липидов [65]. Доксорубицин вызывает токсическое повреждение митохондрий миокарда и нарушение их функции посредством образования активных форм кислорода, увеличения образования супероксида путем повышения синтеза оксида азота эндотелиоцитами. Митохондриальная недостаточность приводит к изменениям обмена кальция и, следовательно, к ухудшению сократительной функции. Митохондриальное повреждение может объяснить первичное обнаружение диастолической дисфункции на фоне терапии доксорубицином [43]. Другими предлагаемыми механизмами кардиотоксичности являются снижение уровня антиок-сидантов и сульфгидрильных групп, ингибирование синтеза нуклеиновых кислот и белка, изменение адренергической функции и т.д. [65]. Частота развития острой кардиотоксичности на фоне применения доксорубицина достигает от < 1 до 11 % [64] и возникает в течение 2-3 дней от начала введения препарата. Клинически данное состояние проявляется болью в груди по причине возникновения перикардита и/или появлением сердцебиения вследствие синусовой тахикардии, пароксизмальной суправентрикулярной тахикардии и/или ощущением перебоев в работе сердца из-за предсердных и желудочковых экстрасистол и дисфункции синусового узла. Механизмы острых изменений неясны, но считается, что они обусловлены доксорубицин-индуцированным обратимым отеком миокарда [27, 65], возникающим вследствие острой воспалительной реакции. Кардиотоксичность доксорубицина увеличивается в долгосрочной перспективе после достижения ремиссии с 2 % через 2 года до 5 % через 15 лет. Именно этот аспект актуален для взрослых, получавших лечение доксорубицином в детском возрасте. До 65 % пациентов, получавших доксорубицин в детском возрасте, могут иметь эхо-кардиографические доказательства контрактильных нарушений ЛЖ [48].

Современные методы выявления кардиотоксичности. Важными этапами диагностики кардио-токсичности являются оценка жалоб, сбор анамнеза, физикальное обследование и проведение дифференциальной диагностики по ведущему синдрому. Пациентов могут беспокоить одышка, ортопноэ, общая слабость, боль в груди, сердцебиение и другие неспецифические с симптомы [4, 7]. Необходимо дифференцировать данную симптоматику для выявления поражения сердечно-сосудистой системы с проявлениями основного заболевания и его осложнениями. Следует произвести регистрацию электрокардиограммы (ЭКГ), оценку рентгенографии органов грудной клетки, эхокардиографию, выполнение анализа крови на биомаркеры. Оценка базовой сердечной функции перед началом химиотерапии является первым этапом мониторинга пациентов. Золотым стандартом для оценки систолической функции миокарда является фракция выброса. Этот показатель используется для оценки функции миокарда в норме и при применении химиотерапии и, несомненно, является центральным показателем в оценке кардиотоксичности. В настоящее время должны использоваться методы, минимизирующие погрешность измерения для определения фракции выброса ЛЖ, например, метод определения фракции выброса путем построения 3D модели, однако основным методом в рутинной практике остается метод Симпсона [41]. Снижение фракции выброса ЛЖ по сравнению с исходным уровнем является наиболее существенным этапом в диагностике кардиотоксичности. Многовходная арте-риография и эхокардиография являются самыми изученными методами измерения фракции выброса ЛЖ [6]. Эхокардиография обладает преимуществами в оценке диастолической дисфункции, возникающей раньше систолической. Несмотря на то, что фракция выброса ЛЖ является краеугольным камнем в определении кардиотоксичности, следует отметить, что изменение сократимости ЛЖ может быть пропущено из-за снижения качества изображения, связанного с ожирением или заболеваниями легких [57]. Глобальная продольная деформация миокарда и скорость деформации визуализируются в 3D-режиме эхокардиографии и могут обнаруживать ранние субклинические изменения функции миокарда [68, 69]. Эти параметры отражают внутреннюю сократимость миокарда и в норме находятся в пределах от -18 % до -22 %, относительное снижение более чем на 15 % по сравнению с исходным уровнем, вероятно, будет представлять клиническое значение, в то время как снижение < 8 % -нет [55]. Снижение миокардиальной системной функции при лечении антрациклинами может быть задокументировано уже через 2 часа после первой дозы препарата [31]. Так, у пациентов, получивших препарат трастузумабагерцептин, на 3 месяце приема наблюдалось снижение глобальной продольной и поперечной деформации, но фракция выброса ЛЖ оставалась прежней, впоследствии у данных пациентов развилась кардиотоксичность [29]. Эхокардиография рассматривается в качестве стандартного метода визуализации для выявления кардиотоксичности и по рекомендациям ESMO должна выполняться исходно, через 3, 12 и 18 месяцев после начала лечения [22]. Определение глобальной продольной деформации миокарда является очень перспективным методом, позволяющим выявлять субклиническую дисфункцию миокарда [13]. Стресс-эхокардиография является важной методикой для выявления ишемии и субклинической сердечной дисфункции у пациентов, полу-

чающих химиотерапевтическое лечение. В исследовании было зафиксировано снижение фракции выброса при стресс-эхокардиографии у 10 из 23 пациентов, получавших антрациклины в детском возрасте. Эти пациенты были обследованы в среднем через 21 год после ремиссии, в то время как 12 здоровых человек в контрольной группе не имели снижения фракции выброса [33]. В последнее время магнитно-резонансная томография сердца все чаще используется для оценки кардиотоксичности из-за ее точности при измерении объема желудочков и фракции выброса ЛЖ [56]. С помощью данной методики можно обнаружить воспалительные процессы в миокарде на ранних стадиях повреждения и наличие фиброза миокарда [67]. Ограничение использования магнитно-резонансной томографии для мониторинга сердечной функции заключается в том, что она не является экономически выгодным методом обследования, в частности, при возникновении необходимости повторных оценок. Для оценки кардиотоксичности перспективным методом является оценка уровня сердечных биомаркеров [20, 63]. Тропонин наиболее широко изучен как биомаркер для выявления кардиотоксичности. Рекомендуется, чтобы уровни тропонина оценивались до начала, в процессе и после завершения химиотерапии [22]. Раннее повышение уровня тропонина, а именно - в течение 72 часов после завершения курса химиотерапии, и устойчивое повышение (то есть сохраняющееся через 1 месяц после курса лечения) указывают на самую высокую частоту прогнозируемых сердечно-сосудистых осложнений [17]. Увеличение тропонина I и натрийуретического пептида (BNP) во время проведения химиотерапии связано с высоким риском сердечных осложнений [75]. По данным нескольких исследований выявлена корреляционная взаимосвязь между концентрацией BNP в начале исследования и через 72 часа с уменьшением фракции выброса ЛЖ через 12 месяцев [61]. В соответствии с рекомендациями ESMO, следует осуществлять контроль уровней BNP и тропонинов T и I до начала лечения, после 24 часов, 72 часов и 30 дней после завершения курса химиотерапии (уровень доказательств III) [22].

Нами был разработан алгоритм диагностики кардиотоксичности и субклинической дисфункции миокарда у получающих химиотерапевтическое лечение пациентов, схема которого впервые приводится на рисунке 1.

Пациент, получающий химиотерапевтическое лечение

I

Оценка факторов риска развития ССЗ, симптомов

Рис. 1. Алгоритм диагностики кардиотоксичности

У всех пациентов перед началом химиотерапии и в процессе проведения следует оценивать риск развития ССЗ. Необходимо регистрировать ЭКГ, проводить рентгенографию органов грудной клетки перед началом каждого курса лечения. С помощью ЭКГ можно выявить неспецифические изменения в сегменте ST-T, а иногда и низковольтные комплексы QRS, рентгенография может быть полезна для оценки кардиомегалии и признаков легочного венозного застоя. Если отмечается наличие изменений по результатам ЭКГ, рентгенографии, то следует направить пациента на эхокардио-графию для определения фракции выброса ЛЖ. Если фракция выброса снизилась на 10 % по сравнению с исходным значением или стала менее 50 %, диагностируется кардиотоксичность, то необходимо назначить лечение в соответствии с рекомендациями. Если подобных изменений фракции выброса не наблюдается, необходимо назначить дообследование для обнаружения субклинической дисфункции миокарда. При определении глобальной продольной деформации миокарда ЛЖ необходимо обратить внимание на относительное снижение данного параметра по сравнению с исходными значениями. Если оно составляет менее 8 %, то это не является клинически значимым изменением, пациента следует наблюдать в динамике. Однако если данный показатель снизился на 15 % и более, то необходимо определить уровень биомаркеров (повышение уровней тропонина Т или I указывает на повреждение миокарда), провести стресс-эхокардиографию для определения контрактильного резерва и на основании полученных результатов решить вопрос о назначении кардиопротективной терапии.

Стратегии профилактики и лечения кардиотоксичности. В настоящее время выделяют первичную и вторичную профилактику кардиотоксичности [38]. Первичная профилактика кардиоток-сичности включает в себя непрерывную инфузию препарата, использование липосомального доксо-рубицина и кардиозащитного агента декстразоксана. Возможности профилактики кардиотоксично-сти, вызванной антрациклином [18], до сих пор ограничены [54]. Стратегии вторичной профилактики включают в себя раннее выявление и лечение дисфункции ЛЖ. Предлагается дополнительное назначение ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, блокаторов рецепторов ангиотензина и бета-блокаторов [22]. Профилактика кардиотоксичности должна включать в себя: оценку соотношения потенциального преимущества лечения и потенциального риска для сердечно-сосудистой системы, ограничение кумулятивной дозы доксорубицина менее 450 мг/м2, применение антиоксидантных средств, бета-адреноблокаторов и ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента даже при бессимптомном снижении фракции выброса ЛЖ, мониторинг повреждения миокарда через 3, 6 и 9 месяцев после проведения химиотерапии [13]. Учитывая, что основные механизмы кардиотоксичности включают в себя образование свободных радикалов в кардиомиоцитах, приводящих к апоптозу, уменьшение этого экзогенного ОС может уменьшить проявления кардиотоксичности. Эта цель может быть достигнута с помощью различных механизмов. Среди бета-блокаторов карведилол зарекомендовал себя в качестве препарата, уменьшающего миокардиальное повреждение на фоне терапии док-сорубицином, в том числе посредством своей антиоксидантной активности. У пациентов, получавших большие дозы доксорубицина (> 500 мг/м2) одновременно с карведилолом, не было зафиксировано снижения фракции выброса ЛЖ [50]. Продемонстрировано, что профилактическое лечение бета-блокаторами у пациентов, получающих химиотерапевтическое лечение, предотвращало снижение функции ЛЖ [34]. Аналогичным образом введение ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента уменьшало проявления кардиотоксичности у пациентов с высоким риском [16]. D. Cardinale с соавторами в широком проспективном когортном исследовании 2 625 пациентов, подвергшихся химиотерапии антрациклинами, оценивал фракцию выброса ЛЖ с помощью серийной эхокардиографии с медианой наблюдения в 5,2 года. Кардиотоксичность, определяемая как уменьшение фракции выброса ЛЖ от > 10 % до < 50 %, наблюдалась у 226 (9 %) пациентов. У подавляющего большинства пациентов (98 %) снижение фракции выброса ЛЖ произошло в течение первых 12 месяцев, со средним временем развития 3,5 месяца после завершения химиотерапевтического лечения. Раннее включение в терапию эналаприла и карведилола (n = 186) или только эналаприла (n = 40) во время диагностики кардиотоксичности приводило к полному восстановлению фракции выброса ЛЖ, верифицируемому как возвращение к исходному уровню, у 25 (11 %) обследованных. Частичное восстановление, диагностируемое как увеличение фракции выброса ЛЖ, было выявлено у > 5 %, у 160 (71 %) пациентов [15]. Хотя стартовая терапия для лечения кардиотоксичности рекомендуется при обнаружении дисфункции ЛЖ, многие пациенты, достигшие ремиссии, не получают лечения в соответствии с рекомендациями по терапии сердечной недостаточности [75]. Было обнаружено, что индуцированная циклофосфамидом кардиотоксичность ослабляется антиоксидантами, включая альфа-липоевую кислоту [49], пробукол [11] и витамин Е. Несмотря на то, что антиоксиданты обладают кардиопротек-тивным эффектом на фоне терапии доксорубицином, они лишены данного эффекта при комбинации

доксорубицина с циклофосфамидом [14]. Тем не менее результаты вышеописанных исследований обладают низкой категорией доказательности. Используемые в современной клинической практике препараты для профилактики и лечения кардиотоксичности (декстразоксан, бета-блокаторы, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента и блокаторы рецепторов ангиотензина) не оказывают достаточного кардиозащитного действия при развитии кардиотоксичности, вызванной антрацикли-ном. Учитывая актуальность данной мультидисциплинарной проблемы, онкологи и гематологи должны сосредоточиться на проблеме мониторинга сердечно-сосудистых патологий в процессе химиотерапии, а кардиологи должны уделить внимание правильному лечению кардиотоксичности.

Заключение. Данные, опубликованные сегодня в медицинской литературе, свидетельствуют о том, что проявления кардиотоксичности у пациентов с хроническим лимфолейкозом, получающих химиотерапию, недостаточно исследованы. Предложен алгоритм, позволяющий своевременно диагностировать проявления кардиотоксичности у пациентов с хроническим лимфолейкозом на фоне проведения различных схем химиотерапии. Введение в обследование методов (эхокардиография с определением глобальной продольной деформации миокарда, стресс-эхокардиография, определение биомаркеров), направленных на обнаружение кардиотоксических эффектов, является необходимым и позволит сократить смертность в данной группе пациентов от негематологических причин. Учитывая пожилой возраст пациентов с хроническим лимфолейкозом, высокую коморбидность и, как следствие, избыточный риск сердечно-сосудистых заболеваний, следует проводить обязательную стратификацию риска и мониторинг нежелательных явлений и возможных осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы. Углубление понимания патогенеза кардиотоксичности будет иметь решающее значение для разработки будущих профилактических стратегий.

Список литературы

1. Меморандум ESC по лечению онкологических заболеваний и сердечно-сосудистой токсичности, разработанный под эгидой комитета по практике ESC 2016 // Российский кардиологический журнал. - 2017, № 3 (143).

- С. 105-139.

2. Поспелова, Т. И. Оценка качества жизни у больных c опухолями кроветворной и лимфоидной тканей / Т. И. Поспелова, И. Н. Нечунаева, А. В. Мишенин, Г. С. Солдатова, Л. Н. Грицай // Клиническая онкогемато-логия. Фундаментальные исследования и клиническая практика. - 2016. - Т. 9, № 3. - С. 358-359.

3. Российские клинические рекомендации по диагностике и лечению лимфопролиферативных заболеваний / под рук. проф. И. В. Поддубной, проф. В. Г. Савченко. Российская медицинская академия последипломного образования МЗ РФ. Российское профессиональное общество онкогематологов. Национальное гематологическое общество, 2016. - 419 с.

4. Abidov, A. Prognostic significance of dyspnea in patients referred for cardiac stress testing / A. Abidov, A. Rozanski, R. Hachamovitch, S. W. Hayes, F. Aboul-Enein, I. Cohen, J. D. Friedman, G. Germano, D. S. Berman // N. Engl. J. Med. - 2005. - Vol. 353, № 18. - P. 1889-1898.

5. Abu-Khalaf, M. M. Long-term assessment of cardiac function after dose-dense and - intense sequential doxorubicin (A) paclitaxel (T) and cyclophosphamide (C) as adjuvant therapy for high risk breast cancer / M. M. Abu-Khalaf // Breast Cancer Res. Treat. - 2007. - Vol. 104, № 3. - P. 341-349.

6. Altena, R. Cardiovascular toxicity caused by cancer treatment : strategies for early detection / R. Altena, P. J. Perik, D. J. van Veldhuisen, E. G. de Vries, J. A. Gietema // Lancet Oncol. - 2009. - Vol. 10, № 4. - P. 391-399.

7. American thoracic society consensus. Dyspnea. Mechanisms, assessment, and management : a consensus statement. American Thoracic Society // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 1999. - Vol. 159, № 1. - P. 321-340.

8. Angsutararux, P. Chemotherapy-induced cardiotoxicity : overview of the roles of oxidative stress / P. Angsutararux, S. Luanpitpong, S. Issaragrisil // Oxid. Med. Cell. Longev. - 2015. - Vol. 2015. - P. 1-39.

9. Arai, Y. Ventricular tachycardia associated with infusion of rituximab in mantle cell lymphoma / Y. Arai, J. Tadokoro, K. Mitani // Am. J. Hematol. - 2005. - Vol. 78, № 4. - P. 317-318.

10. Armstrong, G. T. Modifiable risk factors and major cardiac events among adult survivors of childhood cancer / G. T. Armstrong, K. C. Oeffinger, Y. Chen, T. Kawashima, Y. Yasui, W. Leisenring, M. Stovall, E. J. Chow, C. A. Sklar, D. A. Mulrooney, A. C. Mertens, W. Border, J. B. Durand, L. L. Robison, L. R. Meacham // J. Clin. Oncol.

- 2013. - Vol. 31, № 29. - Р. 3673-3680.

11. Asiri, Y. A. Probucol attenuates cyclophosphamide-induced oxidative apoptosis, p53 and Bax signal expression in rat cardiac tissues / Y. A. Asiri // Oxid. Med. Cell Longev. - 2010. - Vol. 3. - P. 308-316.

12. Balducci, L. Management of cancer in the older person : a practical approach / L. Balducci, M. Extermann // Oncologist. - 2000. - Vol. 5, № 3. - P. 224-237.

13. Baron-Esquivias, G. Cardiac Management of Oncology Patients : Clinical Handbook for Cardio-Oncology / G. Baron-Esquivias, R. Asteggiano. - Springer, 2015. - 259 p.

14. Bjelogrlic, S. K. Activity of d,l-alpha-tocopherol (vitamin E) against cardiotoxicity induced by doxorubicin and doxorubicin with cyclophosphamide in mice / S. K. Bjelogrlic, J. Radic, V. Jovic, S. Radulovic // Basic Clin. Pharmacol. Toxicol. - 2005. - Vol. 97, № 5. - P. 311-319.

15. Cardinale, D. Early detection of anthracycline cardiotoxicity and improvement with heart failure therapy / D. Cardinale, A. Colombo, G. Bacchiani, I. Tedeschi, C. A. Meroni, F. Veglia, M. Civelli, G. Lamantia, N. Colombo, G. Curigliano, C. Fiorentini, C. M. Cipolla // Circulation. - 2015. - Vol. 131. - P. 1981-1988.

16. Cardinale, D. Prevention of high-dose chemotherapy-induced cardiotoxicity in high-risk patients by angio-tensin-converting enzyme inhibition / D. Cardinale, A. Colombo, M. T. Sandri, G. Lamantia, N. Colombo, M. Civelli, G. Martinelli, F. Veglia, C. Fiorentini, C. M. Cipolla // Circulation. - 2006. - Vol. 114, № 23. - P. 2474-2481.

17. Cardinale, D. Prognostic value of troponin I in cardiac risk stratification of cancer patients undergoing highdose chemotherapy / D. Cardinale, M. T. Sandri, A. Colombo, N. Colombo, M. Boeri, G. Lamantia, M. Civelli,

F. Peccatori, G. Martinelli, C. Fiorentini, C. M. Cipolla // Circulation. - 2004. - Vol. 109. - P. 2749-2754.

18. Cardinale, D. Strategies to prevent and treat cardiovascular risk in cancer patients / D. Cardinale,

G. Bacchiani, M. Beggiato, A. Colombo, C. M. Cipolla // Semin. Oncol. - 2013. - Vol. 40. - P. 186-198.

19. Chiosi, E. Change in TNF-alpha receptor expression is a relevant event in doxorubicin-induced H9c2 cardiomyocyte cell death / E. Chiosi, A. Spina, A. Sorrentino, M. Romano, L. Sorvillo, G. Senatore, R. D'Auria, A. Abbruzzese, M. Caraglia, S. Naviglio, G. Illiano // J. Interferon Cytokine Res. - 2007. - Vol. 27. - P. 589-597.

20. Christenson, E. S. Use of biomarkers for the assessment of chemotherapy-induced cardiac toxicity / E. S. Christenson, T. James, V. Agrawal, B. H. Park // Clin. Biochem. - 2015. - Vol. 48. - P. 223-235.

21. Chung, W. B. Early cardiac function monitoring for detection of subclinical doxorubicin cardiotoxicity in young adult patients with breast cancer / W. Chung, J. Yi, J. Y. Jin, Y. Choi, C. S. Park, W. Park, B. J. Song, H. Youn // J. Breast Cancer. - 2013. - Vol. 16. - P. 178-183.

22. Curigliano, G. Cardiovascular toxicity induced by chemotherapy, targeted agents and radiotherapy : ESMO Clinical Practice Guidelines / G. Curigliano, D. Cardinale, T. Suter, G. Plataniotis, E. de Azambuja, M. T. Sandri, C. Criscitiello, A. Goldhirsch, C. Cipolla, F. Roila // Ann. Oncol. - 2012. - Vol. 23. - P. 155-166.

23. Dolci, A. Biochemical markers for prediction of chemotherapy-induced cardiotoxicity : systematic review of the literature and recommendations for use / A. Dolci, R. Dominici, D. Cardinale, M. T. Sandri, M. Panteghini // Am. J. Clin. Pathol. - 2008. - Vol. 130, № 5. - P. 688-695.

24. Dzau, V. J. The cardiovascular disease continuum validated : clinical evidence of improved patient outcomes. Part I: pathophysiology and clinical trial evidence risk factors through stable coronary artery disease / V. J. Dzau, E. M. Antman, H. R. Black, D. L. Hayes, J. E. Manson, J. Plutzky, J. J. Popma, W. Stevenson // Circulation. - 2006. -Vol. 114, № 25. - P. 2850-2870.

25. Eichhorst, B. Chronic lymphocytic leukaemia : ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up / B. Eichhorst, T. Robak, E. Montserrat, P. Ghia, P. Hillmen, M. Hallek, C. Buske // Ann. Oncol. - 2015. - Vol. 26. - P. 78-84.

26. Espinosa, E. Classification of anticancer drugs - a new system based on therapeutic targets / E. Espinosa, P. Zamora, J. Feliu, M. González Barón // Cancer Treatment Reviews. - 2003. - Vol. 29. - P. 515-523.

27. Ewer, M. S. Cardiac safety of liposomal anthracyclines / M. S. Ewer // Semin. Oncol. - 2004. - Vol. 31. -P. 161-181.

28. Ewer, M. S. Type II chemotherapy-related cardiac dysfunction : time to recognize a new entity / M. S. Ewer, S. M. Lippman // J. Clin. Oncol. - 2005. - Vol. 23, № 13. - P. 2900-2902.

29. Fallah-Rad, N. The utility of cardiac biomarkers, tissue velocity and strain imaging, and cardiac magnetic resonance imaging in predicting early left ventricular dysfunction in patients with human epidermal growth factor receptor II-positive breast cancer treated with adjuvant traztuzumab therapy / N. Fallah-Rad, J. R. Walker, A. Wassef, M. Lytwyn, S. Bohonis, T. Fang, G. Tian, I. D. Kirkpatrick, P. K. Singal, M. Krahn, D. Grenier, D. S. Jassal // J. Am. Coll. Cardiol. - 2011. - Vol. 57, № 22. - P. 2263-2270.

30. Foran, J. M. European Phase II study of rituximab (chimeric anti-CD20 monoclonal antibody) for patients with newly diagnosed mantle cell lymphoma and previously treated mantle cell lymphoma, immunocytoma, and small B lymphocytic lymphoma / J. M. Foran, A. Z. Rohatiner, D. Cunningham, R. A. Popescu, P. Solal-Celigny, M. Ghielmini, B. Coiffier, P. W. Johnson, C. Gisselbrecht, F. Reyes, J. A. Radford, E. M. Bessell, B. Souleau, A. Benzohra, T. A. Lister // J. Clin. Oncol. - 2000. - Vol. 18, № 9. - P. 317-324.

31. Ganame, J. Myocardial dysfunction late after low-dose anthracycline treatment in asymptomatic pediatric patients / J. Ganame, P. Claus, A. Uyttebroeck, M. Renard, J. D'hooge, B. Bijnens, G. R. Sutherland, B. Eyskens, L. Mertens // J. Am. Soc. Echocardiogr. - 2007. - Vol. 20. - P. 1351-1358.

32. Hallek, M. Addition of rituximab to fludarabine and cyclophosphamide in patients with chronic lymphocytic leukaemia : a randomised, open-label, phase 3 trial / M. Hallek, K. Fischer, G. Fingerle-Rowson, A. M. Fink, R. Busch, J. Mayer, M. Hensel, G. Hopfinger, G. Hess, U. von Grünhagen, M. Bergmann, J. Catalano, P. L. Zinzani, F. Caligaris-Cappio, J. F. Seymour, A. Berrebi, U. Jäger, B. Cazin, M. Trneny, A. Westermann, C. M. Wendtner, B. F. Eichhorst, P. Staib, A. Bühler, D. Winkler, T. Zenz, S. Böttcher, M. Ritgen, M. Mendila, M. Kneba, H. Döhner, S. Stilgenbauer, International Group of Investigators, German Chronic Lymphocytic Leukaemia Study Group // Lancet. - 2010. -Vol. 376, № 9747. - P. 1164-1174.

33. Jarfelt, M. Exercise echocardiography reveals subclinical cardiac dysfunction in young adult survivors of childhood acute lymphoblastic leukemia / M. Jarfelt, V. Kujacic, D. Holmgren, R. Bjarnason, B. Lannering // Pediatr. Blood Cancer. - 2007. - Vol. 49. - P. 835-840.

34. Kalay, N. Protective effects of carvedilol against anthracycline-induced cardiomyopathy / N. Kalay, E. Basar, I. Ozdogru, O. Er, Y. Cetinkaya, A. Dogan, A. Oguzhan, N. K. Eryol, R. Topsakal, A. Ergin, T. Inanc // Journal of the American College of Cardiology.- 2006. - Vol. 48, № 11. - P. 2258-2262.

35. Kanamori, H. Delayed reduction in left ventricular function following treatment of non-Hodgkin's lymphoma with chemotherapy and rituximab, unrelated to acute infusion reaction / H. Kanamori, Y. Tsutsumi, A. Mori, T. Kawamura, S. Obara, N. Shimoyama, J. Tanaka, M. Asaka; M. Imamura, N. Masauzi // Cardiology. - 2006. -Vol. 105. - P. 184-187.

36. Keating, M. J. Early results of a chemoimmunotherapy regimen of fludarabine, cyclophosphamide, and rituximab as initial therapy for chronic lymphocytic leukemia / M. J. Keating, S. O'Brien, M. Albitar, S. Lerner, W. Plunkett, F. Giles, M. Andreeff, J. Cortes, S. Faderl, D. Thomas, C. Koller, W. Wierda, M. A. Detry, A. Lynn, H. Kantarjian // J. Clin. Oncol. - 2005. - Vol. 23, № 18. - P. 4079-4088.

37. Killickap, S. Addition of rituximab to chop does not increase the risk of cardiotoxicity in patients with non-Hodgkin's lymphoma / S. Kilickap, B. Yavuz, S. Aksoy, L. Sahiner, M. Dincer, H. Harputluoglu, M. Erman, K. Aytemir, L. Tokgozoglu, I. Barista // Med. Oncol. - 2008. - Vol. 25. - P. 437-442.

38. Kim, S. M. A case of severe coronary spasm associated with 5-fluorouracil chemotherapy / S. M. Kim,

C. H. Kwak, B. Lee, S. B. Kim, J. J. Sir, W. H. Cho, S. K. Choi // Korean J. Intern. Med. - 2012. - Vol. 27, № 3. -P. 342-345.

39. Knauf, W. Chronic lymphocytic leukemia : raising expectations in the treatment of elderly patients / W. Knauf,

D. Re // J. Leuk. - 2015. - Vol. 3, № 2. - P. 1-8.

40. Kufe, D. W. Alkylating agents Holland-Frei cancer medicine. 6th edition / D. W. Kufe, R. E. Pollock, R. R. Weichselbaum, R. C. Bast, T. S. Gansler, J. F. Holland, E. Frei. - Hamilton : BC Decker, 2003. - 178 p.

41. Lang, R. M. Recommendations for chamber quantifi cation: a report from the American Society of Echocardiography's Guidelines, Standards Committee, and the Chamber Quantifi cation Writing Group, developed in conjunction with the European Association of Echocardiography, a branch of the European Society of Cardiology / R. M. Lang, V. Bierig, R. B. Devereux, F. A. Flachskampf, E. Foster, P. A. Pellikka, M. H. Picard, M. J. Roman, J. Seward, J. S. Shanewise, S. D. Solomon, K. T. Spencer, M. S. Sutton, W. J. Stewart; Chamber Quantification Writing Group; American Society of Echocardiography's Guidelines and Standards Committee; European Association of Echocardi-ography // J. Am. Soc. Echocardiogr. - 2005. - Vol. 18, № 12. - P. 1440-1463.

42. L'Ecuyer, T. DNA damage is an early event in doxorubicin-induced cardiac myocyte death / T. L'Ecuyer, S. Sanjeev, R. Thomas, R. Novak, L. Das, W. Campbell, R. V. Heide // Am. J. Physiol. Heart. Circ. Physiol. - 2006. -Vol. 291. - P. 1273-1280.

43. Lefrak, E. A. A clinicopathologic analysis of Adriamycin cardiotoxicity / E. A. Lefrak, J. Pitha, S. Rosenheim, J. A. Gottlieb // Cancer. - 1973. -Vol. 32. - P. 302-314.

44. Lim, C. C. Anthracyclines induce calpain-dependent titin proteolysis and necrosis in cardiomyocytes / C. C. Lim, C. Zuppinger, X. Guo, G. M. Kuster, M. Helmes, H. M. Eppenberger, T. M. Suter, R. Liao, D. B. Sawyer // J. Biol Chem. - 2004. - Vol. 279. - P. 8290-8299.

45. Mauro, F. R. Clinical characteristics and outcome of young chronic lymphocytic leukemia patients : a single institution study of 204 cases / F. R. Mauro, R. Foa, D. Giannarelli, I. Cordone, S. Crescenzi, E. Pescarmona, R. Sala, R. Cerretti, F. Mandelli // Blood. - 1999. - Vol. 94. - P. 448-454.

46. Minotti, G. Anthracyclines : molecular advances and pharmacologic developments in antitumor activity and cardiotoxicity / G. Minotti, P. Menna, E. Salvatorelli, G. Cairo, L. Gianni // Pharmacol. Rev. - 2004. - Vol. 56. -P. 185-229.

47. Minotti, G. Doxorubicin irreversibly inactivates iron regulatory proteins 1 and 2 in cardiomyocytes : evidence for distinct metabolic pathways and implications for iron-mediated cardiotoxicity of antitumor therapy / G. Minotti, R. Ronchi, E. Salvatorelli, P. Menna, G. Cairo // Cancer Res. - 2001. - Vol. 61. - P. 8422-8428.

48. Mulrooney, D. A. Cardiac outcomes in a cohort of adult survivors of childhood and adolescent cancer retrospective analysis of the Childhood Cancer Survivor Study cohort / D. A. Mulrooney, M. W. Yeazel, T. Kawashima, A. C. Mertens, P. Mitby, M. Stovall, S. S. Donaldson, D. M. Green, C. A. Sklar, L. L. Robison, W. M. Leisenring // BMJ. - 2009. - Vol. 339. - P. 4606-4607.

49. Mythili, Y. Protective effect of DL-alpha-lipoic acid on cyclophosphamide induced hyperlipidemic cardio-myopathy / Y. Mythili, P. T. Sudharsan, V. Sudhahar, P. Varalakshmi // Eur. J. Pharmacol. - 2006. - Vol. 543. -P. 92-96.

50. Nagla, A. Protective effect of carvedilol on adriamycin-induced left ventricular dysfunction in children with acute lymphoblastic leukemia / A. Nagla, O. A. Tolba, M. R. El-Shanshory, E. E. El-Hawary // J. Card. Fail. - 2012. -Vol. 18. - P. 607-613.

51. National Cancer Institute. Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) version 4.0. -Режим доступа : http://ctep.cancer.gov/protocolDevelopment/electronic_applications/ctc.htm, свободный. - Заглавие с экрана. - Яз. англ. - Дата обращения : 02.04.2018.

52. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines®). Non-Hodgkin's lymphoma. Version 1.2016. - Режим доступа : http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/f_guidelines.asp#site, свободный. -Заглавие с экрана. - Яз. англ. - Дата обращения : 29.03.2018.

53. Octavia, Y. Doxorubicin-induced cardiomyopathy : from molecular mechanisms to therapeutic strategies / Y. Octavia, C. G. Tocchetti, K. L. Gabrielson, S. Janssens, H. J. Crijns, A. L. Moens // J. Mol. Cell. Cardiol. - 2012. -Vol. 52. - P. 1213-1225.

54. Plana, J. C. Expert Consensus for Multimodality Imaging Evaluation of Adult Patients during and after Cancer Therapy : A Report from the American Society of Echocardiography and the European Association of Cardiovascular Imaging / J. S. Plana, M. Galderisi, A. Barac, M. S. Ewer, B. Ky, M. Scherrer-Crosbie,J. Ganame, I. A. Sebag, D. A. Agler, L. P. Badano, J. Banchs, D. Cardinale, J. Carver, M. Cerqueira, J. M. De Cara, T. Edvardsen, S. D. Flamm, T. Force, B. P. Griffin, G. Jerusalem, J. E. Liu, A. Magalhaes, T. Marwick, L. Y. Sanchez, R. Sicari, H. R. Villarraga, P. Lancellotti // J. Am. Soc. Echocardiogr. - 2014. - Vol. 27, № 9. - P. 911-939.

55. Park, C. S. Cardioprotective effect of IGF-1 in mouse with adriamycin induced cardiomyopathy / C. S. Park, H. J. Youn, E. J. Cho // Korean Circ. J. - 2002. - Vol. 32. - P. 1116-1123.

56. Poulin, F. Cardiotoxicity due to chemotherapy : role of cardiac imaging / F. Poulin, P. Thavendiranathan // Curr. Cardiol. Rep. - 2015. - Vol. 17, № 3. - P. 564-567.

57. Rai, K. R. Clinical staging of chronic lymphocytic leukemia / K. R. Rai, A. Sawitsky, E. P. Cronkite, A. D. Chanana, R. N. Levy, B. S. Pasternack // Blood. - 1975. - Vol. 46, № 2. - P. 219-234.

58. Ranchoux, B. Chemotherapy-induced pulmonary hypertension : role of alkylating agents / B. Ranchoux, S. Gunther, R. Quarck, M. C. Chaumais, P. Dorfmuller, F. Antigny, S. J. Dumas, N. Raymond, E. Lau, L. Savale, X. Jai's, O. Sitbon, G. Simonneau, K. Stenmark, S. Cohen-Kaminsky, M. Humbert, D. Montani, F. Perros // Am. J. Pathol. - 2015. - Vol. 185, № 2. - P. 356-371.

59. Rochette, L. Anthracyclines/trastuzumab : new aspects of cardiotoxicity and molecular mechanisms / L. Rochette, C. Guenancia, A. Gudjoncik, O. Hachet, M. Zeller, Y. Cottin, C. Vergely // Trends Pharmacol. Sci. - 2015. - Vol. 36, № 6. - P. 326-348.

60. Salazar-Mendiguchia, J. Anthracycline-mediated cardiomyopathy : basic molecular knowledge for the cardiologist / J. Salazar-Mendiguchia, J. Gonzalez-Costello, J. Roca, A. Ariza-Sole, N. Manito, A. Cequier // Arch. Car-diol. Mex. - 2014. - Vol. 84. - P. 218-223.

61. Sandri, M. T. N-terminal pro-B-type natriuretic peptide after high-dose chemotherapy : a marker predictive of cardiac dysfunction / M. T. Sandri, M. Salvatici, D. Cardinale, L. Zorzino, R. Passerini, P. Lentati, M. Leon, M. Civelli, G. Martinelli, C. M. Cipolla // Clin. Chem. - 2005. - Vol. 51, № 8. - P. 1405-1410.

62. Schubert, C. The association between fatigue and inflammatory marker levels in cancer patients: a quantitative review / C. Schubert, S. Hong, L. Natarajan, P. J. Mills, J. E. Dimsdale // Brain Behav. Immun. - 2007. - Vol. 21. -P. 413-427.

63. Singh, D. Utilizing cardiac biomarkers to detect and prevent chemotherapy-induced cardiomyopathy / D. Singh, A. Thakur, W. H. Tang // Curr. Heart Fail. Rep. - 2015. - Vol. 12, № 3. - P. 255-262.

64. Swain, S. M. Congestive heart failure in patients treated with doxorubicin : a retrospective analysis of three trials / S. M. Swain, F. S. Whaley, M. S. Ewer // Cancer. - 2003. - Vol. 97. - P. 2869-2879.

65. Takemura, G. Doxorubicin-induced cardiomyopathy from the cardiotoxic mechanisms to management /

G. Takemura, H. Fujiwara // Prog. Cardiovasc. Dis. - 2007. - Vol. 49. - P. 330-352.

66. Tam, C. S. Long-term results of the fludarabine, cyclophosphamide, and rituximab regimen as initial therapy of chronic lymphocytic leukemia / C. S. Tam, S. O'Brien, W. Wierda, H. Kantarjian, S. Wen, K. A. Do, D. A. Thomas, J. Cortes, S. Lerner, M. J. Keating // Blood. - 2008. - Vol. 112, № 4. - P. 975-980.

67. Tamene, A. M. Cardiovascular MR imaging in cardio-oncology / A. M. Tamene, C. Masri, S. H. Konety // Magn. Reson Imaging Clin. N. Am. - 2015. - Vol. 23, № 1. - P. 105-116.

68. Tarr, A. Early detection of cardiotoxicity by 2D and 3D deformation imaging in patients receiving chemotherapy / A. Tarr, S. Stoebe, J. Tuennemann // Echo Res. Pract. - 2015. - Vol. 2. - P. 81-88.

69. Thavendiranathan, P. Use of myocardial strain imaging by echocardiography for the early detection of car-diotoxicity in patients during and after cancer chemotherapy : a systematic review / P. Thavendiranathan, F. Poulin, K. D. Lim, J. C. Plana, A. Woo, T. H. Marwick // J. Am. Coll. Cardiol. - 2014. - Vol. 63. - P. 2751-2768.

70. Vejpongsa, P. Prevention of anthracycline-induced cardiotoxicity: challenges and opportunities / P. Ve-jpongsa, E. T. Yeh // J. Am. Coll. Cardiol. - 2014. - Vol. 64, № 9. - P. 938-945.

71. Von Hoff, D. D. Risk factors for doxorubicin-induced congestive heart failure / D. D. Von Hoff, M. W. Layard, P. Basa, H. L. Jr. Davis, A. L. Von Hoff, M. Rozencweig, F. M. Muggia //Ann. Intern. Med. - 1979. - Vol. 91, № 5. -P. 710-717.

72. Wittstein, I. S. Neurohumoral features of myocardial stunning due to sudden emotional stress / I. S. Wittstein, D. R. Thiemann, J. A. Lima, K. L. Baughman, S. P. Schulman, G. Gerstenblith, K. C. Wu, J. J. Rade, T. J. Bivalacqua,

H. C. Champion // N. Engl. J. Med. - 2005. - Vol. 352, № 6. - P. 539-548.

73. Yeh, E. T. Cardiovascular complications of cancer therapy : incidence, pathogenesis, diagnosis, and management / E. T. Yeh, C. L. Bickford // J. Am. Coll. Cardiol. - 2009. - Vol. 53, № 24. - P. 2231-2247.

74. Yeh, E. T. Cardiotoxicity induced by chemotherapy and antibody therapy / E. T. Yeh // Annu. Rev. Med. -2006. - Vol. 57. - P. 485-498.

75. Yoon, G. J. Left ventricular dysfunction in patients receiving cardiotoxic cancer therapies are clinicians responding optimally / G. J. Yoon, M. L. Telli, D. P. Kao, K. Y. Matsuda, R. W. Carlson, R. M. Witteles // J. Am. Coll. Cardiol. - 2010. - Vol. 56. - P. 1644-1650.

76. Zhang, S. Identification of the molecular basis of doxorubicin-induced cardiotoxicity / S. Zhang, X. Liu, T. Bawa-Khalfe, L. S. Lu, Y. L. Lyu, L. F. Liu, E. T. Yeh // Nat. Med. - 2012. - Vol. 18, № 11. - P. 1639-1642.

References

1. Memorandum ESC po lecheniyu onkologicheskikh zabolevaniy i serdechno-sosudistoy toksichnosti, raz-rabotannyy pod egidoy komiteta po praktike ESC 2016 [The ESC Memorandum on the Treatment of Cancer and Cardiovascular Toxicity, developed under the auspices of the ESC 2016 Committee of Practice]. Rossiyskiy kardi-ologicheskiy zhurnal [Russian Journal of Cardiology], 2017, no. 3 (143), pp. 105-139.

2. Pospelova T. I., Nechunaeva I. N., Mishenin A. V., Soldatova G. S., Gritsay L. N. Otsenka kachestva zhizni u bol'nykh c opukholyami krovetvornoy i limfoidnoy tkaney [Evaluation of quality of life in patients with hematologi-cal malignancies]. Klinicheskaya onkogematologiya. Fundamental'nye issledovaniya i klinicheskaya praktika [Clinical Oncohematology. Basic Research and Clinical Practice], 2016. vol. 9, no. 3, pp. 358-359.

3. Rossiyskie klinicheskie rekomendatsii po diagnostike i lecheniyu limfoproliferativnykh zabolevaniy [Russian clinical guidelines for the diagnosis and treatment of lymphoproliferative diseases]. Pod rukovodstvom prof. I. V. Poddubnoy, prof. V. G. Savchenko. Rossiyskaya meditsinskaya akademiya poslediplomnogo obrazovaniya MZ RF. Rossiyskoe professional'noe obshchestvo onkogematologov. Natsional'noe gematologicheskoe obshchestvo [Under the supervision of Prof. I. V. Poddubnaya, prof. V. G. Savchenko. Russian Medical Academy of Postgraduate Education of the Ministry of Health of the Russian Federation. Russian Professional Society of Oncohematologists. National Hematological Society], 2016. 419 c.

4. Abidov A., Rozanski A., Hachamovitch R., Hayes S. W., Aboul-Enein F., Cohen I., Friedman J. D., Germano G., Berman D. S. Prognostic significance of dyspnea in patients referred for cardiac stress testing. N. Engl. J. Med., 2005, vol. 353, no. 18, pp. 1889-1898.

5. Abu-Khalaf M. M. Long-term assessment of cardiac function after dose-dense and - intense sequential doxorubicin (A) paclitaxel (T) and cyclophosphamide (C) as adjuvant therapy for high risk breast cancer. Breast Cancer Res. Treat., 2007, vol. 104, no. 3, pp. 341-349.

6. Altena R., Perik P. J., Veldhuisen D. J., de Vries E. G., Gietema J. A. Cardiovascular toxicity caused by cancer treatment: strategies for early detection. Lancet Oncol., 2009, vol. 10, no. 4, pp. 391-399.

7. American thoracic society consensus. Dyspnea. Mechanisms, assessment, and management: a consensus statement. American Thoracic Society. Am. J. Respir. Crit. Care Med., 1999, vol. 159, no. 1, pp. 321-340.

8. Angsutararux P., Luanpitpong S., Issaragrisil S.Chemotherapy-induced cardiotoxicity: overview of the roles of oxidative stress. Oxid. Med. Cell Longev., 2015, vol. 2015, pp. 1-39.

9. Arai Y., Tadokoro J., Mitani K. Ventricular tachycardia associated with infusion of rituximab in mantle cell lymphoma. Am. J. Hematol., 2005, vol. 78, no. 4, pp. 317-318.

10. Armstrong G. T., Oeffinger K. C., Chen Y., Kawashima T., Yasui Y., Leisenring W., Stovall M., Chow E. J., Sklar C. A., Mulrooney D. A.,Mertens A. C., Border W., Durand J. B., Robison L. L., Meacham L. R. Modifiable risk factors and major cardiac events among adult survivors of childhood cancer. J. Clin. Oncol., 2013, vol. 31, no. 29, pp. 3673-3680.

11. Asiri Y. A. Probucol attenuates cyclophosphamide-induced oxidative apoptosis, p53 and Bax signal expression in rat cardiac tissues. Oxid. Med. Cell Longev., 2010, vol. 3, pp. 308-316.

12. Balducci L., Extermann M. Management of cancer in the older person: a practical approach. Oncologist., 2000, vol. 5, no. 3, pp. 224-237.

13. Baron-Esquivias G., Asteggiano R. Cardiac Management of Oncology Patients: Clinical Handbook for Cardio-Oncology. Springer, 2015, 259 p.

14. Bjelogrlic S. K., Radic J., Jovic V., Radulovic S. Activity of d,l-alpha-tocopherol (vitamin E) against cardiotoxicity induced by doxorubicin and doxorubicin with cyclophosphamide in mice. Basic Clin. Pharmacol. Toxicol., 2005, vol. 97, no. 5, pp. 311-319.

15. Cardinale D., Colombo A., Bacchiani G., Tedeschi I., Meroni C. A., Veglia F., Civelli M., Lamantia G., Colombo N., Curigliano G., Fiorentini C., Cipolla C. M. Early detection of anthracycline cardiotoxicity and improvement with heart failure therapy. Circulation, 2015, vol. 131, pp. 1981-1988.

16. Cardinale D., Colombo A., Sandri M. T., Lamantia G., Colombo N., Civelli M., Martinelli G., Veglia F., Fiorentini C., Cipolla C. M. Prevention of high-dose chemotherapy-induced cardiotoxicity in high-risk patients by an-giotensin-converting enzyme inhibition. Circulation, 2006, vol. 114, no. 2, pp. 2474-2481.

17. Cardinale D., Sandri M. T., Colombo A., Colombo N., Boeri M., Lamantia G., Civelli M., Peccatori F., Martinelli G., Fiorentini C., Cipolla C. M. Prognostic value of troponin I in cardiac risk stratification of cancer patients undergoing high-dose chemotherapy. Circulation, 2004, vol. 109, pp. 2749-2754.

18. Cardinale D., Bacchiani G., Beggiato M., Colombo A., Cipolla C. M. Strategies to prevent and treat cardiovascular risk in cancer patients. Semin Oncol., 2013, vol. 40, pp. 186-198.

19. Chiosi E., Spina A., Sorrentino A., Romano M., Sorvillo L., Senatore G., D\'Auria R., Abbruzzese A., Caraglia M., Naviglio S., Illiano G. Change in TNF-alpha receptor expression is a relevant event in doxorubicin-induced H9c2 cardiomyocyte cell death. J. Interferon Cytokine Res., 2007, vol. 27, pp. 589-597.

20. Christenson E. S., James T., Agrawal V., Park B. H. Use of biomarkers for the assessment of chemotherapy-induced cardiac toxicity. Clin. Biochem., 2015, vol. 48, pp. 223-235.

21. Chung W. B., Yi J., Jin J. Y., Choi Y., Park C. S., Park W., Song B. J., Youn H. Early cardiac function monitoring for detection of subclinical doxorubicin cardiotoxicity in young adult patients with breast cancer. J. Breast Cancer, 2013, vol. 16, pp. 178-183.

22. Curigliano G., Cardinale D., Suter T., Plataniotis G., de Azambuja E., Sandri M. T., Criscitiello C., Goldhirsch A., Cipolla C., Roila F. Cardiovascular toxicity induced by chemotherapy, targeted agents and radiotherapy: ESMO Clinical Practice Guidelines. Ann. Oncol., 2012, vol. 23, pp. 155-166.

23. Dolci A., Dominici R., Cardinale D., Sandri M. T., Panteghini M. Biochemical markers for prediction of chemotherapy-induced cardiotoxicity: systematic review of the literature and recommendations for use. Am. J. Clin. Pathol., 2008, vol. 130, no. 5, pp. 688-695.

24. Dzau V. J, Antman E.M., Black H. R., Hayes D. L., Manson J. E., Plutzky J., Popma J. J., Stevenson W. The cardiovascular disease continuum validated clinical evidence of improved patient outcomes. Part I: pathophysiology and clinical trial evidence risk factors through stable coronary artery disease. Circulation, 2006, vol. 114, no. 25, pp. 2850-2870.

25. Eichhorst B., Robak T., Montserrat E., Ghia P., Hillmen P., Hallek M., Buske C. Chronic lymphocytic leukaemia: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol., 2015, vol. 26, pp. 78-84.

26. Espinosa E., Zamora P., Feliu J., González Barón M. Classification of anticancer drugs - a new system based on therapeutic targets. Cancer Treatment Reviews, 2003, vol. 29, pp. 515-523.

27. Ewer M. S. Cardiac safety of liposomal anthracyclines. Semin Oncol., 2004, vol. 31, pp. 161-181.

28. Ewer M. S., Lippman S. M. Type II chemotherapy-related cardiac dysfunction: time to recognize a new entity. J. Clin. Oncol., 2005, vol. 23, no. 13, pp. 2900-2902.

29. Fallah-Rad N., Walker J. R., Wassef A., Lytwyn M., Bohonis S., Fang T., Tian G., Kirkpatrick I. D., Singal P. K., Krahn M., Grenier D., Jassal D. S. The utility of cardiac biomarkers, tissue velocity and strain imaging, and cardiac magnetic resonance imaging in predicting early left ventricular dysfunction in patients with human epidermal growth factor receptor II-positive breast cancer treated with adjuvant traztuzumab therapy. J. Am. Coll. Cardiol., 2011. vol. 57, no. 22, pp. 2263-2270.

30. Foran J. M., Rohatiner A. Z., Cunningham D., Popescu R. A., Solal-Celigny P., Ghielmini M., Coiffier B., Johnson P. W., Gisselbrecht C., Reyes F., Radford J. A., Bessell E. M., Souleau B., Benzohra A., Lister T. A. European Phase II study of rituximab (chimeric anti-CD20 monoclonal antibody) for patients with newly diagnosed mantle cell lymphoma and previously treated mantle cell lymphoma, immunocytoma, and small B lymphocytic lymphoma. J. Clin. Oncol., 2000, vol. 18, no. 9, pp. 317-324.

31. Ganame J., Claus P., Uyttebroeck A., Renard M., D'hooge J., Bijnens B., Sutherland G. R., Eyskens B., Mertens L. Myocardial dysfunction late after low-dose anthracycline treatment in asymptomatic pediatric patients. J. Am. Soc. Echocardiogr., 2007, vol. 20, pp. 1351-1358.

32. Hallek M., Fischer K., Fingerle-Rowson G., Fink A. M., Busch R., Mayer J., Hensel M., Hopfinger G., Hess G., von Grünhagen U., Bergmann M., Catalano J., Zinzani P. L., Caligaris-Cappio F., Seymour J. F., Berrebi A., Jäger U., Cazin B., Trneny M., Westermann A., Wendtner C. M., Eichhorst B. F., Staib P., Bühler A., Winkler D., Zenz T., Böttcher S., Ritgen M., Mendila M., Kneba M., Döhner H., Stilgenbauer S., International Group of Investigators, German Chronic Lymphocytic Leukaemia Study Group. Addition of rituximab to fludarabine and cyclophos-phamide in patients with chronic lymphocytic leukaemia: a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet, 2010, vol. 376, no. 9747, pp. 1164-1174.

33. Jarfelt M.,Kujacic V., Holmgren D., Bjarnason R., Lannering B. Exercise echocardiography reveals sub-clinical cardiac dysfunction in young adult survivors of childhood acute lymphoblastic leukemia. Pediatr. Blood Cancer, 2007, vol. 49, pp. 835-840.

34. Kalay N., Basar E., Ozdogru I., Er O., Cetinkaya Y., Dogan A., Oguzhan A., Eryol N. K., Topsakal R., Ergin A., Inanc T. Protective effects of carvedilol against anthracycline-induced cardiomyopathy. Journal of the American College of Cardiology, 2006, vol. 48, no. 11, pp. 2258-2262.

35. Kanamori H., Tsutsumi Y., Mori A., Kawamura T., Obara S., Shimoyama N., Tanaka J., Asaka M., Imamura M., MasauziN. Delayed reduction in left ventricular function following treatment of non-Hodgkin's lymphoma with chemotherapy and rituximab, unrelated to acute infusion reaction. Cardiology, 2006, vol. 105, pp. 184-187.

36. Keating M. J., O'Brien S., Albitar M., Lerner S., Plunkett W., Giles F., Andreeff M., Cortes J., Faderl S., Thomas D., Koller C., Wierda W., Detry M. A., Lynn A., Kantarjian H. Early results of a chemoimmunotherapy regimen of fludarabine, cyclophosphamide, and rituximab as initial therapy for chronic lymphocytic leukemia. J. Clin. Oncol., 2005, vol. 23, no. 18, pp. 4079-4088.

37. Killickap S., Yavuz B., Aksoy S., Sahiner L., Dincer M., Harputluoglu H., Erman M., Aytemir K., Tokgo-zoglu L., Barista I. Addition of rituximab to chop does not increase the risk of cardiotoxicity in patients with non-Hodgkin\'s lymphoma. Med. Oncol., 2008, vol. 25, pp. 437-442.

38. Kim S. M., Kwak C. H., Lee B., Kim S. B., Sir J. J., Cho W. H., Choi S. K. A case of severe coronary spasm associated with 5-fluorouracil chemotherapy. Korean J. Intern Med., 2012, vol. 27, no. 3, pp. 342-345.

39. Knauf W., Re D. Chronic lymphocytic leukemia: raising expectations in the treatment of elderly patients. J. Leuk., 2015, vol. 3, no. 2, pp. 1-8.

40. Kufe D. W., Pollock R. E., Weichselbaum R. R., Bast R. C., Gansler T. S., Holland J. F., Frei E. Alkylating agents Holland-Frei cancer medicine. 6-th edition. Hamilton, BC Decker, 2003, 178 p.

41. Lang R. M., Bierig V., Devereux R. B., Flachskampf F. A., Foster E., Pellikka P. A., Picard M. H., Roman M. J., Seward J., Shanewise J. S., Solomon S. D., Spencer K. T., Sutton M. S., Stewart W. J., Chamber Quantification Writing Group, American Society of Echocardiography's Guidelines and Standards Committee, European Association of Echocardiography. Recommendations for chamber quantifi cation: a report from the American Society of Echocardiography's Guidelines, Standards Committee, and the Chamber Quantifi cation Writing Group, developed in conjunction with the European Association of Echocardiography, a branch of the European Society of Cardiology. J. Am. Soc. Echocardiogr., 2005, vol. 18, no. 12, pp. 1440-1463.

42. L'Ecuyer T., Sanjeev S., Thomas R., Novak R., Das L., Campbell W., Heide R. V. DNA damage is an early event in doxorubicin-induced cardiac myocyte death. Am. J. Physiol. Heart. Circ. Physiol., 2006, vol. 29, pp. 1273-1280.

43. Lefrak E. A., Pitha J., Rosenheim S., Gottlieb J. A. A clinicopathologic analysis of Adriamycin cardiotoxic-ity. Cancer, 1973, vol. 32, pp. 302-314.

44. Lim C. C., Zuppinger C., Guo X., Kuster G. M., Helmes M., Eppenberger H. M., Suter T. M., Liao R., Sawyer D. B. Anthracyclines induce calpain-dependent titin proteolysis and necrosis in cardiomyocytes. J. Biol. Chem., 2004, vol. 279, pp. 8290-8299.

45. Mauro F. R., Giannarelli D., Cordone I., Crescenzi S., Pescarmona E., Sala R., Cerretti R., Mandelli F. Clinical characteristics and outcome of young chronic lymphocytic leukemia patients: a single institution study of 204 cases. Blood, 1999, vol. 94, pp. 448-454.

46. Minotti G., Menna P., Salvatorelli E., Cairo G., Gianni L. Anthracyclines: molecular advances and pharmacologic developments in antitumor activity and cardiotoxicity. Pharmacol Rev., 2004, vol. 56, pp. 185-229.

47. Minotti G., Ronchi R., Salvatorelli E., Menna P., Cairo G. Doxorubicin irreversibly inactivates iron regulatory proteins 1 and 2 in cardiomyocytes: evidence for distinct metabolic pathways and implications for iron-mediated cardiotoxicity of antitumor therapy. Cancer Res., 2001, vol. 61, pp. 8422-8428.

48. Mulrooney D. A., Yeazel M. W., Kawashima T., Mertens A. C., Mitby P., Stovall M., Donaldson S. S., Green D. M., Sklar C. A., Robison L. L., Leisenring W. M. Cardiac outcomes in a cohort of adult survivors of childhood and adolescent cancer retrospective analysis of the Childhood Cancer Survivor Study cohort. BMJ, 2009, vol. 339, p. 4606-4607.

49. Mythili Y, Sudharsan P. T., Sudhahar V., Varalakshmi P. Protective effect of DL-alpha-lipoic acid on cyclophosphamide induced hyperlipidemic cardiomyopathy. Eur. J. Pharmacol., 2006, vol. 543, pp. 92-96.

50. Nagla A., Tolba O. A., El-Shanshory M. R., El-Hawary E. E. Protective effect of carvedilol on adriamycin-induced left ventricular dysfunction in children with acute lymphoblastic leukemia. J. Card. Fail., 2012, vol. 18, pp. 607-613.

51. National Cancer Institute. Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) version 4.0. Available at: http://ctep.cancer.gov/protocolDevelopment/electronic_applications/ctc.htm (accessed 02 April 2018).

52. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines®). Non-Hodgkin's lymphoma. Version 1.2016. Available at: http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/f_guidelines.asp#site (accessed 29March 2018].

53. Octavia Y., Tocchetti C. G., Gabrielson K. L., Janssens S., Crijns H. J., MoensA. L. Doxorubicin-induced cardiomyopathy: from molecular mechanisms to therapeutic strategies. J. Mol. Cell. Cardiol., 2012, vol. 52, pp. 1213-1225.

54. Plana J. C., Galderisi M., Barac A., Ewer M. S., Ky B., Scherrer-Crosbie M., Ganame J., Sebag I. A., Agler D. A., Badano L. P., Banchs J., Cardinale D., Carver J., Cerqueira M., DeCara J. M., Edvardsen T., Flamm S. D., Force T., Griffin B. P., Jerusalem G., Liu J. E., Magalhaes A., Marwick T., Sanchez L. Y., Sicari R., Villarraga H. R., Lancellotti P. Expert Consensus for Multimodality Imaging Evaluation of Adult Patients during and after Cancer Therapy: A Report from the American Society of Echocardiography and the European Association of Cardiovascular Imaging. J. Am. Soc. Echocardiogr., 2014, vol. 27, no. 9, pp. 911-939.

55. Park C. S., Youn H. J., Cho E. J. Cardioprotective effect of IGF-1 in mouse with adriamycin induced cardiomyopathy. Korean Circ. J., 2002, vol. 32, pp. 1116-1123.

56. Poulin F., ThavendiranathanP. Cardiotoxicity due to chemotherapy: role of cardiac imaging. Curr. Cardiol. Rep., 2015, vol. 17, no. 3, pp. 564-567.

57. Rai K. R., Sawitsky A., Cronkite E. P., Chanana A. D., Levy R. N., Pasternack B. S. Clinical staging of chronic lymphocytic leukemia. Blood, 1975, vol. 46, no. 2, pp. 219-234.

58. Ranchoux B., Gunther S., Quarck R., Chaumais M. C., Dorfmuller P., Antigny F., Dumas S. J., Raymond N., Lau E., Savale L., Jai's X., Sitbon O., Simonneau G., Stenmark K., Cohen-Kaminsky S., Humbert M., Montani D., Perros F. Chemotherapy-induced pulmonary hypertension: role of alkylating agents. Am. J. Pathol., 2015, vol. 185, no. 2, pp. 356-371.

59. Rochette L., Guenancia C., Gudjoncik A., Hachet O., Zeller M., Cottin Y., Vergely C. Anthracy-clines/trastuzumab: new aspects of cardiotoxicity and molecular mechanisms. Trends Pharmacol Sci., 2015, vol. 36, no. 6, pp. 326-348.

60. Salazar-Mendiguchia J., Gonzalez-Costello J., Roca J., Ariza-Sole A., Manito N., Cequier A. Anthracycline-mediated cardiomyopathy: basic molecular knowledge for the cardiologist. Arch Cardiol Mex., 2014, vol. 84, pp. 218-223.

61. Sandri M. T., Salvatici M., Cardinale D., Zorzino L., Passerini R., Lentati P., Leon M., Civelli M., Martinelli G., CipollaC. M. N-terminal pro-B-type natriuretic peptide after high-dose chemotherapy: a marker predictive of cardiac dysfunction. Clin. Chem., 2005, vol. 51, no. 8, pp. 1405-1410.

62. Schubert C., Hong S., Natarajan L., Mills P. J., Dimsdale J. E. The association between fatigue and inflammatory marker levels in cancer patients: a quantitative review. Brain Behav Immun., 2007, vol. 21, pp. 413-427.

63. Singh D., Thakur A., Tang W. H. Utilizing cardiac biomarkers to detect and prevent chemotherapy-induced cardiomyopathy. Curr. Heart. Fail. Rep., 2015, vol. 12, no. 3, pp. 255-262.

64. Swain S. M., Whaley F. S., Ewer M. S. Congestive heart failure in patients treated with doxorubicin: a retrospective analysis of three trials. Cancer, 2003, vol. 97, pp. 2869-2879.

65. Takemura G., Fujiwara H. Doxorubicin-induced cardiomyopathy from the cardiotoxic mechanisms to management. Prog Cardiovasc Dis., 2007, vol. 49, pp. 330-352.

66. Tam C. S., O'Brien S., Wierda W., Kantarjian H., Wen S., Do K. A., Thomas D. A., Cortes J., Lerner S., Keating M. J. Long-term results of the fludarabine, cyclophosphamide, and rituximab regimen as initial therapy of chronic lymphocytic leukemia. Blood, 2008, vol. 112, no. 4, pp. 975-980.

67. Tamene A. M., Masri C., Konety S. H. Cardiovascular MR imaging in cardio-oncology. Magn. Reson. Imaging Clin. N. Am., 2015, vol. 23, no. 1, pp. 105-116.

68. Tarr A., Stoebe S., Tuennemann J. Early detection of cardiotoxicity by 2D and 3D deformation imaging in patients receiving chemotherapy. Echo. Res. Pract., 2015, vol. 2, pp. 81-88.

69. Thavendiranathan P., Poulin F., Lim K. D., Plana J. C., Woo A., Marwick T. H. Use of myocardial strain imaging by echocardiography for the early detection of cardiotoxicity in patients during and after cancer chemotherapy: a systematic review. J. Am. Coll. Cardiol., 2014, vol. 63, pp. 2751-2768.

70. Vejpongsa P., Yeh E. T. Prevention of anthracycline-induced cardiotoxicity: challenges and opportunities. J. Am Coll Cardiol., 2014, vol. 64, no. 9, pp. 938-945.

71. Von Hoff D. D., Layard M. W., Basa P., Davis H. L. Jr., Von Hoff A. L., Rozencweig M., Muggia F. M. Risk factors for doxorubicin-induced congestive heart failure. Ann Intern Med., 1979, vol. 91, no. 5, pp. 710-717.

72. Wittstein I. S., Thiemann D. R., Lima J. A., Baughman K. L., Schulman S. P., Gerstenblith G., Wu K. C., Rade J. J., Bivalacqua T. J., Champion H. C. Neurohumoral features of myocardial stunning due to sudden emotional stress. N. Engl. J. Med., 2005, vol. 352, no. 6, pp. 539-548.

73. Yeh E. T., Bickford C. L. Cardiovascular complications of cancer therapy: incidence, pathogenesis, diagnosis, and management. J. Am. Coll. Cardiol., 2009, vol. 53, no. 24, pp. 2231-2247.

74. Yeh E. T. Cardiotoxicity induced by chemotherapy and antibody therapy. Annu. Rev. Med., 2006, vol. 57, pp. 485-498.

75. Yoon G. J., Telli M. L., Kao D. P., Matsuda K. Y., Carlson R. W., WittelesR. M. Left ventricular dysfunction in patients receiving cardiotoxic cancer therapies are clinicians responding optimally. J. Am. Coll. Cardiol., 2010, vol. 56, pp. 1644-1650.

76. Zhang S., Liu X., Bawa-Khalfe T., Lu L.S., Lyu Y. L., Liu L. F., Yeh E. T. Identification of the molecular basis of doxorubicin-induced cardiotoxicity. Nat. Med., 2012, vol. 18, no. 11, pp. 1639-1642.

УДК 616.13-007.271-089 14.01.00 - Клиническая медицина

DOI 10.17021/2018.13.2.46.53 © Д.В. Рубан, М.А. Чичкова, 2018

СОВРЕМЕННАЯ КОНЦЕПЦИЯ РЕВАСКУЛЯРИЗАЦИИ МИОКАРДА ПРИ СТЕНОЗЕ СТВОЛА ЛЕВОЙ КОРОНАРНОЙ АРТЕРИИ

Рубан Дмитрий Валерьевич, аспирант кафедры кардиологии факультета последипломного образования, ФГБОУ ВО «Астраханский государственный медицинский университет» Минздрава России, Россия, 414000, г. Астрахань, ул. Бакинская, д. 121, тел.: (8512) 52-41-43; врач-сердечно-сосудистый хирург, ГБУЗ АО «Александро-Мариинская областная клиническая больница», Россия, 414056, г. Астрахань, ул. Татищева, д. 2, тел.: (8512) 21-01-99, е-таП: dmirub@mail.ru.

Чичкова Марина Александровна, доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой кардиологии факультета последипломного образования, ФГБОУ ВО «Астраханский государственный медицинский университет» Минздрава России, Россия, 414000, г. Астрахань, ул. Бакинская, д. 121, тел.: (8512) 52-41-43, e-mail: т.сЫсЬкоуа@таП.т.