CC BY
252Н ОЯ БР Ь
- ДЕКАБРЬ 2О 1 1
УДК 614.89 : 615.246.9
Роль антидотов в лечении острых отравлений (прошлое и настоящее)
Рассмотрены задачи и роль антидотной терапии при оказании медицинской помощи в очагах химического поражения и на госпитальном этапе лечения острых отравлений. Представлен краткий исторический обзор изыскания и разработки противоядий. Приведена оценка состояния проблемы антидотов в системе мер обеспечения химической безопасности населения России. Определены направления научных исследований по разработке и внедрению антидотных средств.
Ключевые слова: антидоты, химическая безопасность, острые отравления, обеспечение антидотами
Нечипоренко С.П., Баринов В.А., Петров А.Н.
ФГУН «Институт токсикологии» ФМБА России, г Санкт-Петербург
Антидотная терапия является важной составной частью комплексного лечения острых отравлений. Антидотные средства используются на догоспитальном этапе - врачами клинико-токсикологических бригад, бригад скорой медицинской помощи, на госпитальном этапе - в лечебно-профилактических учреждениях, в специализированных центрах (отделениях) лечения острых отравлений, а также в порядке само- и взаимопомощи в очагах химического поражения в мирное и военное время.
Главная задача применения антидотов заключается в спасении жизни и максимальном сохранении здоровья пострадавшим с острыми (в ряде случаев подострыми) отравлениями, носящими случайный (бытовой, производственный) или преднамеренный характер, включая криминальное, террористическое использование токсичных веществ, аварии на транспорте, промышленных и других объектах. Своевременное и правильное использование антидотов в клинических условиях позволяет сократить продолжительность лечения, уменьшить расходы и объем медицинского обслуживания. Вместе с тем, антидот требуется всегда, когда помощь должна быть оказана быстро и большому количеству пострадавших при отсутствии возможности сделать это в условиях хорошо оснащенного специализированного стационара.
Роль антидотной терапии особенно велика в случаях интоксикаций отравляющими веществами и другими высокотоксичными соединениями с быстро развивающейся тяжелой клиникой, когда необходимо оказание помощи большому количеству пострадавших в течение ограниченного промежутка времени. При химически опасных чрезвычайных ситуациях, когда отсутствуют условия для массового проведения мероприятий по искусственной детоксикации и поддерживающей терапии, применение антидотов способно оказать действенную помощь большому количеству пострадавших, а для многих из них спасти жизнь [1].
Создание средств медицинской защиты проводится, в первую очередь, по отношению к химическим веществам, которые в определённых условиях могут создавать очаги химического поражения. К таким веществам относят отравляющие вещества (ОВ), аварийно-химически опасные вещества (АХОВ) и бытовые яды, способные вызывать массовые отравления. При отравлениях этими веществами требуется оказание медицинской помощи, в том числе, с использованием средств фармакотерапии, включая антидоты. Несмотря на принятие большим количеством государств «Конвенции о запрещении разработки, производства, накопления и применения химического оружия (ХО) и его уничтожении», ведущиеся работы по уничтожению запасов ХО, остаётся вероятной угроза диверсионного и/или террористического применения ОВ. Среди АХОВ следует обратить внимание на такие вещества как оксид углерода, оксиды азота, цианиды, твёрдые аэрозоли, которые в комплексе определяются как продукты термодеструкции и являются основной причиной токсических поражений людей при пожарах на крупных промышленных и бытовых объектах. Среди бытовых ядов основной причиной массовых отравлений, которые могут приобретать характер чрезвычайных ситуаций, захватывающих несколько субъектов федерации, являются алкоголь и его суррогаты, наркотические средства и психотропные вещества.
Существует большое количество определений терминов антидот или противоядие, однако в большинстве случаев это достаточно широкие дефиниции, охватывающие значительное количество лекарственных средств и других агентов, используемых при лечении отравлений. Наиболее универсальным следует считать определение специалистов ВОЗ, приведенное в Руководстве по контролю за ядами, где антидоты определяются как «...терапевтические вещества, применяемые для противодействия токсическому эффекту(ам) конкретного ксенобиотика» [2]. Во всех случаях необходимо помнить, что антидоты являются этиотропными средствами терапии отравлений и что антидотная терапия относится к методам активной детоксикации, поскольку преследует своей целью обезвреживание яда (токсического агента) в организме. В зависимости от механизмов антагонистических отношений противоядий и ядов, антидоты могут проявлять своё действие практически на всех этапах прохождения токсического агента через организм, начиная от места поступления, проникновения в кровяное русло, в органы и ткани, взаимодействия с молекулами-биомишенями и на путях его элиминации. Помимо этого, эффекты антидотов могут заключаться в модификации метаболизма ксенобиотиков, приводя к их метаболической активации или, напротив, ускорению детоксикации [3].
Создание и применение антидотных средств имеет многовековую историю [4, 5]. Ещё в древности к противоядиям было распространено требование как к средствам, способствующим изгнанию яда из организма. Поэтому с давних времён при лечении отравлений большое внимание уделяли средствам, вызывающим рвоту, понос, усиленное мочеотделение и потоотделение. Следует отметить, что и до настоящего времени рвотные, слабительные и мочегонные средства играют важную роль в лечебных мероприятиях по удалению ядов из организма.
Качественно новый этап создания антидотов связан со становлением химии как науки и, в частности, с выяснением химического состава многих токсических веществ. Этот этап начинался с конца XVIII века, а его расцвет приходится на XIX век. В это время были разработаны противоядия ряда неорганических веществ (кислот, оснований и т.п.), которые путём химической нейтрализации образовывали малотоксичные, нерастворимые в воде соединения. Так были предложены карбонат кальция, гидрокарбонат натрия, окись магния, глауберова соль и сульфат магния. Древесный уголь, несмотря на то, что его сорбционные свойства были известны давно, как антидот упоминается в литературе с 1813 года. Однако до начала XX века уголь не считался эффективным противоядием, и только с 1900 года происходит второе рождение угля в качестве антидота. Это связано
38
с именем русского учёного Р.В. Острейко, разработавшего способ получения активированного угля. До сих пор речь шла об антидотах, которые эффективны до всасывания яда в кровь из пищеварительного тракта, т.е. непосредственно реагируют с ядом (антидоты контактного действия).
Создание и внедрение в практику противоядий, обезвреживающих яды после их проникновения в кровяное русло и в различные органы, явилось важным этапом развития антидотной терапии интоксикаций. Эти достижения стали возможны только после сближения химии с медициной, использования экспериментальных исследований на животных, позволивших моделировать и прогнозировать действие ядов и противоядий на человека. В таблице 1, составленной на основании собственного анализа и данных работы [6], представлены основные вехи в разработке и внедрении антидотных средств в мире в XX веке и в начале нынешнего столетия.
Большинство эффективных противоядий, которые имеются в распоряжении практической токсикологии, создавались главным образом в последние шесть десятилетий. Среди них следует отметить антидоты высокотоксичных и отравляющих веществ, ком-плексообразователи, используемые при отравлениях металлами и другими химическими агентами, антитела к токсикантам, высокоэффективные фармакологические антагонисты наркотических средств и психотропных веществ. Эти впечатляющие достижения явились синтезом мультидисциплинарных исследований в области токсикологии, химии, фармакологии, биохимии, иммунологии, общей патологии и др. Отдельные устаревшие антидоты периодически совершенствуются или их использование прекращается.
Важную роль в создании современных противоядий сыграли отечественные учёные. Следует отметить работы учёных Москвы (Н.А. Сошественский, Г.А. Степанский, Ю.В. Другов), Санкт-Петербурга (А.А. Лихачёв, С.В. Аничков, Н.Н. Савицкий, С.Н. Голиков, С.Г. Кузнецов, Н.В. Лазарев, М.Я. Михельсон, Л.А. Тиунов, Н.В. Саватеев, Г.А. Софро-нов), а также Украины (А.И. Черкес, Н.И. Луганский, Ю.С. Каган, А.В. Богатский, Ф.П. Тринус) и их учеников. Обращает внимание тот факт, что многие выдающиеся токсикологи, занимавшиеся разработкой антидотов, были не менее известными фармакологами (А.А. Лихачёв, С.В. Аничков, С.Н. Голиков, А.И. Черкес и др.), поэтому в их работе активно использовались фармакологические подходы в изучении механизмов токсического действия и создания средств лечения интоксикаций.
Отдельного разговора заслуживают выдающиеся достижения отечественных токсикологов в области разработки и внедрения антидотов ОВ. В этих исследованиях, начавшихся с конца 1940-х годов, были заложены теоретические основы разработки современных противоядий этих видов высокотоксичных веществ. Развитие идей по их созданию на каждом новом этапе обогащалось новыми концепциями, основанными на современных (для данного периода) представлениях о механизмах токсического действия и патогенезе интоксикаций. В частности, уже с того времени начал создаваться теоретический задел, который позволил в начале XXI века завершить внедрение нового поколения антидотов ФОВ (П-10М, пеликсим, карбоксим) в Российской Федерации [7]. В настоящее время внедрён в медицинскую практику оригинальный отечественный антидот оксида углерода и продуктов горения ацизол, разработка которого началась в 80-х годах прошлого века.
Возвращаясь к сегодняшнему дню, следует обратить внимание, что международное медицинское сообщество стремится определить и конкретизировать круг средств фармакотерапии и, в первую очередь антидотов, которые должны быть в распоряжении разных стран мира для лечения химических поражений при чрезвычайных ситуациях и массовых бытовых отравлениях. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) периодически публикует «Примерный перечень основных лекарственных средств», в котором имеется специальный раздел, включающий антидоты. Несмотря на тесную международную интеграцию клинических токсикологов, имеются определённые национальные традиции в применении антидотов в разных странах, связанные с особенностями регистрации, разрешительной системы к медицинскому применению лекарственных средств, наличия собственной производственной базы, доступности тех или иных зарубежных препаратов, опыта их применения и других причин [8]. Тем не менее, существуют примерные перечни антидотных средств, которые должны храниться в токсикологических клиниках (центрах) на случай чрезвычайных химических ситуаций и массовых бытовых отравлений. Они насчитывают, как правило, не более 20 наименований из числа лекарственных средств хорошо известных клиницистам-токсикологам [8, 9].
В Российской Федерации список антидотов и лекарственных препаратов, применяемых при острых отравлениях в качестве средств фармакотерапии регламентирован приложением №7 к приказу Минздрава России №9 от 8 января 2002 года и включает в себя 26 препаратов [8], из которых в клинических учреждениях на момент выхода приказа имелись лишь считанные единицы. Дело в том, что после распада СССР разработка и внедрение средств фармакотерапии отравлений, как, впрочем, и других лекарственных средств, столкнулись с рядом трудностей. Во-первых, в бывшем СССР НИР и ОКР по созданию антидотов, разработке их лекарственных форм и дальнейшему промышленному освоению велись при государственной поддержке комплексно, часто с участием разработчиков из разных союзных республик. С распадом СССР эти связи прекратились, что привело к необходимости искать соответствующие предприятия на территории РФ для восстановления нарушенной технологической цепочки. Во-вторых, получилось так, что отдельные виды антидотов не выпускались в РФ. Наконец, в-третьих, в силу изменения форм собственности фармацевтическим предприятиям стало невыгодно выпускать антидоты, поскольку они не могли компенсировать расходы на их производство из-за ограниченного спроса на них по сравнению с другими классами лекарственных препаратов.
Токсикологический вестник (111)
Это привело к тому, что в середине 90-х годов в стране не производились и не закупались реактиваторы холинэстеразы, антидоты цианидов и раздражающих веществ [10]. В последние годы, благодаря настойчивому труду разработчиков, предприятий-производителей такое положение начало исправляться. Этому также способствовало выполнение соответствующих НИР и ОКР по антидотной тематике в рамках федеральных целевых программ (ФЦП) «Уничтожение запасов химического оружия в Российской Федерации» и «Национальная система химической и биологической безопасности Российской Федерации (2009 - 2013 годы)».
На сегодняшний день в нашей стране производятся: антидоты ФОС и ФОВ атропин, карбоксим, пеликсим; антидот мышьяксодержащих соединений унитиол; комплект «Алмаз» для оказания первой помощи при поражении раздражающими веществами; антидот оксида углерода и продуктов горения ацизол; тиосульфат натрия, используемый при отравлении цианидами, а также ОВ кожно-нарывного действия; комплексообразователь пентацин; антидот таллия ферроцин (гексацианоферрат калия); антидот гидразина и его производных пиридоксин; этанол как средство специфической терапии отравлений метанолом и этиленгликолем; уголь активированный как энтеросорбент. С 2012 года планируется производство антидота атропиноподобных соединений аминостигмина, а с 2014 года - диметиламинофенола (антициана). Кроме того, в Российской Федерации зарегистрированы и могут использоваться зарубежные антидотные средства: амилнитрит, ^ацетилцистеин, нивалин (галантамин), налоксон, флюмазенил.
Таким образом, имеется реальная возможность включения перечисленных антидотов в комплекс мероприятий по оказанию медицинской помощи пострадавшим при чрезвычайных ситуациях химической природы и массовых бытовых отравлениях на всех её этапах, начиная от само- и взаимопомощи в очагах поражения, и заканчивая квалифицированной и специализированной медицинской помощью в стационарных лечебных учреждениях.
Использование антидотов не может осуществляться по формализованным показателям. Известен ряд факторов, влияющих на эффективность использования антидотных средств. Среди них следует учитывать: время экспозиции токсического агента (стадия интоксикации); степень тяжести отравления; соотношение фармакокинетических и ток-сикокинетических параметров противоядия и токсиканта; возможность комбинированного отравления (например, при пожарах отравление цианидами и оксидом углерода) [8]. В условиях специализированного стационара необходимо учитывать возможность быстрого удаления антидота при проведении методов экстракорпоральной детоксикации (отравления ядами с преимущественно медиаторным действием) [11].
В заключение следует отметить, что для создания стабильной системы обеспечения антидотами на федеральном и региональных уровнях в Российской Федерации необходимо осуществление согласованных мероприятий различных ведомств, включающих научные, производственные и нормативно-правовые аспекты. Оптимальным является наличие гарантированного, запланированного на несколько лет государственного заказа на производство антидотных средств, используемых при чрезвычайных ситуациях химической природы и массовых бытовых отравлениях. Как для производителей лекарств, так и для лечебно-профилактических учреждений важнейшим обстоятельством является включение этих препаратов в утверждаемый Правительством РФ «Перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных средств».
Основными направлениями научных исследований по разработке и внедрению анти-дотных средств мы считаем следующие:
- проведение фундаментальных и поисковых исследований по теоретическим основам разработки антидотов высокотоксичных химических веществ, исходя из современных данных о механизмах их токсического действия;
- изучение специфической антидотной активности и безопасности новых соединений;
- разработка новых лекарственных форм имеющихся антидотов или их компонентов;
- исследование эффективности применения официнальных лекарственных препаратов для лечения поражений при острых отравлениях (использование по новому назначению);
- разработка научно-методических, организационно-правовых материалов по внедрению стандартов проведения доклинических, клинических исследований и производства лекарств (GLP, GCP, GMP), исходя из специфики применения антидотных средств.
Работы по этим направлениям в настоящее время проводятся совместными усилиями ФГУН «Институт токсикологии» и НПЦ «Фармзащита» ФМБА России в рамках реализации ФЦП «Национальная система химической и биологической безопасности Российской Федерации».
39
ноябрь - декабрь 2011
Таблица 1
Основные этапы в создании современных антидотов
Год Этап
1900 Получение активированного угля*
1933 Применение нитрита натрия и тиосульфата натрия для лечения отравлений цианидами
1941 Сообщение о синтезе опиоидного антагониста налорфина
1945 Использование димеркапрола (BAL) для лечения отравлений соединениями мышьяка
1948 Разработка EDTA как мощного хелатора металлов
1950 Разработка сафолена в качестве лечебного антидота ФОВ*
1951 Разработка унитиола в качестве антидота люизита*
1952 Использование гидроксикобаламина для лечения отравлений цианидами
1954 Разработка циклозила (сафолен-31) в качестве лечебного врачебного антидота ФОВ*
1955 Разработка реактиватора холинэстеразы пралидоксима
1956 Использование D-пеницилламина для лечения болезни Вильсона
1958 Разработка тарена (сафолен-58) в качестве антидота ФОВ для населения*
1960 Использование дикобальт EDTA для лечения отравлений цианидами
1964 Разработка реактиватора холинэстеразы обидоксима
1966 Разработка афина в качестве антидота само- и взаимопомощи при поражении ФОВ*
1969 Использование 4-диметиламинофенола для лечения отравлений цианидами
1970 Разработка ряда оксимов Хагедорн (HI) для лечения отравлений зарином и зоманом
1971 Использование берлинской лазури для лечения отравлений таллием
1973 Внедрение в клиническую практику опиоидного антагониста налоксона
1976 Использование в клинической практике Fab антидигоксиновых антител
1079 Применение N-ацетилцистеина для лечения отравлений парацетамолом
1980 Разработка реактиватора холинэстеразы дамоксима*
1981 Внедрение в клиническую практику бензодиазепинового антагониста флюмазенила
1983 Разработка будаксима в качестве антидота само- и взаимопомощи при поражении ФОВ*
1990 Разработка ацизола в качестве антидота оксида углерода*
1999 Внедрение П-10М в качестве профилактического антидота ФОВ*
2002 Внедрение реактиватора холинэстеразы карбоксима*
2003 Внедрение пеликсима в качестве антидота само- и взаимопомощи при поражении ФОВ*
Примечание: * - отечественные разработки, включая СССР
40
Токсикологический вестник (i i i)
41
н оя бр ь
- декабрь 2о 1 1
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Чрезвычайные ситуации химической природы / Под ред. Ю.Ю. Бонитенко, А.М. Никифорова. - СПб.: Гиппократ, 2004. - 464 с.
2. Руководство по контролю за ядами / ВОЗ. - М.: Медицина, 1988. - 88 с.
3. Куценко С.А. Основы токсикологии. - СПб.: Фолиант, 2004. - 720 с.
4. Голиков С.Н. Яды и противоядия. - М.: Знание, 1969. - 78 с.
5. Оксенгендлер Г.И. Яды и противоядия. - Л.: Наука, 1982. - 191 с.
6. Flanagan R.J., Jones A.L. Antidotes / Eds. Taylor and Fransic. - London & N-Y., 2002. - 317 p.
7. Нечипоренко С.П., Зацепин Э.П. Антидоты фосфорорганических отравляющих веществ // Федеральное государственное учреждение науки «Институт токсикологии» - 75 лет / Под ред. С.П. Нечипоренко, А.Н. Петров. - СПб.: Элби-СПб., 2010. - С. 119-127.
8. Нечипоренко С.П., Баринов В.А. Антидоты в лечении острых отравлений // Труды Института токсикологии, посвящённые 75-летию со дня основания / Под ред. С.П. Нечипоренко.
- СПБ.: Элби-СПб., 2010. - С. 233-258.
9. Dart R.C., Goldfrank L.R., Chyka P.A. et al. Combined Evidence-Based Literature Analysis and Consensus Guidelines for Stocking of Emergency Antidotes in the United States // Annals of Emergency Medicine. - 2000. - Vol. 36. - P. 126-132.
10. Нечипоренко С.П., Петров А.Н. Институт токсикологии - этапы семидесятипятилетнего пути / Федеральное государственное учреждение науки «Институт токсикологии» - 75 лет / Под ред. С.П. Нечипоренко, А.Н. Петров. - СПб.: Элби-СПб., 2010. - С. 9-44.
11. Острые отравления лекарственными средствами и наркотическими веществами / Под ред. Ю.Ю. Бонитенко, С.П. Нечипоренко. - СПб.: Элби-СПб., 2010. - 440 с.
Nechiporenko S.P., Barinov V.A., Petrov A.N. Role of antidotes in the treatment of acute poisonings ( the past and the present)
Institute of Toxicology, FMBA, St.Petersburg
Objectives and role of antidote therapy are examined in rendering medical assistance on sites of chemical attacks and at the stage of a hospital cure of acute poisonings. A brief historical survey of investigations and developments of antidotes is presented. The issue of antidotes within the system of measures securing chemical safety of Russia's population is assessed. Trends of studies on the development and implementation of antidote means are defined.
Материал поступил в редакцию 08.07.2011 г
42
