CC BY
21
Научный обзор
Scientific Review
МЕДИЦИНА
НЕОТЛОЖНЫХ состояний
УДК 617-001-031.14:611.8:611.1.018.74 DOI: 10.22141/2224-0586.3.90.2018.129480
Матолнець Н.В.
Льв1вський нацональний медичний ун1верситет ¡мен1 Данила Галицького, м. Льв1в, Укра'на
Роль ra30TpaHCMiTepiB у naToreHe3i органноТ дисфункци при пoлiтpaвмi
Резюме. У сmаmmi наведено огляд сучасних даних про роль газовых трансмiтерiв у патогенезi ор-ганно1 дисфункци при полiтравмi у свiтлi теори стресу. Вiдомо, що система утворення нтрокси-ду (N0) е стрелмтуючою системою. Мехатзми, залучет в розвиток стрестдукованих реакцт, включають збльшення актывностi симпатичног нервовог системи, перевантаження глюкокорти-когдами i змти ендотелiальноi функци включно iз зменшенням бiодоступностi N0. Все це корелюе iз виражетстю клшчного симптомокомплексу упродовж травматичног хвороби. Окислювальний стрес е важливою детермтантою в розвитку ендотелiальноi дисфункци. Реактивт форми кисню мтяють i гiдросульфiдопосередкованi мехатзми, що впливають на сигнальт шляхи ендотелю. Ср-ководень (Н£) мае уткальний мехатзм ди на судини, вiдiграе роль захисника нейротв вiд окислю-вального стресу. Уфiзiологiчных концентращях N0 також виступае як антиоксидант, що гальмуе розвиток вльнорадикальних реакцш. 1снують повiдомлення про перехрест взаемоди мiж Н£ i N0, ят формують ттрозотюловий комплекс, що становить собою новий шлях передачi сыгналiв та е важливим чинником формування захисних i патологiчных реакцт оргатзму на дю гострих стре-сових факторiв. Сьогодт ведеться активний пошук ефективних засобiв прогнозу перебщ тяжких травм i корекци факторiв вторинного ушкодження оргатв (головного мозку, легетв, нирок), яке призводить до розвитку полюрганног недостатностi. Залежтсть продукци нтроксиду вiд тяжко-стi травми, а також його мультимодальний вплив нарiзнiланки патогенезу ускладнень, пов 'язаних 1з стресовою реакщею оргатзму, дозволяють стверджувати, що рiвень N0 та його метабол^в становить собою допомiжный маркер прогнозу перебку полтравми. Можливсть використання по-передни^в активних газових трансмiтерiв у комплека терапи (£-аргшну як донатора нтроксиду, натрю гiдросульфiду як донатора Н£) дозволяерозробити новiметоди лжування критичних статв при полтравм^ проте мехатзми х ди i взаемоди потребують подальших долджень. Ключовi слова: полтравма; полорганна недостаттсть; газовi трансмтери; нтроксид; гiдро-ген сульфiд; огляд
Вступ
Полиравма е третьою за частотою причиною смерт у вах вжових групах тсля онколопчних та серцево-судинних захворювань, ^ зпдно з прогнозом Всесвггньо! оргашзацп охорони здоров'я, до 2020 року вона може вийти на друге мюце. Сучасна тактика лiкування травми базуеться на принцит: «Медичну допомогу на вах етапах л^вання необ-хщно надавати так швидко i в такому обсяз^ щоб йти попереду тих патолопчних процеав в органах, системах, яю розвиваються внаслщок прогресуючо! гшоперфузп i гшоксп» [2].
Сьогодш в розумшш патофiзiологп гострого пе-рюду травми все бшьше уваги придшяеться метабо-лiчному напрямку, що надае велике значення ролi обмшних процеав у розвитку критичного стану на фош гшокси. В умовах гшоксц зароджуються мета-болiчнi порушення, енергетичний голод, активац1я вшьнорадикального окиснення, що призводить до порушення тканинного дихання на рiвнi мiтохондрiй i робить свiй внесок у розвиток трiади смертi [3].
Мета роботи: визначити патофiзiологiчнi меха-нiзми розвитку ендотелiальноI дисфункци та роль газотрансми^в як маркерiв розвитку органно!
© «Медицина невiдкладних сташв» / «Медицина неотложных состояний» / «Emergency Medicine» (<Medicina neotloznyhsostoanij»), 2018 © Видавець Заславський О.Ю. / Издатель Заславский А.Ю. / Publisher Zaslavsky O.Yu., 2018
Для кореспонденцп: Матолiнець Наталiя Василiвна, кандидат медичних наук, доцент кафедри анестезюлоги та штенсивноТ терапГГ, Львiвський нацюнальний медичний унiверситет iменi Данила Галицького, вул. Пекарська, 69, м. Львiв, 79010, УкраТна; е-mail: [email protected]; конт. тел.: +38 (067) 774-13-48. For correspondence: Matolinets Nataliya, Department of Anesthesiology and Intensive Care Danylo Halytskyi Lviv National Medical University, Pekarska st., 69, Lviv, 79010, Ukraine; e-mail: [email protected]; phone: +38 (067) 774-13-48.
дисфункци в гострому перюда полиравми. yci ста-дп травматичного стресу супроводжуються нейро-ендокринними порушеннями. У першш, адренер-пчно-кортикохднш, стадп вiдбуваeться активацiя симпатично! нервово! (СНС) та гшоталамо-гшофь зарно-наднирниково! (ГГНС) системи, що корелюе i3 виpажeнiстю клiнiчного симптомокомплексу. У другш стади стресу концeнтpацiя кортикостеро!-дiв знижуеться вщ високих цифр в сторону нормаль зацп, та починаеться обернений розвиток клтчних симптомiв. Анаболiчна (третя) стадiя характери-зуеться норм^защею ендокринного дисбалансу, покращанням загального стану потepпiлих. Трива-лiсть уах стадiй коливаеться в пpямiй залежносп вiд тяжкостi травми [4].
Стресшдукована активацiя СНС i ГГНС при-зводить до тдвищено! секрецп катехоламжв i глюкокортикощв, а це може порушити функцiю eндотeлiальних i гладком'язових клггин шляхом активацп секрецп eндотeлiального eндотeлiну-1, цитокiнiв i продукцп активних форм кисню (ROS) [5, 6]. Установлено, що гeмодинамiчнi змiни, на-приклад зростання частоти серцевих скорочень i пов'язанi з цим порушення кровотоку, можуть стосуватися раннього ушкодження eндотeлiю при стpeсi [7, 8].
Гeмодинамiчнi змiни пщ час симпатично! активацП та сила тертя, генерована потоком кров^ е важ-ливими детермшантами судинного eндотeлiального гомеостазу. Вони можуть втягуватись у спричинеш стресом змiни судинно! peактивностi. Механосен-сори на eндотeлiальних клiтинах виявляють меха-нотpансдукцiю (wall shear stress) i трансформують ц в бiохiмiчнi сигнали, якi викликають адаптивнi судинш реакцп. Серед piзних iндукованих стресом молекул сигналiзацii е молекули реактивного кисню (ROS) i оксиду азоту (NO), якг залучеш в peгуляцiю судинного гомеостазу. Пpодукцiя ROS тiсно пов'язана з утворенням NO. Установлено, що зростання piвня ROS призводить до знижен-ня бiодоступностi NO, як це часто спостерпаеться в eндотeлiальних клiтинах в умовах порушеного кровотоку [9]. Низька бюдоступшсть NO частко-во викликана peакцiею ROS iз NO та утворенням пероксинггриту — ключово! молекули, що може шщшвати функцiональнe ушкодження судинно! стiнки з порушенням вазодилататорних, антиагре-гантних, антикоагулянтних властивостей ендоте-лiю. Ця дифepeнцiйована пpодукцiя ROS i RNS (peакцiйноздатних ввддв азоту) провокуе eкспpeсiю й активнють eндотeлiальноi NO-синтази (eNOS), що призводить до пщвищення продукцп NO. Таким чином, нерегулярний i змiнeний кровотж та меха-нотрансдукц1я призводять до зростання рГвня ROS та зниження 6годоступнгстг NO [10, 11].
За даними I.Y. Malyshev, E.B. Manukhina (1998) визначено, що iнтeнсивнiсть стресово! реакцп ви-значаеться спiввiдношeнням м1ж активацiею стрес-peалiзуючих (СНС i ГГНС) i стpeслiмiтуючих систем, що можуть обмежувати надмipну активащю стрес-систем, а отже, шкГдливГ ефекти стресу. Ав-
^т
тори припустили, що система утворення N0 е саме такою стреслГмГтуючою системою, що базуеться на здатностГ N0 обмежувати ключовi зв'язки стресово! реакцп [12]. Таким чином, вважаеться, що пщви-щений синтез N0, особливо в початковш фазi стресу, ймовiрно, е стреслiмiтуючим механiзмом, який сприяе зростанню N0-залежноi вазорелаксацп та впливае на синтез i викид глюкокортикощв та да-яльнiсть СНС. Зменшення рiвня N0 спостерiгалося в шзшших фазах стресу.
У стадп енергетичного дефiциту вщбувають-ся збГльшення проникностi мембран й активацiя вГльнорадикальних процесiв, у тому числi поси-лення процесiв перекисного окиснення лшщв (ПОЛ) та окисно! модифжацп бглюв, а також п-перпродукцiя N0 [13]. Тому в умовах шемп п-перпродукцiя N0 може активувати антиоксидант-нi системи i, як наслщок, призводити до зниження вмюту вiльних радикалiв, що посилюють синтез N0 в органiзмi [14].
Стресори в гострш фазi впливають на судинш реакцп в рiзних басейнах [15]. Пщ час гострого стресу вщбуваеться перерозподiл кровотоку вщ шкiри i внутрiшнiх органiв до скелетних i серцевого м'язiв [16, 17]. Це здшснюеться в основному шляхом ва-зоконстрикци у внутршньоорганних, ниркових i шкiрних судинних ложах та вазодилатацп м'язових судин. На сьогодш добре вГдомо, що стрес Г N0 вщ-грають важливу роль у патогенезГ цереброваскуляр-них захворювань. Так, гострГ коронарнГ синдроми (стенокардгя, Гнфаркт мГокарда, раптова серцева смерть), аритми, гостре порушення мозкового кро-вообГгу та стресова кардюмюпатш е церебровас-кулярними подгями, яю можуть бути викликанГ гострими фГзичними або психосоцГальними стресо-рами [18—22].
За даними А. БаШег et а1. 62017), ендотелГй, що вистилае внутршню стГнку судинно! мережГ, ре-гулюе основнГ гемостатичнГ функцп, таю як тонус судин, циркулящю клГтин кровГ, запалення й активнють тромбоцитГв [23]. ЕндотелГй регулюе пролГферащю Г рГст пГдлеглих гладких м'язГв, дГе як бар'ер для контролю обмшу нутрГентами, бюмоле-кулами Г месенджерами мГж кров'ю Г оточуючими тканинами. Фактори релаксацп ендотелГального походження (EDRFs), такГ як N0, простациклш (PGI2), сульфГд водню (И28), гшерполяризуючГ фактори ендотелГального походження, також ма-ють антиагрегантнГ властивостГ Г пригшчують фор-мування тромбу.
ЕндотелГальна дисфункцш — це досить бага-тогранний процес, основними проявами якого е порушення бюдоступносп N0, пщвищення де-градацп N0, пригшчення експресп та шактивацш ендотелГально! N0-синтази Г зниження синтезу N0, зниження щГльностГ на поверхнГ ендотелГаль-них клГтин рецепторГв (зокрема, мускаринових), подразнення яких у нормГ призводить до утворен-ня N0. При несприятливому перебГгу захворюван-ня руйнування N0 настае, перш нГж речовина до-сягне свого мюця дп [24].
Установлено обернений шпбггорний ефект мж актившстю СНС i NO як у судинах, так i в цен-тральнiй нервовiй системi. Механiзми, що беруть участь у розвитку стресшдуковано! гшертензп, мо-жуть включати дизрегуляцш СНС i пов'язанi шляхи обмшу NO [25]. За даними М. Sande, R.G. Victor (1999), центральний NO бере участь у регуляцп автономних функцш шляхом зниження симпатично! передачi на периферш. Дефiцит продукцп нейронального NO розглядаеться як причина симпатично! гшерактивносп, що може призводити до NO-дефщитно! гшертензп [26]. У дослiдженнях J. Zicha et al. (2014) показано, що, коли продукцiя NO була зменшена шляхом гострого неспецифiч-ного пригшчення NO-синтази, реестрували не-гайне шдвищення артерiального тиску [27]. Зро-блено висновок, що NO протвдде вазопресорним ефектам СНС.
Пацiенти з ушкодженнями багатьох оргашв або систем та клшчними проявами шоку е в груш ри-зику полюрганно! недостатностi i смертi. Ефек-тивнiсть багатьох шкал стосовно прогнозу е об-меженою, оскгльки вони значною мiрою мають суб'ективну природу.
Оскшьки продукц1я нiтроксиду багатьма типами клггин зростае при травмi тканин, E. Beitl et al. (2016) припускають, що рiвень NO та його окис-неного продукту NOx становить собою корисний маркер полггравми, який корелюе з прогнозом [28]. При госпи^зацп серед 108 хворих iз полiтравмою, включених у дослiдження, сироватковий рiвень NOx був вищим у пацiентiв iз помiрною полгграв-мою порiвняно з контролем i пацiентами iз незна-чними травмами i був навиъ вищим у потерпших iз тяжкою полггравмою. Визначено, що рiвень NOx при надходженш був нормальним у груш пащенпв, якi потребували серцево-легенево! реашмац!! i померли в першi 48 годин вiд надходження. Таким чином, пiдвищений рiвень NOx i лактату в сироватщ пацiентiв iз полiтравмою е маркерами тяжкого кль нiчного перебiгу, тодi як нормальний рiвень NOx у поеднанш з дуже високим рiвнем лактату може сиг-налiзувати про фатальний прогноз.
В умовах ендотелiальноl дисфункцп посилений синтез NO потребуе бгльшо! кiлькостi субстрату — L-арпншу [29]. Про це свiдчить вiрогiдно вищий рiвень аргiнiну при сприятливому перебiгу гострого порушення мозкового кровооб^ на 4-5-ту добу. Вщносний дефiцит аргiнiну в цей пром1жок часу може бути вирiшальним у патогенезi вторинного ушкодження головного мозку, спричиненого ендо-телiальною дисфункцiею.
Менш вивченим фактором регуляцп судинно-го тонусу ендотелiального походження е сульфщ водню (H2S), що дiе, з одного боку, ввдкриваючи АТФ-чутливi калiевi канали в гладком'язових кль тинах судинно! стiнки, з iншого — стимулюючи продукщю ендотелiй-похiдного NO [30—32]. Хоча газовi трансмiтери дiють чггко визначеними шляхами, дослiдження виявили, що вони можуть дь яти стльно.
Cульфiд водню залучаеться до р1зних сигналь-них шляхiв у фiзiологiчних i патологiчних умовах, у тому числ1 при пiдвищеннi кров'яного тиску. Про-те на вщмшу вiд NO, що мае чггку вазорелаксуючу дiю, H2S мае як вазорелаксуючий, так i вазокон-стрикторний вплив на серцево-судинну систему [33]. Крiм нейромодулюючо! функцп, H2S вщграе роль захисника нейронiв вiд окислювального стре-су. Вiдомо, що вщновлений глутатiон виконуе функцiю антиоксидантного протектора мозку. Вш захищае мозок шляхом захвату вгльних радика-лiв та шших реактивних груп, видаляючи перекис водню i лiпiднi пероксиди, запобпаючи тим самим окисненню iнших бюмолекул. Оскiльки H2S, як i iншi газотрансмiтери, здатний до швидко! дифу-зп, припускаеться, що вiн може вщгравати роль в активацп сусщшх мiкроглiальних кл1тин, шдвищу-ючи в них внутршньоклггинний рiвень кальцiю. Активоваш м1крогл1оцити продукують i вид1ляють прозапальш фактори, такi як оксид азоту, фактор некрозу пухлини i шгерлейкш-lß, котр1 в подаль-шому посилюють ушкодження тканин i виклика-ють загибель кл1тин [34].
Процеси синтезу H2S каталiзуються циста-тiонiн-ß-синтазою (CBS) i цистатiонiн-y-лiазою (CSE). Обидва ферменти е шридоксаль-5'-фосфат-залежними, але р!зняться за механiзмом синтезу ^рководню. CSE катал!зуе перетворення цисте!ну в тюцисте!н, пiруват й амонiй; тюцисте!н поим неферментним шляхом розкладаеться на цисте!н i арководень [35]. Основний мехашзм утворення цього газу за участю CBS зв'язаний 1з конденса-шею гомоцисте!ну з цисте!ном, що призводить до утворення цистатюншу, при цш реакцп i вивгль-няеться арководень. CBS i CSE значно поширеш в тканинах, однак CBS е головним виробником ср-ководню в центральнш нервовiй системi, а CSE — основним H^-продукуючим ферментом у серце-во-судинн1й системi. У деяких тканинах, таких як печшка i нирки, у синтезi цього газотрансмггера беруть участь обидва ферменти. 1мунопстох1м1ч-н1 дослiдження i обернена пол!меразна ланцю-гова реакцiя показали, що CSE експресуеться в гладком'язових клггинах судин i не знайдена в ен-дотелiальних клiтинах [36].
Таким чином, H2S, 1мов1рно, мае ушкальний механiзм дл на судини, не властивий шшим газо-трансмiтерам. Утворення ендогенного арководню 1з цисте!ну пщвищуеться пщ впливом тестостерону. In vitro тестостерон викликае залежну в1д концентраций вазодилатацiю аорти в щур!в. Припускаеться, що його д1я зв'язана з модулящею ферментативно! активностi CSE [37].
H2S щодо нейронiв може проявляти i захиснi властивостi. Зокрема, вш захищае нервовi клгги-ни в1д токсично! дл глутамату. Пдвищена про-дукц1я глутамату спостерiгаеться при шем!! мозку, приступах ешлепсл чи травмах. Нейротоксичний ефект цього медiатора зазвичай проявляеться при тривалш стимуляцл його рецепторiв [38]. При ш-дукованому перев'язкою слшо! кишки або лшопо-
люахаридами септичному шоку спостертаються шдвищена експре^ й активнiсть CSE в печшщ i нирках. Таким чином, арководень не тiльки спри-яе гшотензп, але також посилюе запальну вщпо-вiдь i порушення в органах, пов'язаш Í3 сепсисом [39, 40].
Полиравма е однiею з причин гострого ушко-дження легенiв. 1снують повiдомлення про те, що H2S захищае вiд гострого ушкодження легешв, зумовленого даною причиною [41]. При травматичному ушкодженш кiнцiвок лжування NaHS in vitro запобiгае зростанню NO, продукцп IL-6 й активацго iNOS, викликану TNF-a [42]. О^м того, лiкування NaHS запобiгае зростанню вмюту TNF-a, IL-6, малонового дiальдегiду, викликаних вибуховою травмою кiнцiвок, як у плазмi кровi, так i в тканиш легенiв [43]. Результати дослщжень також вказують, що NaHS вщновлюе серцеву функ-цго, зменшуе ушкодження мiокарда, пригнiчуе мiокардiальний апоптоз. Активнiсть мггохондрь ально! проникност i мiтохондрiальних структур захищаеться NaHS [44].
Таким чином, окислювальний стрес е важли-вою детермшантою в розвитку ендотелiальноI дис-функцп [45]. Реактивш форми кисню змiнюють метаболiзм простагландишв, сигнальнi мехашз-ми ендотелiну-1 i H^-опосередковаш механiзми та приводять до ново! оксидативно! посттрансля-цшно! модифжацп бiлка, що впливае на сигналь-нi шляхи ендотелiю [46]. На додаток до зниження кiлькостi бюдоступного NO активнi форми кисню можуть зменшувати ендотелiй-залежну гшерполя-ризацiю i синтез PGI2, посилюючи звуження ар-терш [47]. Зростання концентраций активних форм кисню або маркерiв оксидативного стресу було за-документоване при гострому i хрошчному стресi як у людини, так i при дослщженнях на тваринах [48, 49].
Обговорення
На сьогодш ведеться активний пошук ефектив-них засобiв прогнозу перебяу тяжких травм i ко-рекцп факторiв вторинного ушкодження оргашв (головного мозку, легенiв, нирок), що призводить до розвитку полюрганно! недостатносп. Обмежен-ня надмiрноI активацп стресреалiзуючих систем (СНС, кори наднирникiв) i, отже, зменшення шкщ-ливих ефекпв стресу при полiтравмi можливi при злагодженш роботi стреслiмiтуючих систем. Оксид азоту — добре вщомий нейромедiатор, нейромоду-лятор i судинорозширювальний зааб, залучений у регулювання нейроендокринних механiзмiв i серце-во-судинних реакцiй на дго стресорiв. Вiдомо, що в нормальних умовах ендотелiальний NO негативно модулюе активнiсть адренерпчно! порцп симпатично! нейротрансмюп. При травмi вщбуваеться акти-вацiя вiльнорадикальних процесiв (ПОЛ та окисно! модифжаци бiлкiв). Остання може бути пусковим механiзмом патолопчних процесiв, якi вщбувають-ся при стреа, а також раннiм маркером окислюваль-ного стресу. Пщвищення рiвня ROS значно знижуе
^т
бюдоступшсть NO. У фiзiологiчних концентрац1ях N0 виступае як антиоксидант, що гальмуе розвиток радикальних окислювальних реакцш. Роль захис-ника нейронiв вщ окислювального стресу вiдiграе також срководень. KpiM того, е повiдомлення про перехрест взаемоди м1ж H2S i NO.
NO-H2S-взаемодfi включають реакцп мiж молекулами безпосередньо, i кожна з них, як було показано, регулюе ендогенну продукцго шшо!. Крiм того, NO i H2S можуть взаемодiяти, щоб сформува-ти нiтрозотiоловий комплекс, який мае орипнальт властивостi та становить собою новий ттрозосуль-фщний шлях передачi сигналiв.
Висновки
1. Обмеженими е можливосп прогнозу при по-лиравм^ оскiльки рутиннi шкали значною мiрою мають суб'ективну природу, що знижуе !х ефектив-нiсть. Залежнiсть продукцп нiтроксиду вiд тяжкостi травми, а також його мультимодальний вплив на рiзнi ланки патогенезу ускладнень, пов'язаних iз стресовою реакцiею органiзму, дозволяють ствер-джувати, що його рiвень становить собою допомfж-ний маркер прогнозу перебяу полiтравми.
2. Взаемодfя мfж рiзними газовими трансмггера-ми, зокрема NO, H2S, е важливим чинником форму-вання захисних i патолопчних реакцш оргашзму на дго гострих стресових факторiв.
3. Можливють використання попередникiв активних трансми^в у комплексi терапп (L-аргiнiну як донатора нироксиду, натрiю гiдросульфiду як донатора срководню) дозволяе розробляти новi методи лiкування критичних станiв, пов'язаних iз полiтравмою, проте механiзми !х ди i взаемодп по-требують подальших дослiджень.
Конфлiкт ÍHTepecÍB. Автор заявляе про вiдсутнiсть конфлiкту штереав при пiдготовцi дано! статтi.
Список лператури
1. Injuries and violence: the facts 2014 / World Health Organization, 2014 // http://apps.who.int/iris/bitstream/10665/ 149798/1/9789241508018_eng.pdf
2. Advanced trauma life support (ATLS®): the ninth edition. ATLS Subcommittee; American College of Surgeons' Committee on Trauma; International ATLS working group / Chap-leau W., Al-khatib J., Haskin D. et al. // J. Trauma Acute Care Surg. — 2013. — 74(5). — P. 1363-1366. doi: 10.1097/ TA.0b013e31828b82f5.
3. Critical care considerations in the management of the trauma patient following initial resuscitation / R..F. Shere-Wolfe, S.M. Galvagno, T.E. Grissom // Scandinavian Journal of Trauma, Resuscitation and Emergency Medicine. — 2012. — 20. — Р. 68. doi: 10.1186/1757-7241-20-68.
4. Харкевич Н.Г. Клинико-патогенетические особенности закрытой черепно-мозговой травмы в аспекте стресса: Автореф... д-ра мед. наук: 14.00.28. — М, 1983. — 35с.
5. Modification of endothelialbiology by acute and chronic stress hormones/Nickel T, Deutschmann A., Hanssen H. et al. // Microvasc. Res. — 2009. — 78. — P. 364-369.
V
■
6. Goodwin J.E. Glucocorticoid-induced hypertension / Goodwin J.E., Geller D.S. //Pediatr. Nephrol. — 2012. — 27. — P. 1059-1066. doi: 10.1016/j.mvr.2009.07.008. Epub2009Aug5.
7. Endothelial dysfunction in response to psychosocial stress in monkeys/ Strawn W.B., Bondjers G., Kaplan J.R. // Circ. Res. — 1991. — Vol. 68. — P. 1270-1279.
8. Psychosocial stress causes endothelial injury in cynomolgus monkeys via beta1-adrenoceptoractivation / Skantze H.B., Kaplan J., Pettersson K. et al. //Atherosclerosis. — 1998. — 136. — P. 153-161.
9. Shear-induced endothelial mechanotransduction: the interplay between reactive oxygen species (ROS) and nitric oxide (NO) and the pathophysiological implications / Hsieh H.J., Liu C.A., Huang B., Tseng A.H., Wang D.L. // J. Biomed. Sci. — 2014. — 21. — P. 3. doi: 10.1186/1423-0127-21-3.
10. Shear-induced nitric oxide production byendothe-lial cells / Sriram K.., Laughlin J.G., Rangamani P., Tarta-kovsky D.M. // Biophys. J. — 2016. — 111. — P. 208-221. doi: 10.1016/j.bpj.2016.05.034.
11. Oxidativestress in university students during examinations / Sivonova M., Zitnanova I., Hlincikova L., Skodacek I., Trebaticka J., Durackova Z.//Stress. — 2004. — V 7. — P. 183188.
12. Malyshev I.Y. Stress, adaptation, and nitric oxide / Maly-shev I.Y., Manukhina E.B. // Biochemistry (Mosc.). 1998. — 63. — P. 840-853.
13. Паршина С.С. Современные представления о биологических эффектах оксида азота и его роли в развитии кар-диоваскулярной патологии/ С.С. Паршина//Кардиоваску-лярная терапия и профилактика. — 2006. — № 1. — С. 88-94.
14. Зозуля Ю.А. Церебральный вазоспазм после суб-арахноидальной геморрагии. Молекулярные аспекты эндо-телиальной дисфункции (обзор литературы) / Ю.А. Зозуля, Л.Н. Сенько // Укр. нейрохiрург. журнал. — 2001. — № 1. — С. 3-16.
15. Crestani C.C. Emotional stress and cardiovascular complications in animal models: A review of the influence ofstress type/ C.C. Crestani//Front. Physiol. — 2016 — 7. — P. 251. doi: 10.3389/fphys.2016.00251.
16. Kellerova E. Variability and reactive changes of the peripheral blood flow, blood pressure and of the electricalbehavior of the heart / E. Kellerova // Act. Nerv. Super. Rediviva. — 2013. — 55. — P. 113-124. ISSN 1337-933X.
17. Risk of acute myocardial infarction after the death of a significant person in one's life: the Determinants ofMyocardial Infarction Onset Study / Mostofsky E., Maclure M., Sherwood J.B. et al.// Circulation. — 2012. — 125. — P. 491-496. doi: 10.1161/ CIRCULATIONAHA.111.061770. Epub 2012 Jan 9.
18. Nalivaiko E. Animal models of psychogenic cardiovascular disorders: what we can learn from them and what we cannot / E. Nalivaiko// Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. — 2011. — 38. — P. 115-125.
19. Emotional stressors trigger cardiovascular events / Schwartz B.G., French W.J., Mayeda G.S. et al. //Int. J. Clin. Pract. — 2012. — 66. — P. 631-639. doi: 10.1111/j.1742-1241.2012.02920.x.
20. An unusual reason for severe bradycardia leading to cardiac arrest during general anaesthesia: a case report / Struzko-va K., Stourac P., Kanovsky J. et al. // Biomed. Pap. Med. Fac. Univ. Palacky Olomouc Czech Repub. — 2014. — 158. — P 659661. doi: 10.5507/bp.2013.005. Epub 2013Mar 22.
21. Y-Hassan S. A missed penalty kick triggered coronary death in the husband and broken heart syndrome in the wife / Y-Hassan S, FeldtK., StalbergM. //Am. J. Cardiol. — 2015. — 116. — P. 1639-1642. doi: 10.1016/j.amjcard.2015.08.033. Epub 2015 Sep 3.
22. An emotional stress as a trigger for reverse Takotsubo cardiomyopathy: a case report and literature review/ Barbaryan A., Bailuc S.L., Patel K. et al. // Am. J. Case Rep. — 2016. — 17. — P. 137-142. PMID: 26946334.
23. Targeting vascular (endothelial) dysfunction/Daiber A., Steven S., Weber A. et al. // Br. J. Pharmacol. — 2016. — doi: 10.1111/bph.13517.
24. Современные представления о дисфункции эндотелия и методах ее коррекции при атеросклерозе / Е.В. Шлях-то, О.А. Беркович, Л.Б. Беляева и др. // Междунар. неврол. журнал. — 2002. — № 3. — С. 9-13.
25. Stress incardiovascular diseases/ Esch T., Stefano G.B., Fricchione G.L., Benson H. // Med. Sci. Monit. — 2002. — V. 8. — P. 93-101.
26. Sander M. Neural mechanisms in nitric-oxide-deficient hypertension /M. Sander, R.G. Victor// Curr. Opin. Nephrol. Hypertens. — 1999. — Vol. 8. — P. 61-73.
27. Nifedipine-sensitive bloodpressure component in hypertensive models characterized by high activity of either sympathetic nervoussystem or renin-angiotensin system/Zicha J., Dobesova Z., Behuliak M., Pinterova M., Kunes J., Vaneckova I. // Physiol. Res. — 2014. — Vol. 63. — P. 13-26. PMID: 24397813.
28. Nitric oxide as an indicator for severity of injury in polytrauma / E. Beitl, A. Banasova, M. Vlcek, D. Mikova, V. Hampl// Bratislava Medical Journal. — 2016. — Vol. 116, № 4. — Р. 217220. PMID: 27075385.
29. Нетлюх А.М. Динамжа показниюврiвня аргтту при геморагiчному iнсультi, зумовленому розривами артершних аневризм судин головного мозку /А.М. Нетлюх//Львiвський мед. часопис — Acta Medica Leopoliensia. — 2013. — № 2. — С. 4-7.
30. Zhao Y. Endothelial nitric oxide synthase-independent release of nitric oxide in the aorta of the spontaneously hypertensive rats / Zhao Y., Vanhoutte P.M., Leung S.W.S. // J. Pharmacol. Exp. Ther. — 2012. — 344. — P. 15-22. doi: 10.1124/ jpet.112.198721. Epub 2012 Sep 24.
31. Regulatory effect of hydrogen sulfide on vascular collagen content in spontaneously hypertensive rats/Zhao X., ZhangL.K.., Zhang C.Y. et al. // Hypertens. Res. — 2008. — 31. — P. 16191630. doi: 10.1291/hypres.31.1619.
32. Captoprilpartially decreases the effect of H£ on rat blood pressure and inhibits H,fi-induced nitric oxide release from S-nitrosoglutathione / Drobna M., Misiak A, Holland T. et al. // Physiol. Res. — 2015. — 64. — P. 479-486. PMID: 25470515.
33. Cacanyiova S. The Role of Hydrogen Sulphide in Blood Pressure Regulation / S. Cacanyiova, A. Berenyiova, F. Kristek// Physiol. Res. — 2016. — 65 (Suppl. 3). — Р. 273-289. — PMID: 27775417.
34. Microglial cells in neurodegenerative disorders / Wojte-ra M., Sikorska B., Sobow T., Liberski P.P. // Folia Neuro-pathol. — 2005. — Vol. 43. — P. 311-321.
35. Chen X.Production of the neuromodulator H2S by cystathionine beta-synthase via the condensation of cysteine and homocysteine / Chen X., Jhee K..H., Kruger W.D. // J. Biol. Chem. — 2004. — Vol. 279. — P. 52082-52086. doi: 10.1074/ jbc.C400481200.
т
36. The vasorelaxant effect of H2S as a novel endogenous gaseous KATP channel opener / Zhao W., Zhang J., Lu Y, Wang R //EMBO J. - 2001. - Vol. 20. - P. 6008-6016. doi: 10.1093/emboj/20.21.6008.
37. Hydrogen sulphide is involved in testosterone vascular effect / Bucci M., Mirone V., Di Lorenzo A. et al. // Eur. Urol. - 2009. - Vol. 56. - P. 378-383. doi: 10.1016/j.euru-ro.2008.05.014. Epub 2008 May 22.
38. Hydrogen sulfide protects HT22 neuronal cells from oxidative stress/ Kimura Y., Dargusch R., SchubertD., Kimura H.// Antioxid. Redox. Signal. - 2006. - Vol. 8. - P. 661-670. doi: 10.1089/ars.2006.8.661.
39. Hydrogen sulfide is a novel mediator of lipopolysac-charide-induced inflammation in the mouse / Li L., Bhatia M., Zhu Y.Z. et al. //FASEB J. - 2005. - Vol. 19. - P. 1196-1198.
40. Role of hydrogen sulfide in cecal ligation and puncture-induced sepsis in the mouse/Zhang H., Zhi L., Moore P.K., Bhatia M. // Am. J. Physiol. Lung. Cell. Mol. Physiol. - 2006. -Vol. 290. - P. 1193-1201. doi: 10.1152/ajplung.00489.2005.
41. Hydrogen sulfide and acute lung injury / Song et al. // World Journal of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences. - Vol. 5, Issue 12. - 2016. - P. 367-386. doi: 10.20959/ wjpps201612-7760.
42. H2S protecting against lung injury following limb ische-mia-reperfusion by alleviating inflammation and water transport abnormality in rats / Qi Q.Y., Chen W., Li X.L., Wang Y.W., Xie X.H. // Biomed. Environ. Sci. - 2014. - 27(6). - P. 410418. doi: 10.3967/bes2014.070.
43. Sodium Hydrosulphide alleviates remote lung injury following limb traumatic injury in rats / Ning J., Mo L., Zhao H. et al. // PLoS One. - 2013. - 8(3). - e59100.
44. Exogenous hydrogen sulfide restores cardiac function after trauma-hemorrhagic shock by inhibiting mitochondrial apop-tosis / Lu Yang, Jiayan Lin, Xiaoyong Zhao et al. // Int. J. Clin. Exp. Med. - 2016. - 9(3). - P. 5563-5573. ISSN: 1940-5901/ IJCEM0019352.
45. Role of oxidative stress in age-related reduction of NO-cGMP-mediatedvascular relaxation in SHR / Payne J.A., Reckelhoff J.F., Khalil R.A. // Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. - 2003. - 285. - P. 542-551.
46. Bernatova I. Endothelial dysfunction in experimental models of arterial hypertension: cause or consequence?/1. Bernatova //Biomed. Res. Int. - 2014. - PubMed: 598271.
47. Vascular aging: chronic oxidative stress and impairment of redox signaling-consequences for vascularhomeosta-sis and disease / Bachschmid M.M., Schildknecht S., Mat-sui R. et al. // Ann. Med. - 2013. - 45. - P. 17-36. doi: 10.3109/07853890.2011.645498. Epub 2012Mar 1.
48. Enhanced nitric oxide generation from nitric oxide syn-thases as the cause of increased peroxynitrite formationduring acute restraint stress: Effects on carotid responsiveness to angio-tensinergic stimuli in type-1 diabeticrats / Moreira J.D., Perno-mia N.L., Gomes M.S. et al. // Eur. J. Pharmacol. - 2016. -V. 783. - P. 11-22. doi: 10.1016/j.ejphar.2016.04.050. Epub 2016 Apr 23.
49. Said M.A. Effect of noise stress on cardiovascular system in adult male albino rat: implication ofstress hormones, endothelial dysfunction and oxidative stress/ Said M.A., El-Gohary O.A. // Gen. Physiol. Biophys. - 2016. - 35. - P. 371-377. doi: 10.4149/gpb 2016003. Epub 2016 May 13.
OTpuMaHO 12.01.2018 ■
Матолинец Н.В.
Львовский национальный медицинский университет имени Данила Галицкого, г. Львов, Украина
Роль газотрансмиттеров в патогенезе органной дисфунции при политравме
Резюме. В статье приведен обзор современных данных о роли газовых трансмиттеров в патогенезе органной дисфунции при политравме в свете теории стресса. Известно, что система образования нитроксида (N0) является стресслимитирующей системой. Механизмы, вовлеченные в развитие стрессиндуцированных реакций, включают увеличение активности симпатической нервной системы, перегрузку глюкокортикоидами и изменение эндотелиальной функции включительно с уменьшением биодоступности N0. Все это коррелирует с выраженностью клинического симптомокомплек-са в течение травматической болезни. Окислительный стресс является важной детерминантой в развитии эндотелиальной дисфункции. Реактивные формы кислорода меняют и гидросульфидопосредствованные механизмы, которые влияют на сигнальные пути эндотелия. Сероводород (Н2$) имеет уникальный механизм действия на сосуды, играет роль защитника нейронов от окислительного стресса. В физиологических концентрациях N0 также выступает как антиоксидант, который тормозит развитие свободнорадикальных реакций. Существуют сообщения о перекрестных взаимодействиях между Н2$ и N0, которые формируют нитрозотиоловый комплекс, представляющий собой
новый путь передачи сигналов и являющийся важным фактором формирования защитных и патологических реакций организма на действие острых стрессовых факторов. В настоящее время ведется активный поиск эффективных средств прогноза течения тяжелых травм и коррекции факторов вторичного повреждения органов (головного мозга, легких, почек), которое приводит к развитию полиорганной недостаточности. Зависимость продукции нитроксида от тяжести травмы, а также его мультимодальное влияние на разные звенья патогенеза осложнений, связанных со стрессовой реакцией организма, позволяют утверждать, что уровень N0 и его метаболитов представляет собой вспомогательный маркер прогноза течения политравмы. Возможность использования предшественников активных газовых трансмиттеров в комплексе терапии ^-аргинина как донатора нитроксида, натрия гидросульфида как донатора Н2$) позволяет разработать новые методы лечения критических состояний при политравме, однако механизмы их действия и взаимодействия нуждаются в дальнейших исследованиях.
Ключевые слова: политравма; полиорганная недостаточность; газовые трансмиттеры; нитроксид; гидроген сульфид; обзор
N.V. Matolinets
Danylo Halytskyi Lviv National Medical University, Lviv, Ukraine
Role of gaseous transmitters in the pathogenesis of organ dysfunction in multiple trauma
Abstract. The review of modern data about the role of gaseous transmitters in multiple trauma patients with regard to the theory of stress and pathogenesis of major complications is presented. It is known that the system of nitric oxide (NO) production is the stress-limiting system. Mechanisms responsible for the development of stress-induced reactions include both the increase of sympathetic nervous system activity, glucocorticoid overload that correlates with severity of clinical symptoms, and the change of endothelial function, including the reduction of NO bioavailability. Oxidative stress is an important determinant of endothelial dysfunction development. The reactive oxygen species also change hydrogen sulfide-related mechanisms, which influence the signaling pathways of endothelium. The hydrogen sulfide (H2S) has a unique mechanism of action on vessels, protects neurons from oxidative stress. NO also acts as an antioxidant that inhibits free-radical reactions in physiological conditions. There are reports about cross reactions between H2S and
NO that form a nitrosothiol complex, which acts as a new way of signal transmission and is an important factor of forming protective and pathological reactions to the action of acute stress factors. Currently, an active search is being conducted for effective prognosticators of multiple trauma outcomes and means to correct secondary organ damage (cerebrum, lungs, kidneys) that can result in multiple organ failure. The dependence of NO production on trauma severity, as well as its multimodal impact on complications pathogenesis in relation to the stress reaction allows considering it as prognostic marker of multiple trauma outcome. The use of active gaseous transmitter precursors (L-arginine as NO donator, sodium hydrosulfide as H2S donator) allows elaborating new treatment modalities for critically ill patients with multiple injuries, although the mechanisms of their action and interactions need further research. Keywords: multiple trauma; multiple organ failure; gaseous transmitters; nitric oxide; hydrogen sulfide; review
