CC BY
98
ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ
Статья поступила в редакцию 23.12.2014 г.
Головкин А.С., Понасенко А.В., Кутихин А.Г., Жидкова И.И., Хуторная М.В., Салахов Р.Р., Барбарам i О.Л.
Научно-исследовательский институт комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний,
Кемеровская государственная медицинская академия,
г. Кемерово
РОЛЬ ПОЛИМОРФИЗМОВ ГЕНОВ TLRS В РАЗВИТИИ ИНФАРКТА МИОКАРДА
В последние годы огромное внимание во всем мире уделяется изучению роли полиморфизмов генов рецепторов врожденного иммунитета в патогенезе сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). Однако, данные о роли полиморфизмов генов TLRs в реализации инфаркта миокарда (ИМ) малоизучены и противоречивы.
Предмет исследования. 8 полиморфных локусов генов TLR1 (rs5743551 и rs5743611), TLR2 (rs3804099 и rs5743708), TLR4 (rs4986790 и rs4986791), TLR6 (rs3775073 и rs5743810).
Цель исследования - установить наличие ассоциаций между полиморфными вариантами генов TLRs у пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС) и развитием ИМ.
Методы исследования. 291 пациент с ИБС, из них 223 имеют в анамнезе перенесенный ИМ. Изучены ассоциации 8 полиморфных локусов 4 генов: TLR1 (rs5743551 и rs5743611), TLR2 (rs3804099 и rs5743708), TLR4 (rs4986790 и rs4986791), TLR6 (rs3775073 и rs5743810).
Результаты. Мужчины, гомозиготные по генотипу TLR2 С/С полиморфизма rs3804099, имеют низкий риск развития ИМ. Выявлена ассоциация гетерозиготного TLR6 T/C генотипа полиморфизма rs3775073 с повышенной вероятностью развития ИМ у лиц моложе 55 лет. Не определено достоверных ассоциаций между гаплотипами, содержащими восемь минорных аллелей локусов rs5743551 и rs5743611 TLR1; rs3804099 и rs5743708 TLR2; rs4986790 и rs4986791 TLR4; rs3775073 и rs5743810 TLR6, и повышением риска возникновения ИМ.
Выводы. Определены статистически значимые ассоциации между гомозиготным по минорному аллелю генотипом (С/С) полиморфизма TLR2 rs3804099 и меньшим риском развития ИМ у мужчин, больных ИБС. Вероятность развития ИМ в возрасте менее 55 лет возрастает при носительстве гетерозиготного генотипа T/C TLR6 полиморфизма rs3775073 у мужчин и у женщин.
Ключевые слова: ишемическая болезнь сердца; инфаркт миокарда; TLRs; полиморфизм генов.
Golovkin A.S., Ponasenko A.V., Kutikhin A.G., Zhidkova I.I., Khutornaya M.V., Salakhov R.R., Barbarash O.L.
Research Institute for Complex Issues of Cardiovascular Diseases,
Kemerovo State Medical Academy, Kemerovo
THE IMPACT OF POLYMORPHISMS WITHIN GENES ENCODING TOLL-LIKE RECEPTORS ON MYOCARDIAL INFARCTION RISK
In recent years, a number of research groups carried out investigations on the role of polymorphisms within genes encoding innate immune receptors in cardiovascular diseases. However, there are contradictory results regarding the role of polymorphisms within genes encoding Toll-like receptors (TLRs) in myocardial infarction (MI).
Subject of the investigation: Eight polymorphisms within four genes encoding Toll-like receptors: TLR1 (rs5743551 and rs5743611), TLR2 (rs3804099 and rs5743708), TLR4 (rs4986790 and rs4986791), TLR6 (rs3775073 and rs5743810).
Aim - to determine the clinical significance of polymorphisms within genes encoding Toll-like receptors in patients with myocardial infarction.
Methods. We recruited 291 patients with coronary artery disease (CAD), and 223 of them had MI. We investigated 8 polymorphisms within 4 genes: TLR1 (rs5743551 and rs5743611), TLR2 (rs3804099 and rs5743708), TLR4 (rs4986790 and rs4986791), and TLR6 (rs3775073 and rs5743810).
Results. We found that C/C genotype of rs3804099 polymorphism within TLR2 gene is significantly associated with reduced myocardial infarction (MI) risk amongst males. However, T/C genotype of rs3775073 polymorphism within TLR6 gene is significantly associated with increased MI risk amongst subjects under 55 years of age. There were no statistically significant associations for rs5743551 and rs5743611 polymorphisms within TLR1 gene, rs5743708 polymorphism within TLR2 gene, rs4986790 and rs4986791 polymorphisms within TLR4 gene and rs5743810 polymorphism within TLR6 gene.
Conclusions. We determined statistically significant associations with MI risk for C/C genotype of rs3804099 polymorphism within TLR2 gene and for T/C genotype of rs3775073 polymorphism within TLR6 gene.
Key words: coronary artery disease; myocardial infarction; toll-like receptors; gene polymorphisms;
innate immune response.
Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) и, в первую очередь, ишемическая болезнь сердца (ИБС), остаются основной причиной смерти населения России. В отличие от стран Европы, США, Японии, где отмечается тенденция к снижению смертности от инфаркта миокарда (ИМ), для Российской Федерации в настоящее время этот показатель в 68 раз выше [1]. Известно, что патогенез ИБС и ИМ связан с хроническим воспалением и вовлечением в
патологический процесс как врожденных, так и адаптивных иммуновоспалительных реакций. Актуальным на сегодняшний момент является изучение условий активации клеточного звена иммунитета при реализации воспалительных процессов. Особое внимание уделяется рецепторному аппарату иммунокомпетентных клеток. Наиболее перспективными для изучения являются Toll-подобные рецепторы (Toll-like receptors, TLRs). Имеются доказательства того, что нару-
в Кузбассе
Medicine
in Kuzbass
T. 14 № 1 2015
3
РОЛЬ ПОЛИМОРФИЗМОВ ГЕНОВ TLRS В РАЗВИТИИ ИНФАРКТА МИОКАРДА
шение на уровне TLRs регуляции может способствовать развитию и прогрессированию многих воспалительных заболеваний [2]. При этом в последние годы появились единичные исследования, демонстрирующие участие TLRs в патогенезе ССЗ. Показано, что развитие ИМ сопровождается повышением уровня циркулирующих маркеров иммунного воспаления: фактора некроза опухоли a (TNFa), белка теплового шока-70 (HPS70), фибриногена, которые являются эндогенными лигандами для TLRs, способными их активировать [3]. Одновременно известно, что функциональная активность и уровень экспрессии TLRs на поверхности клеток является генетически обусловленным, однако данные о роли полиморфизма генов TLRs в реализации ИМ малоизучены и противоречивы.
Цель исследования — установить наличие ассоциаций между полиморфными вариантами генов TLRs у пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС) и развитием ИМ.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
В исследование включены 291 пациент со стабильными проявлениями ИБС, проходивших подготовку к операции шунтирования коронарных сосудов на базе ФГБНУ «НИИ КПССЗ» г. Кемерово с 2011 по 2012 гг. Все участники исследования принадлежали к одной этнической группе — русские. Решение о включении больного в исследование осуществлялось после подписания им информированного согласия. Протокол исследования одобрен локальным Этическим комитетом Научно-исследовательского института.
Критериями включения в исследование были: наличие в анамнезе верифицированного диагноза ИБС; принадлежность к русской национальности; проживание на территории Кемеровской области и наличие подписанного информированного согласия на проведение исследования. Критериями исключения являлись: злокачественные новообразования в анамнезе, сопутствующие аутоиммунные заболевания, острые или обострение хронических инфекционных, а также психические заболевания.
В исследование были включены 239 мужчин (81,85 %) и 52 женщины (17,87 %), медиана возраста 58 лет (54; 63), от 40 до 70 лет включительно.
Диагноз ИБС устанавливали на основании национальных клинических рекомендаций ВНОК (Всероссийского научного общества кардиологов) по стабильной стенокардии (2008 г.), наличия ангинозных болей в грудной клетке, данных анамнеза, а также лабораторных и инструментальных методов обследования. Диагноз перенесенного ИМ устанавливался сог-
Корреспонденцию адресовать:
ЖИДКОВА Ирина Игоревна,
650002, г. Кемерово, Сосновый бульвар, 6, ФГБНУ НИИ КПССЗ.
Тел.: + 7-913-282-44-89. Е-mail: [email protected]
ласно критериям ВНОК [4]: на основании клинических (синдром болей в грудной клетке, возникших в покое, продолжительностью более 20 минут), электрокардиографических, биохимических (повышение уровней биохимических маркеров некроза миокарда (сердечного тропонина Т и КК-МВ) в сыворотке крови) и данных анамнеза. Функциональный класс (ФК) стенокардии устанавливался согласно классификации Канадской ассоциации кардиологов (Campeau L., 1976). ФК хронической сердечной недостаточности (ХСН) установлен по классификации Нью-Йоркской Ассоциации сердца (NYHA, 1964).
Группировка пациентов осуществлялась на основании анамнестических данных о перенесенном / отсутствии перенесенного ИМ. По данному показателю в первую группу отнесены 68 пациентов, не имевших в анамнезе ИМ. Анамнестические данные о перенесенном в прошлом ИМ имели 224 человека и они составили вторую группу. В таблице 1 представлены общие клинико-анамнестические характеристики обследованных пациентов по группам.
Для выбора полиморфизмов изучаемых генов использовались базы данных NCBI dbSNP; SNPinfo [5, 6]. Тремя основными критериями для выбора однонуклеотидных полиморфизмов были: частота минорного аллеля > 5 % в русской популяции согласно интерактивному справочнику HapMap; предполагаемые или доказанные на молекулярном уровне функциональные последствия нуклеотидных замен; малое количество или отсутствие исследований по определению роли данных полиморфизмов в развитии ИМ.
Исследовали 8 аллельных вариантов 4 генов системы TLRs: TLR1 (rs5743551 и rs5743611), TLR2 (rs3804099 и rs5743708), TLR4 (rs4986790 и rs4986791), TLR6 (rs3775073 и rs5743810). Анализ ассоциаций проводился с учетом поправки на пол и возраст (моложе и старше 55 лет).
Геномную ДНК выделяли методом фенол-хлоро-формной экстракции с протеиназой К по модификации Smith с соавторами из цельной венозной крови [7]. Генотипирование проводили по технологии Taq-man с использованием флуоресцентно-меченых зондов. Концентрации и качественные характеристики выделенной ДНК проверяли с использованием спектрофотометра NanoDrop-2000.
Математическая обработка количественных показателей проводилась с использованием статистического пакета программы Statistica® for Windows 6.0. Две независимые группы по признаку сравнивались с помощью U-критерия Манна-Уитни. Анализ качественных данных (соответствие распределения аллелей закону Харди-Вайнберга, частота генотипов и гапло-типов, анализ ассоциаций) проведен при помощи интерактивной программы SNPStats (Institut Cata^ d’Oncologia; Universidad Autуnoma de Barcelona, Испания).
Определяли распределение частот генотипов во всех группах на соответствовие равновесию Харди-Вайнберга (Hardy-Weinberg equilibrium, HWE) с критическим значением вероятности отвергнуть верную нулевую гипотезу об отсутствии данного равновесия
4
T. 14 № 1 2015 MediciinnLass
ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ
Таблица 1
Клинико-анамнестические характеристики групп пациентов в зависимости от наличия в анамнезе ИМ Table 1
Clinicopathological features of patients depending on MI diagnosis
Показатели I группа, n = 68 (23,29 %) II группа, n = 223 (76,63 %) р
Женщины, n (%) 21 (30,9) 31 (13,9) 0,042
Мужчины, n (%) 47 (69,1) 192 (86,1)
Медиана возраста, лет 59 (55; 63) 58 (53; 62) 0,085
Медиана дебюта ИБС, возраст 56,50 (50; 61) 53 (48; 58) 0,005
Медиана длительности ИБС, лет 2 (1; 6) 3 (1; 7) 0,196
Медиана SYNTAX, балл 19 (13; 27) 20,50 (14; 27) 0,094
Медиана длительности АГ, лет 8 (3,25;15) 6 (2; 62) 0,316
Стенокардия ФК I-II, n (%) 34 (50,0) 119 (53,1) 0,628
Стенокардия ФК III-IV, n (%) 34 (50,0) 104 (46,6)
ХСН ФК I-II, n (%) 42 (61,8) 167 (74,9) 0,033
ХСН ФК II-III, n (%) 26 (38,2) 56 (25,0)
С МФА, n (%) 63 (92,6) 190 (84,8) 0,097
С АГ, n (%) 63 (92,6) 199 (88,8) 0,365
С дислипидемией, n (%) 54 (79,4) 172 (77,1) 0,705
Курящие, n (%) 41 (60,3) 154 (69,1) 0,171
p > 0,05. Расчет показателей отношения шансов (ОШ) c 95%-ным доверительным интервалом (ДИ) для групп и подгрупп проводился по всем пяти моделям наследственности (кодоминантной, доминантной, рецессивной, овердоминантной и лог-аддитивной). Релевантность моделей наследственности для каждого конкретного полиморфизма оценивалась по информационному критерию Акаике (Akaike information criterion, AIC), за наиболее релевантную модель принималась та, для которой значение AIC было наименьшим. В качестве референсного принимался гомозиготный генотип с большей частотой встречаемости в исследуемой выборке. Критическое значение вероятности отвергнуть верную нулевую гипотезу об отсутствии влияния полиморфизма на риск развития заболевания принималось как p < 0,05. Для предотвращения влияния эффекта множественных сравнений использован критерий перестановок (permutation test) [8].
РЕЗУЛЬТАТЫ
Данные, отражающие связь аллельных локусов генов рецепторов врожденного иммунитета с риском развития ИМ (с поправкой на пол и возраст) в зависимости от модели наследования, приведены в таблице 2.
Анализ генных ассоциаций показал статистически достоверную связь гетерозиготного (T/C) генотипа TLR6 в позиции g.33607 (rs3775073) с увеличением вероятности развития ИМ у лиц моложе 55 лет по кодоминантной модели наследования (ОШ = 3,17, 95% ДИ = 1,08—9,27, p = 0,047), независимо от пола (табл. 3).
Вариантный гомозиготный генотип по минорной аллели TLR2 g.24216 T>C (rs3804099) был достоверно ассоциирован со снижением риска развития ИМ у мужчин (ОШ = 0,27; 95% ДИ = 0,11-0,67, р = 0,011) в соответствии с кодоминантной моделью наследования, независимо от возраста, тогда как у женщин такой ассоциации определено не было (табл. 4).
Не определено наличия статистически достоверных ассоциаций между развитием ИМ у пациентов с ИБС (независимо от гендерно-возрастных характеристик) и следующими полиморфизмами генов TLRs: TLR1 (rs5743551, rs5743611), TLR2 (rs5743708), TLR4 (rs4986790, rs4986791), TLR6 (rs5743810) ни по одной из рассматриваемых моделей наследования.
Достоверной ассоциативной связи между гаплоти-пами, содержащими восемь минорных аллелей полиморфизмов rs5743551 и rs5743611 TLR1; rs3804099 и rs5743708 TLR2; rs4986790 и rs4986791 TLR4; rs3775073 и rs5743810 TLR6, и повышением риска возникновения ИМ также не выявлено.
ОБСУЖДЕНИЕ
Врожденный иммунитет обеспечивает специфическое распознавание патогенов с помощью ограниченного числа генетически запрограммированных рецепторов, воспринимающих «образы» патогенов (pattern recognition receptors PRRs), взаимодействующих с патогенассоциированными молекулярными «образами» (pathogen-associated molecular patterns PAMPs), такими как РНК и ДНК вирусов и бактерий, липополисахариды бактериальной стенки и др. [9].
Сведения об авторах:
ГОЛОВКИН Алексей Сергеевич, доктор мед. наук, зав. отделом экспериментальной и клинической кардиологии, ФГБНУ НИИ КПССЗ, г. Кемерово, Россия. Е-mail: [email protected]
ПОНАСЕНКО Анастасия Валериевна, канд. мед. наук, и.о. зав. лабораторией геномной медицины, отдел экспериментальной и клинической кардиологии, ФГБНУ НИИ КПССЗ, г. Кемерово, Россия. E-mail: [email protected]
КУТИХИН Антон Геннадьевич, лаборант-исследователь, лаборатория геномной медицины, отдел экспериментальной и клинической кардиологии, ФГБНУ НИИ КПССЗ, г. Кемерово, Россия. Е-mail: [email protected]
ЖИДКОВА Ирина Игоревна, врач-кардиолог, аспирант, ФГБНУ НИИ КПССЗ, г. Кемерово, Россия. Е-mail: [email protected] ХУТОРНАЯ Мария Владимировна, мл. науч. сотрудник, лаборатория геномной медицины, отдел экспериментальной и клинической кардиологии, ФГБНУ НИИ КПССЗ, г. Кемерово, Россия. Е-mail: [email protected]
САЛАХОВ Рамиль Ренатович, мл. науч. сотрудник, лаборатория геномной медицины, отдел экспериментальной и клинической кардиологии, ФГБНУ НИИ КПССЗ, г. Кемерово, Россия. Е-mail: [email protected]
БАРБАРАШ Ольга Леонидовна, доктор мед. наук, профессор, директор, ФГБНУ НИИ КПССЗ, г. Кемерово, Россия. Е-mail: [email protected]
ОU^uima Medicine
в Кузбассе
T. 14 № 1 2015
5
РОЛЬ ПОЛИМОРФИЗМОВ ГЕНОВ TLRS В РАЗВИТИИ ИНФАРКТА МИОКАРДА
Таблица 2
Связь аллельных локусов генов рецепторов врожденного иммунитета с риском развития ИМ (с поправкой на пол и возраст)
Table 2
Association of the polymorphisms within genes encoding Toll-like receptors with MI risk (adjusted by gender and by age)
Модель наследования Генотип I группа II группа ОШ (95%ДИ) р AIC
rs5743551 гена TLR1, n = 290 1
T/T 46 (68,7%) 144 (64,6%) 1,00
Кодоминантная C/T 20 (29,9%) 71 (31,8%) 1,12 (0,61-2,07) 0,54 310,20
C/C 1 (1,5%) 8 (3,6%) 2,83 (0,34-23,89)
Доминантная T/T 46 (68,7%) 144 (64,6%) 1,00 0,54 309
C/T-C/C 21 (31,3%) 79 (35,4%) 1,20 (0,66-2,19)
Рецессивная T/T-C/T 66 (98,5%) 215 (96,4%) 1,00 0,30 308,30
C/C 1 (1,5%) 8 (3,6%) 2,73 (0,33-22,83)
Сверхдоминантная T/T-C/C 47 (70,2%) 152 (68,2%) 1,00 0,80 309,30
C/T 20 (29,9%) 71 (31,8%) 1,08 (0,59-1,99)
rs5743611 гена TLR1, n = 291
C/C 43 (63,2%) 129 (57,9%) 1,00
Кодоминантная C/G 21 (30,9%) 82 (36,8%) 1,39 (0,75-2,55) 0,53 313,50
G/G 4 (5,9%) 12 (5,4%) 0,88 (0,26-2,96)
Доминантная C/C 43 (63,2%) 129 (57,9%) 1,00 0,37 312
C/G-G/G 25 (36,8%) 94 (42,1%) 1,30 (0,73-2,31)
Рецессивная C/C-C/G 64 (94,1%) 211 (94,6%) 1,00 0,70 312,70
G/G 4 (5,9%) 12 (5,4%) 0,79 (0,24-2,60)
Сверхдоминантная C/C-G/G 47 (69,1%) 141 (63,2%) 1,00 0,27 311,60
C/G 21 (30,9%) 82 (36,8%) 1,40 (0,77-2,55)
rs5743708 гена TLR2, n= 291
G/G 64 (94,1%) 204 (91,5%) 1,00 0,48 312,30
A/G 4 (5,9%) 19 (8,5%) 1,48 (0,48-4,60)
rs3804099 гена TLR2 , n= 291
T/T 23 (33,8%) 100 (44,8%) 1,00
Кодоминантная C/T 28 (41,2%) 90 (40,4%) 0,78 (0,41-1,46) 0,17 311,30
C/C 17 (25%) 33 (14,8%) 0,48 (0,22-1,03)
Доминантная T/T 23 (33,8%) 100 (44,8%) 1,00 0,17 310,90
C/T-C/C 45 (66,2%) 123 (55,2%) 0,67 (0,37-1,19)
Рецессивная T/T-C/T 51 (75%) 190 (85,2%) 1,00 0,088 309,90
C/C 17 (25%) 33 (14,8%) 0,54 (0,27-1,08)
Сверхдоминантная T/T-C/C 40 (58,8%) 133 (59,6%) 1,00 0,97 312,80
C/T 28 (41,2%) 90 (40,4%) 0,99 (0,56-1,74)
Information about authors:
GOLOVKIN Alexey Sergeyevich, doctor of medical sciences, head of department of experimental and clinical cardiology, Research Institute of Complex Problems of Cardiovascular Diseases, Kemerovo, Russia. E-mail: [email protected]
PONASENKO Anastasia Valeriyevna, candidate of medical sciences, acting as head of the laboratory of genomic medicine, department of experimental and clinical cardiology, Research Institute of Complex Problems of Cardiovascular Diseases, Kemerovo, Russia. E-mail: [email protected]
KUTIKHIN Anton Gennadevich, laboratory research assistant, laboratory of genomic medicine, department of experimental and clinical cardiology, Research Institute of Complex Problems of Cardiovascular Diseases, Kemerovo, Russia. E-mail: [email protected] ZHIDKOVA Irina Igorevna, cardiologist, graduate student, Research Institute of Complex Problems of Cardiovascular Diseases, Kemerovo, Russia. E-mail: [email protected]
HUTORNAYA Maria Vladimirovna, junior researcher, laboratory of genomic medicine, department of experimental and clinical cardiology, Research Institute of Complex Problems of Cardiovascular Diseases, Kemerovo, Russia. E-mail: [email protected]
SALAKHOV Ramil Renatovich, junior researcher, laboratory of genomic medicine, department of experimental and clinical cardiology, Research Institute of Complex Problems of Cardiovascular Diseases, Kemerovo, Russia. E-mail: [email protected]
BARBARASH Olga Leonidovna, doctor of medical sciences, professor, director, Research Institute of Complex Problems of Cardiovascular Diseases, Kemerovo, Russia. E-mail: [email protected]
T. 14 № 1 2015
Medicine
in Kuzbass
ОЛ&Эицина
в Кузбассе
6
ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ
Таблица 2 (продолжение) Table 2 (continued)
Модель наследования Генотип I группа II группа ОШ (95%ДИ) р AIC
rs4986790 гена TLR4 , n= 291 1
A/A 59 (86,8%) 186 (83,4%) 1,00
Кодоминантная A/G 9 (13,2%) 35 (15,7%) 1,13 (0,51-2,54) 0,30 312,40
G/G 0 (0%) 2 (0,9%) NA (0,00-NA)
Доминантная A/A 59 (86,8%) 186 (83,4%) 1,00 312,40
A/G-G/G 9 (13,2%) 37 (16,6%) 1,27 (0,57-2,84) 0,55
Рецессивная A/A-A/G 68 (100%) 221 (99,1%) 1,00 310,50
G/G 0 (0%) 2 (0,9%) NA (0,00-NA) 0,13
Сверхдоминантная A/A-G/G 59 (86,8%) 188 (84,3%) 1,00 312,70
A/G 9 (13,2%) 35 (15,7%) 1,11 (0,50-2,49) 0,79
rs4986791 гена TLR4 , n= 291
c/c 59 (86,8%) 184 (82,5%) 1,00
Кодоминантная C/T 9 (13,2%) 37 (16,6%) 1,20 (0,54-2,68) 0,28 312,30
T/T 0 (0%) 2 (0,9%) NA (0,00-NA)
Доминантная C/C 59 (86,8%) 184 (82,5%) 1,00 312,30
C/T-T/T 9 (13,2%) 39 (17,5%) 1,34 (0,61-2,99) 0,46
Рецессивная C/C-C/T 68 (100%) 221 (99,10%) 1,00 310,50
T/T 0 (0%) 2 (0,9%) NA (0,00-NA) 0,13
Сверхдоминантная C/C-T/T 59 (86,8%) 186 (83,4%) 1,00 0,68 312,60
rs3775073 гена TLR6 , n= 291
T/T 26 (38,2%) 65 (29,1%) 1,00
Кодоминантная T/C 31 (45,6%) 111 (49,8%) 1,49 (0,80-2,77) 0,36 312,70
C/C 11 (16,2%) 47 (21,1%) 1,64 (0,73-3,70)
Доминантная T/T 26 (38,2%) 65 (29,1%) 1,00 310,80
T/C-C/C 42 (61,8%) 158 (70,8%) 1,53 (0,85-2,74) 0,16
Рецессивная T/T-T/C 57 (83,8%) 176 (78,9%) 1,00 312,30
C/C 11 (16,2%) 47 (21,1%) 1,30 (0,62-2,72)
Сверхдоминантная T/T-C/C 37 (54,4%) 112 (50,2%) 1,00 312,20
T/C 31 (45,6%) 111 (49,8%) 1,25 (0,71-2,19) 0,44
rs5743810 гена TLR6, n= 291
G/G 23 (33,8%) 100 (44,8%) 1,00
Кодоминантная A/G 33 (48,5%) 95 (42,6%) 0,68 (0,36-1,25) 0,21 311,60
A/A 12 (17,6%) 28 (12,6%) 0,49 (0,21-1,13)
Доминантная G/G 23 (33,8%) 100 (44,8%) 1,00 n 11 310,20
A/G-A/A 45 (66,2%) 123 (55,2%) 0,63 (0,35-1,12) 0,11
Рецессивная G/G-A/G 56 (82,3%) 195 (87,4%) 1,00 fl 11 311,20
A/A 12 (17,6%) 28 (12,6%) 0,61 (0,28-1,30) 0,21
Сверхдоминантная G/G-A/A 35 (51,5%) 128 (57,4%) 1,00 n Л Q 312,30
A/G 33 (48,5%) 95 (42,6%) 0,82 (0,47-1,43) 0,49
В патогенезе воспалительного процесса ключевая роль отведена вариабельности ответа на воздействие повреждающего фактора на уровне клетки. Реакция клетки напрямую зависит от способности её рецепторного аппарата распознавать агенты, несущие на своей поверхности «сигнальные» молекулярные структуры чужеродности (PAMPs). В настоящее время известно несколько семейств сигнальных PRRs, однако наибольший интерес в изучении уделяется Toll-подобным рецепторам. На сегодняшний день известны 13 TLRs, из них у человека изучены 11. Большинство TLRs экспрессируются как на поверхности иммуно-
компетентных клеток, так и на других типах клеток: кардиомиоцитах, эндотелии сосудов и др. [10].
Доказано, что Toll-подобные рецепторы необходимы для быстрого распознавания инфекционных патогенов (бактерий, вирусов, грибов) посредством экзогенных или эндогенных лигандов (таких как свободные жирные кислоты (СЖК), модифицированные липопротеины низкой плотности (ЛПНП), фибриноген) и с последующей активацией защитных механизмов.
Активация TLRs экзогенными и/или эндогенными лигандами приводит к увеличению экспрессии со-
Ои^шта Medicine
в Кузбассе
T. 14 № 1 2015
7
РОЛЬ ПОЛИМОРФИЗМОВ ГЕНОВ TLRS В РАЗВИТИИ ИНФАРКТА МИОКАРДА
Таблица 3
Связь аллельных локусов генов рецепторов врожденного иммунитета с риском развития ИМ в различных возрастных группах (с поправкой на пол)
Table 3
Association of the polymorphisms within genes encoding Toll-like receptors with MI risk in different age groups (adjusted by gender)
Возраст Генотип I группа II группа ОШ (95%ДИ) р
rs5743551 гена TLR1, n = 290 1
T/T 32 (69,57%) 91 (65,95%) 1,00
Старше 55лет C/T 13 (28,26%) 42 (30,43%) 1,11 (0,52-2,36) 0,73
C/C 1 (2,17%) 5 (3,62%) 2,03 (0,22-18,88) 0,61
T/T 14 (66,67%) 53 (62,35%) 1,00
Моложе 55 лет C/T 7 (33,33%) 29 (34,12%) 1,17 (0,42-3,26) 0,86
C/C 3 (3,53%)
rs5743611 гена TLR1, n = 291
C/C 25 (54,34%) 79 (57,25%) 1,00
Старше 55лет C/G 17 (36,96%) 52 (37,68%) 0,95 (0,46-1,96) 0,93
G/G 4 (8,70%) 7 (5,07%) 0,51 (0,13-1,94) 0,38
C/C 18 (81,81%) 50 (58,83%) 1,00
Моложе 55 лет C/G 4 (18,18) 30 (35,29%) 2,81 (0,86-9,22) 0,10
G/G 5 (5,88%)
rs3804099 гена TLR2, n= 291
T/T 16 (34,78%) 59 (42,75%) 1,00
Старше 55лет C/T 17 (36,96) 60 (43,48%) 1,09 (0,49-2,40) 0,91
C/C 13 (28,26) 19 (13,77%) 0,49 (0,20-1,25) 0,07
T/T 7 (31,82%) 41 (48,24%) 1,00
Моложе 55 лет C/T 11 (50,0%) 30 (35,29%) 0,42 (0,14-1,23) 0,16
C/C 4 (18,18%) 14 (16,47%) 0,53 (0,13-2,12) 0,46
rs5743708 гена TLR2, n= 291
Старше 55лет G/G 43 (93,48%) 127 (92,03%) 1,00
A/G 3 (6,52%) 11 (7,97%) 1,24 ( 0,32-4,77) 0,75
Моложе 55 лет G/G 21 (95,45%) 77 ( 90,59%) 1,00
A/G 1 (4,55%) 8 (9,41%) 2,24 (0,26-19,30) 0,47
rs4986790 гена TLR4, n= 291
A/A 40 (86,96%) 121 (87,68%) 1,00
Старше 55лет A/G 6 (13,04%) 15 (10,87%) 0,79 (0,28-2,23) 0,71
G/G 2 (1,45%)
Моложе 55 лет A/A 19 (86,36%) 65 (76,47%) 1,00
A/G 3 (13,64%) 20 (23,53%) 1,92 (0,51-7,28) 0,32
rs4986791 гена TLR4, n= 291
C/C 40 (86,96%) 120 (86,96%) 1,00
Старше 55лет C/T 6 (13,04%) 16 (11,59%) 0,85 (0,30-2,36) 0,82
T/T 2 (2,35%)
Моложе 55 лет C/C 19 (86,36%) 64 (75,29%) 1,00
C/T 3 (13,64%) 21 (24,71%) 2,04 (0,54-7,69) 0,27
rs3775073 гена TLR6, n= 291
T/T 14 (30,43%) 41 (29,71%) 1,00
Старше 55лет T/C 24 (52,18%) 70 (50,72%) 0,92 (0,42-2,01) 0,99
C/C 8 (17,39%) 27 (19,57%) 1,06 (0,38-2,94) 0,78
T/T 12 (54,55%) 24 (28,24%) 1,00
Моложе 55 лет T/C 7 (31,82%) 41 (48,23%) 3,17 (1,08-9,27) 0,047
C/C 3 (13,63) 20 (23,53%) 3,43 (0,84-14,07) 0,09
ответствующих рецепторов TLRs на поверхности клеток и сопровождается увеличением продукции цитокинов, молекул клеточной адгезии (VCAM-1), бел-
ков острой фазы (С-реактивный белок (СРБ), фиб риноген), синтезу свободных форм кислорода, индук цией апоптоза и инактивацией инсулин-рецепторно
T. 14 № 1 2015
Medicine
in Kuzbass
ОЛ&Эицина
в Кузбассе
8
ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ
Таблица 3 (продолжение) Table 3 (continued)
Возраст Генотип I группа II группа ОШ (95%ДИ) р
rs5743810 гена TLR6, n= 291 1
G/G 17 (36,96%) 58 (42,03%) 1,00
Старше 55лет A/G 26 (56,52%) 60 (43,48%) 0,66 (0,32-1,36) 0,28
A/A 3 (6,52%) 20 (14,49%) 1,98 (0,51-7,67) 0,32
G/G 6 (27,27%) 42 (49,41%) 1,00
Моложе 55 лет A/G 7 (31,82%) 35 (41,18%) 0,72 (0,22-2,39) 0,58
A/A 9 (40,91%) 8 (9,41%) 0,11 (0,03-0,42) 0,001
Таблица 4
Связь аллельных локусов генов рецепторов врожденного иммунитета с риском развития ИМ у мужчин и женщин (с поправкой на возраст)
Table 4
Association of the polymorphisms within genes encoding Toll-like receptors with MI risk in males and females (adjusted by age)
Возраст Генотип I группа II группа ОШ (95%ДИ) р
rs5743551 гена TLR1, n = 290 1
T/T 15 (71,43%) 19 (61,29%) 1,00
Женщины C/T 6 (28,57%) 10 (32,26%) 1,18 (0,34-4,05) 0,66
C/C 2 (6,45%)
T/T 31 (67,40%) 125 (65,10%) 1,00
Мужчины C/T 14 (30,43%) 61 (31,77%) 1,11 (0,55-2,24) 0,83
C/C 1 (2,17%) 6 (3,13%) 1,58 (0,18-13,78) 0,71
rs5743611 гена TLR1, n = 291
C/C 15 (71,43%) 16 (51,62%) 1,00
Женщины C/G 5 (23,81%) 14 (45,15%) 3,00 (0,85-10,58) 0,13
G/G 1 (4,76%) 1 (3,23%) 0,92 (0,05-16,17) 0,96
C/C 28 (59,57%) 113 (58,85%) 1,00
Мужчины C/G 16 (34,04%) 68 (35,42%) 1,08 (0,54-2,15) 0,74
G/G 3 (6,39%) 11 (5,73%) 0,84 (0,22-3,25) 0,89
rs3804099 гена TLR2, n= 291
T/T 9 (42,86%) 8 (25,81%) 1,00
Женщины C/T 7 (33,33%) 15 (48,38%) 2,82 (0,74-10,72) 0,19
C/C 5 (23,81%) 8 (25,81%) 2,30 (0,51-10,33) 0,43
T/T 14 (29,79%) 92 (47,92%) 1,00
Мужчины C/T 21 (44,68%) 75 (39,06%) 0,52 (0,25-1,11) 0,11
C/C 12 (25,53%) 25 (13,02%) 0,27 (0,11-0,67) 0,011
rs5743708 гена TLR2, n= 291
Женщины G/G 20 (95,24%) 28 (90,32%) 1,00
A/G 1 (4,76%) 3 (9,68%) 2,08 (0,20-21,68) 0,52
Мужчины G/G 44 (93,62%) 176 (91,67%) 1,00
A/G 3 (6,38%) 16 (8,33%) 1,32 (0,37-4,76) 0,66
rs4986790 гена TLR4, n= 291
A/A 19 (90,48%) 25 (80,65%) 1,00
Женщины A/G 2 (9,52%) 4 (12,90%) 1,45 (0,24-8,86) 0,65
G/G 2 (6,45%)
Мужчины A/A 40 (85,11%) 161 (83,85%) 1,00
A/G 7 (14,89%) 31 (16,15%) 1,06 (0,43-2,60) 0,83
rs4986791 гена TLR4, n= 291
C/C 19 (90,48%) 25 (80,65%) 1,00
Женщины C/T 2 (9,52%) 4 (12,90%) 1,45 (0,24-8,86) 0,65
T/T 2 (6,45%)
Мужчины C/C 40 (85,11%) 159 (82,81%) 1,00
C/T 7 (9,52%) 33 (17,19%) 1,14 (0,47-2,78) 0,71
О'Йййя#та
в Кузбассе
Medicine
in Kuzbass
T. 14 № 1 2015
9
РОЛЬ ПОЛИМОРФИЗМОВ ГЕНОВ TLRS В РАЗВИТИИ ИНФАРКТА МИОКАРДА
Таблица 4 (продолжение) Table 4 (continued)
Возраст Генотип I группа II группа ОШ (95%ДИ) р
rs3775073 гена TLR6, n = 291 1
T/T 9 (42,86%) 9 (29,03%) 1,00
Женщины T/C 10 (47,62%) 15 (48,39%) 1,61 (0,47-5,51) 0,52
C/C 2 (9,52%) 7 (22,58%) 3,53 (0,57-22,01) 0,18
T/T 17 (36,17%) 56 (29,17%) 1,00
Мужчины T/C 21 (44,68%) 96 (50%) 1,45 (0,70-2,99) 0,37
C/C 9 (19,15%) 40 (20,83%) 1,33 (0,54-3,30) 0,52
rs5743810 гена TLR6, n = 291
G/G 5 (23,81%) 17 (54,84%) 1,00
Женщины A/G 13 (61,90%) 11 (35,48%) 0,26 (0,07-0,94) 0,033
A/A 3 (14,29%) 3 (9,68%) 0,28 (0,04-1,85) 0,20
G/G 18 (38,30%) 83 (43,23%) 1,00
Мужчины A/G 20 (42,55%) 84 (43,75%) 0,93 (0,46-1,88) 0,79
A/A 9 (19,15%) 25 (13,02%) 0,59 (0,24-1,48) 0,28
го субстрата. Благодаря этому, в сосудистой стенке происходит инициация механизмов местного воспалительного ответа (проникновение иммунных клеток в очаг воспаления); активация системного острофазового ответа; увеличение сосудистой проницаемости; изменение метаболизма липидов; усиление пролиферации гладкомышечных и эндотелиальных клеток; окисление ЛПНП; неоангиогенез; усиление роста, дифференцировки и продукции иммунных клеток; реализация адаптивного иммунного ответа (Т-лим-фоциты) и развитие инсулинрезистентности. Таким образом, в сосудистой стенке на фоне дисфункции эндотелия и воспаления создаются условия для формирования атеросклеротической бляшки: происходит поглощение избыточного количества липидов сосудистой стенкой (поглощение макрофагами липидов); осуществляется трансформация моноцитов в макрофаги и пенистые клетки; происходит ускоренный рост бляшки с неоваскуляризацией; формируется тонкая фиброзная покрышка с повышенным содержанием воспалительных клеток; возможен разрыв бляшки и, связанные с этим, сердечно-сосудистые события (прогрессирование ИБС, развитие ИМ) [11].
Установлено, что TLRs являются ключевыми активаторами моноцитов и макрофагов. Усиление экс-пресии TLRs приводит к лейкоцитарной инфильтрации, трансформации макрофагов в пенистые клетки и повреждению эндотелия. Увеличение циркулирующих TLR2 или TLR4-положительных моноцитов наблюдается при нестабильной стенокардии, остром ИМ.
Одновременно, ишемия миокарда является дополнительным стимулом для активации локального и системного воспаления [12]. Так, например, в одном из исследований [13] показано, что уровень экспрессии TLR4 на моноцитах достоверно повышается у больных с ИМ, начиная с 1-х суток заболевания по сравнению с таковым у пациентов контрольной группы (p < 0,05). Oyama J.I. и его коллеги в 2004 году [14] продемонстрировали данные, отражающие участие TLR4 в формировании зоны некроза при ИМ. Так, авторами [14] было показано, что TLR4-дефи-
цитные мыши имели значительно меньшую зону некроза при ИМ в более чем 50 % случаев после проходящей ишемии (1 ч окклюзии коронарной артерии и 24 ч реперфузии), по сравнению с мышами, не име-еющими такого дефекта. Кроме того, у TLR4-дефи-цитных мышей отмечалось снижение нейтрофильной инфильтрации и сниженная продукция молекул воспаления (IL-6, TNFa). Таким образом, показано, что блокирование TLR4 на моноцитах приводит к значительному снижению системного воспаления. У больных с ИМ с подъемом сегмента ST, повышенная экспрессия на моноцитах TLR4 является независимым предиктором 30-дневных основных неблагоприятных клинических исходов [15].
Межиндивидуальные различия в генах, кодирующих TLRs у одного вида, могут определять отличия в характере течения воспалительного ответа и специфических иммунных реакций при внедрении патогенов, приводить как к снижению способности распознавания соответствующих лигандов с менее выраженной активацией иммунных клеток, так и наоборот [15].
На значение вклада вариабельности генов TLRs в патогенез ИМ в разных популяциях указывают противоречивые данные, полученные рядом исследователей. Так, в одно из исследований Edfeldt К. с соавт. (2004) [17] были включены 1213 пациентов, впервые перенесшие ИМ, и 1561 пациент без ИМ, проживающих в Стокгольме. В результате было показано, что мужчины, носители минорных аллелей полиморфизмов rs4986790 (Asp299Gly) и rs4986791(Thr399Ile) TLR4, имели повышенный риск развития ИМ (ОШ = 1,4; 95% ДИ = 1,0-1,9), однако для женщин такой связи не было обнаружено. Также в 2004 г. эффект аллели G полиморфизма Thr399Ile TLR4, в плане связи с увеличением риска ИМ, был подтвержден в исследовании Balistreri C.R. с соавт. для итальянской популяции [18]. Но Morange P.E. с соавт. в том же году [19] получили противоположные результаты (ОШ = 1,94; 95% ДИ = 1,01—3,7) в популяции населения Франции и Северной Ирландии. Также Zee и соавт. в 2005 г. [20] не выявили ассоциаций G алле-
10
T. 14 № 1 2015
Medicine
in Kuzbass
ОЛ&Эицина
в Кузбассе
ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ
ли полиморфизма rs4986790 (Asp299Gly) TLR4 с риском ИМ в популяции США. В исследовании Koch W. с соавт. (2006) [21], включающем 3657 пациентов с ИМ и 1211 здоровых лиц (не имеющих ангиографически подтвержденного атеросклероза коронарных артерий), относящихся к европеоидам, ассоциаций мутантных аллелей полиморфизмов Asp299Gly и Thr399Ile TLR4 с риском развития ИМ обнаружено не было. Также De Staercke С. с соавт. (2007) [22] не обнаружили статистически значимой связи между полиморфизмами Asp299Gly и Thr399Ile TLR4 и рисками ИМ. Впервые роль полиморфных вариантов Arg677Trp и Arg753Gln TLR2 при развитии ИМ в итальянской популяции была оценена в исследовании Balistreri C.R. с соавт. в 2008 году [23], однако авторы не показали ни одной установленной ассоциации. В то же время, Incalcaterra E. с соавт. [24] в итальянской популяции наблюдали более низкую распространенность аллеля G полиморфизма Asp299Gly TLR4 у больных с ИМ и определили его протективную роль. В хорватском исследовании [25], включавшем 120 пациентов с ИМ и 120 человек контрольной группы, G аллель полиморфизма rs4986790 (Asp299Gly) TLR4 не имел ассоциации с риском ИМ, а в отношении минорного аллеля полиморфизма rs3804099 TLR2 выявлена его протективная роль по отношению к риску развития ИМ. Проведенный Yin Y.W. c соавт. в 2014 году мета-анализ всех имеющихся на тот момент исследований [26] показал, что аллель G полиморфизма rs4986790 (Asp299Gly) TLR4 не имеет достоверных ассоциаций с риском развития ИМ.
Таким образом, накопленные знания по полиморфизмам генов TLRs и их связи с ИМ имеют противоречивый характер, наиболее изученными являются полиморфизмы TLR4: rs4986790 (Asp299Gly) и rs4986791(Thr399Ile).
Нами ранее были опубликованы данные, показывающие, что носительство генотипа С/С полиморфизма rs5743551 TLR1 ассоциировано со снижением риска ИБС независимо от пола и возраста пациентов в соответствии с рецессивной моделью наследования (ОШ = 0,41; 95% ДИ = 0,20-0,84; р = 0,017) [27]; у пациентов, носителей G аллеля TLR4 rs4986790 (Asp299Gly), как в гомозиготном, так и в гетерозиготном состоянии, риск возникновения атеросклеротического поражения сосудов возрастает в 2 раза (ОШ = 2,05; 95% ДИ = 1,32-3,2; р = 0,001); гомозиготный генотип по 421Lys полиморфизма TLR6 rs3775073 ассоциирован со снижением риска развития атероскле-
ЛИТЕРАТУРА / REFERENCES: 1
роза на 40 % (ОШ = 0,64; 95% ДИ = 0,41-0,99; р = 0,048) [28].
В настоящем исследовании было установлено, что гетерозиготный (T/C) генотип полиморфизма TLR6 rs3775073 был статистически значимо ассоциирован с повышенной вероятностью развития ИМ у лиц моложе 55 лет в соответствии с кодоминантной моделью наследования (ОШ = 3,17; 95% ДИ = 1,08-9,27; p = 0,047), независимо от половой принадлежности. Вариантный гомозиготный (С/С) генотип TLR2 rs3804099 был ассоциирован со снижением риска развития ИМ у мужчин в соответствии с кодоминантной моделью наследования (ОШ = 0,27; 95% ДИ = 0,110,67; р = 0,011). Полученные в представляемой работе данные согласуются с результатами исследования Dzumhur A.Q соавт. (2012). В то же время, отсутствие других статистически значимых ассоциаций полиморфизмов TLR1 (rs5743551 и rs5743611), TLR2 (rs5743708), TLR4 (rs4986790 и rs4986791), TLR6 (rs5743810) и ИМ у пациентов с ИБС согласуется с ранее опубликованными результатами исследований таких авторов, как Zee R.Y. (2005), Koch W. (2006), De Staercke С. (2007), Balistreri C.R. (2008), Dzum-hur A. (2012), Yin Y.W. (2014).
При введении в анализ поправки на пол и возраст статистически значимых различий выявлено так же не было, наиболее вероятно, что это связано с недостаточным объемом выборки данного исследования.
Дополнительно, в настоящем исследовании впервые был проведен комплексный анализ по гаплоти-пам, содержащим восемь минорных аллелей вариабельных участков генов TLRs: TLR1 rs5743551 и rs5743611; TLR2 rs3804099 и rs5743708; TLR4 rs4986790 и rs4986791; TLR6 rs3775073 и rs5743810. Однако статистически значимых ассоциативных связей между данными гаплотипами и повышением риска возникновения ИМ выявлено не было.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Определены статистически значимые ассоциации между гомозиготным по минорному аллелю генотипом (С/С) полиморфизма TLR2 rs3804099 и меньшим риском развития ИМ у мужчин, больных ИБС. Однако для женщин такой ассоциации не выявлено. Вероятность развития ИМ в возрасте менее 55 лет возрастает при носительстве гетерозиготного генотипа T/C TLR6 полиморфизма rs3775073 у мужчин и у женщин.
1. Mrdovic I, Savic L, Krljanac G et al. Rationale and Design of the On-Treatment PLAtelet Reactivity-Guided Therapy Modification FOR ST-Segment Elevation Myocardial Infarction (PLATFORM) Randomized Trial. J. of Intervent. Cardiol. 2013; 26(3): 221-227.
2. Virtue A, Wang H, Yang XF. MicroRNAs and toll-like receptor/interleukin-1 receptor signaling. J. Hematol. Oncol. 2012; 5(66): 22.
3. Shi H, Kokoeva MV, Inouye K et al. TLR4 links innate immunity and fatty acid-induced insulin resistance. J. Clin. Invest. 2006; 116(11): 3015-3025.
4. Diagnostics and treatment of patients with ST-segment elevation myocardial infarction: Russian Guidelines. Cardiovascular therapy and prevention. 2007; 6(8): 1-66. Russian (Диагностика и лечение больных острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST: Российские рекомендации разработаны Комитетом экспертов Всероссийского научного общества кардиологов // Кардиоваскуляр. терапия и профилактика. 2007. Т. 6, № 8 (прил.). С. 1-66).
5. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/projects/SNP (30 Sep. 2014).
6. http://snpinfo.niehs.nih.gov/snpinfo/snpfunc.htm (25 Oct.2014).
ОU^uima Medicine
в Кузбассе
T. 14 № 1 2015
11
РОЛЬ ПОЛИМОРФИЗМОВ ГЕНОВ TLRS В РАЗВИТИИ ИНФАРКТА МИОКАРДА
7. Smith K, Kliko C, Cantor C. Puls-elektroforez and methods of work with the big molecules of DNA. The Analysis of the genome Methods: the Lane with English. М.: World. 1990. p. 58-94.
8. Sole X, Guino E, Valls J et al. SNPStats: a web tool for the analysis of association studies. Bioinformatics. 2006; 22(15): 1928-1229.
9. Gibson J, Gow N, Wong SY. Expression and Funktion of innate Pattent Recognition Receptors in T and B cells. Immun., Endoc. & Metab. Agents in Med. Chem. 2010; 10: 11-20.
10. Kovalchuk LV, Khoreva MV, Varivoda AS. Congenital components of immunity: Toll-like receptors in the normal state and in immunopathology. Zh. Mikrobiol. Epidemiol. Immunobiol. 2005; 4: 96-104. Russian (Ковальчук Л.В., Хорева М.В., Варивода А.С. Врожденные компоненты иммунитета: Toll-подобные рецепторы в норме и при иммунопатологии // Журн. микробиол. 2005. № 4. С. 96-104.)
11. Weber C, Noels H. Atherosclerosis: current pathogenesis and therapeutic options. Nat. Med. 2011; 17 (11): 1410-1422.
12. Elkind MSV, Luna JM, Coffey CS et al. The Levels of Inflammatory Markers in the Treatment of Stroke (LIMITS) Study: Inflammatory Biomarkers as Risk Predictors after Lacunar Stroke. Int. J. Stroke. 2010; 5: 117-125.
13. Skvortsova VI, Shurdumova MKh, Konstantinova EV. The significance of Toll-like receptors in the development of ischemic lesion. J. of neurology and psychiatry of SS Korsakova. 2010; 110 (4 Suppl 2): 12-17. Russian (Скворцова В.И., Шурдумова М.Х., Константинова Е.В. Значение Toll-подобных рецепторов в развитии ишемического повреждения // Журн. неврол. и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2010. № 4, вып. 2. С. 12-17.)
14. Oyama JI, Blais C, Liu X et al. Reduced myocardial ischemia-reperfusion injury in Toll-like receptor 4-deficient mice. Circulation. 2004; 109(6): 784-789.
15. Sheu JJ, Chang LT, Chiang CH et al. Prognostic value of activated toll-like receptor-4 in monocytes following acute myocardial infarction. Int. Heart J. 2008; 49: 1-11.
16. Kiechl S, Lorenz E, Reindel M et al. Toll-like receptors 4 polymorphisms and atherogenesis. N. Engl. J. Med. 2002; 347(3): 185-192.
17. Edfeldt K, Bennet AM, Eriksson P et al. Association of hypo-responsive toll-like receptor 4 variants with risk of myocardial infarction. Eur. Heart J. 2004; 25: 1447-1453.
18. Balistreri CR, Candore G, Colonna-Romano G et al. Role of Toll-like receptor 4 in acute myocardial infarction and longevity. JAMA. 2004; 292(19): 2339-2340.
19. Morange PE, Tiret L, Saut N et al. TLR4/Asp299Gly, CD14/C-260T, plasma levels of the soluble receptor CD14 and the risk of coronary heart disease: The PRIME Study. Eur. J. Hum. Genet. 2004; 12(12): 1041-1049.
20. Zee RY, Hegener HH, Gould J et al. Toll-like receptor 4 Asp299Gly gene polymorphism and risk of atherothrombosis. Stroke. 2005; 36: 154-157.
21. Koch W, Hoppmann P, Pfeufer A et al. Toll-like receptor 4 gene polymorphisms and myocardial infarction: no association in a Caucasian population.
Eur Heart J. 2006; 27(21): 2524-2529.
22. De Staercke C, Lally C, Austin H et al. The lack of association between four point mutations in the promoter region of the toll-like 4 receptor gene and myocardial infarction. Thromb. Res. 2007; 119(1): 105-110.
23. Balistreri CR, Candore G, Mirabile M et al. TLR2 and age-related diseases: potential effects of Arg753Gln and Arg677Trp polymorphisms in acute myocardial infarction. Rejuvenation Res. 2008; 11(2): 293-296.
24. Incalcaterra E, Caruso M, Balistreri CR et al. Role of genetic polymorphisms in myocardial infarction at young age. Clin. Hemorheol. Microcirc. 2010; 46(4): 291-298.
25. Dhumhur A, Zibar L, Wagner J et al. Association studies of gene polymorphisms in toll-like receptors 2 and 4 in Croatian patients with acute myocardial infarction. Scand. J. Immunol. 2012; 75(5): 517-523.
26. Yin YW, Sun QQ, Hu AM et al. Toll-like receptor 4 gene Asp299Gly polymorphism in myocardial infarction: a meta-analysis of 15,148 subjects. Hum. Immunol. 2014; 75: 163-169.
27. Golovkin AS, Ponasenko AV, Khutornaya MV. Association of TLR and TREM-1 Gene Polymorphisms with Risk of Coronary Artery Disease in Russian Population. J. Gene. 2014; 550(1): 101-109.
28. Khutornaya MV, Ponasenko AV, Golovkin AS. The relationship of polymorphisms of genes of the receptors of innate immunity with cardiovascular diseases. In: International research journal: a Compilation of the results of the XVII extramural research conference Research Journal of International Studies. Ekaterinburg: IRJ. 2012; (7-14 part 5): 79-80. Russian (Хуторная М.В., Понасенко А.В., Головкин А.С. Взаимосвязь полиморфизмов генов рецепторов врожденного иммунитета с сердечно-сосудистыми заболеваниями // Междунар. научно-исслед. журнал: Сборник по результатам XVII заочной научной конференции Research Journal of International Studies. Екатеринбург: МНИЖ. 2012. № 7(14) Часть 5. С. 79-80.)
Й1
Статья поступила в редакцию 19.12.2014 г.
Лычев В.Г., Андриенко А.В., Бубликов Д.С., Налетова Н.П.
Алтайский государственный медицинский университет,
г. Барнаул
ВЕГЕТАТИВНАЯ ДИСРЕГУЛЯЦИЯ ДЕЯТЕЛЬНОСТИ СИСТЕМЫ КРОВООБРАЩЕНИЯ У БОЛЬНЫХ РЕВМАТОИДНЫМ АРТРИТОМ
Статья посвящена особенностям вегетативной регуляции системы кровообращения у больных ревматоидным артритом (РА). Предмет исследования: больные РА и здоровые добровольцы.
Цель исследования - изучить вегетативную регуляцию системы кровообращения у больных РА по данным лазерной допплеровской флоуметрии (ЛДФ).
12
T. 14 № 1 2015
Medicine
in Kuzbass
ССМЗицит
в Кузбассе
