CC BY
244
УДК 615.9-084-04
С.п. нечипоренко, Ю.Ю. Бонитенко, А.н. петров, Е.Ю. Бонитенко
фармакологическая профилактика и терапия поражений фос
ФГУН «Институт токсикологии» ФМБА России (Санкт-Петербург)
Одной из важнейших задач медицинского обеспечения процесса уничтожения химического оружия (ХО) является, оказание помощи, пораженным, отравляющими, веществами, при. возникновении, аварийных ситуаций и. террористических актах на объектах по безопасному хранению и. уничтожению ХО. Особое место среди, отравляющих веществ занимают, фосфорорганические отравляющие вещества (ФОВ), что обусловлено их высокой токсичностью, способностью вызывать поражения, при. любом, пути поступления, в организм, и. быстрым, развитием, токсического процесса. В настоящее время в России создана самая эффективная в мире система фармакологической профилактики, и. лечения поражений ФОВ, которая внедрена в практику на объектах по безопасному хранению и. уничтожению ХО. Система включает, в себя использование профилактических и. лечебных антидотов, а также патогенетическую и. симптоматическую терапию интоксикаций ФОВ. Описанию основных компонентов этой системы., а также имеющимся, нерешенным, вопросам, и. посвящена настоящая, публикация.
Ключевые слова: химическое оружие, фосфорорганические вещества, антидотная терапия, патогенетическая терапия
phosphororga№c compaunds injury: pHARMAcoLoGicAL therapy AND proFILAxis
S.P. Nechiporenko, U.U. Bonitenko, A.N. Petrov, E.U. Bonitenko
FSSI «The Institute of toxicology» FMBA Russian Federation, Saint-Petersburg
The one of the most important task for medical maintenance of chemical weapons destruction is medical care of people injured, by chemical poisons which can be placed at emergency situations and terrorist attacks on special objects for chemical weapons safety keeping and destruction. The phosphoorganic compounds are high toxic and. can cause a serious damage and. speed, toxic process development at any type of administration. The most effective system, for therapy and. prophylaxis of phosphoorganic compounds injury has been developed, in Russia. This system, has been implemented, in daily practice at special objects for chemical weapons safety keeping and. destruction. The system, includes antidote usage for treatment or prophylaxis, pathogenetic and. symptomatic therapy of phosphoorganic compounds injury. The main parts of the system, and. undecided, questions are discussed in this article.
Key words: chemical weapons, phosphoorganic compounds, antidote treatment, pathogenetic therapy
Одной из важнейших задач медицинского обеспечения процесса уничтожения химического оружия (ХО) является оказание помощи пораженным отравляющими веществами при возникновении аварийных ситуаций и террористических актах на объектах по безопасному хранению и уничтожению ХО.
Особое место среди отравляющих веществ занимают фосфорорганические отравляющие вещества (ФОВ), отличающиеся высокой токсичностью, способностью вызывать поражения при любом пути поступления в организм, быстрым развитием токсического процесса, высокой летальностью. Благодаря своим уникальным токсическим свойствам ФОВ являются основным химическим оружием смертельного действия. В последние годы отмечены также случаи их использования в террористических и криминальных целях.
Изложенное позволяет считать, что проблемы разработки системы медикаментозной защиты от ФОВ были и остаются чрезвычайно актуальными, несмотря на реализацию международной конвенции о запрещении этого вида оружия массового поражения. Об этом свидетельствуют публикации в зарубежных научных изданиях. Представляя эти материалы, авторы исходили из того положения,
что в настоящее время в России создана и внедрена в практику самая эффективная в мире система профилактики и лечения поражений ФОВ. Тем самым мы хотели подвести некоторый промежуточный итог разработки лекарственных препаратов, основанных на традиционных представлениях о патогенезе интоксикаций ФОВ
Теоретической базой для создания этой системы послужили многолетние фундаментальные исследования механизмов передачи нервного импульса, физиологии, патофизиологии и фармакологии медиаторных систем, токсикодинамики и токси-кокинетики фосфорорганических соединений. В соответствии с современными представлениями механизм токсического действия ФОВ сложен и многогранен. Его основу составляет влияние этих ядов на холинергические медиаторные системы, прежде всего, путем стойкой блокады ацетилхолинэстеразы (АХЭ). Кроме антихолинестеразного, практически все ФОВ, в той или иной мере оказывают и непосредственное влияние на холинергические синапсы: пресинаптическое, облегчающее повторное освобождение квантов ацетилхолина и возникновение постпотенциалов (наиболее выраженное в нервномышечных синапсах), постсинаптическое — сенсибилизирующее (повышающее чувствительность
к ацетилхолину — в большей степени характерно для М-холинорецепторов), прямое холиномимети-ческое и холинолитическое (наиболее типично для Н-холинорецепторов) [2, 4, 5, 8, 12].
При поражениях ФОВ включаются и другие механизмы развития интоксикации, как связанные, так и не связанные с холинергическим действием ядов: котрансмиссия медиаторных систем головного мозга (адренергических, ГАМК-ергических, рецепторов возбуждающих аминокислот и др.), подавление активности не только АХЭ, но и других эстераз, реализация общих механизмов токсичности — повреждение клеточных мембран, расстройства энергообеспечения, нарушения внутриклеточного гомеостаза, стимуляция свободнорадикальных процессов и т.д., формирующих наряду с холинергическими эффектами, основные синдромы интоксикации [8].
Представления о ведущих механизмах развития поражения ФОВ позволили еще в конце 60-х, начале 70-х годов 20 века сформулировать и апробировать в эксперименте ведущие направления разработки антидотных средств, профилактики и терапии интоксикаций [3, 4, 7], реализация которых составляет в настоящее время основу системы медикаментозной профилактики и лечения поражений нервно-паралитическими ядами.
Основными направлениями фармакологической профилактики и антидотной терапии отравлений ФОВ считаются:
♦ блокада холинореактивных систем;
♦ подавление синтеза и высвобождения аце-тилхолина;
♦ защита АХЭ от необратимого ингибирования;
♦ реактивация АХЭ, ее возмещение и усиление синтеза;
♦ химическая нейтрализация и ускорение гидролиза ФОВ.
Следует отметить, что некоторые из указанных выше направлений разработки антидотов оказались пока менее плодотворными. Так, не созданы пригодные для практического применения препараты антител к ФОВ. Недостаточно эффективными и специфичными оказались индукторы микросомального окисления этих ядов. Лишь в последние годы появились сообщения о способности некоторых алкалоидов (гуперзин-А) подавлять синтез ацетилхолина, препараты на его основе могут рассматриваться как перспективные антидоты антихолинэстеразных ядов.
В настоящее время основу антидотов ФОВ составляют следующие группы фармакологических препаратов:
♦ холинолитики — защищающие структуры нервной системы от избыточного количества аце-тилхолина;
♦ реактиваторы ацетилхолинэстеразы — ускоряющие восстановление активности АХЭ, инактивированной ФОВ, химически связывающие некоторые ФОС;
♦ обратимые ингибиторы холинэстеразы — защищающие АХЭ от необратимой инактивации ФОВ;
♦ корректоры — препараты, уменьшающие побочное (нежелательное) действие холинобло-каторов.
В результате многолетних научных исследований в Институте токсикологии, Институте военной медицины, Военно-медицинской академии и других научно-исследовательских учреждениях нашей страны были созданы эффективные профилактические и лечебные антидоты ФОВ, принятые на снабжение Гражданской обороной и Вооруженных сил (табл. 1).
Однако, по ряду причин, производство указанных препаратов в последнее десятилетие было приостановлено. Это обстоятельство явилось побудительным мотивом для разработки антидотов ФОВ нового поколения, действующие субстанции которых и лекарственные формы соответствуют возможностям современной отечественной промышленности.
Усилиями 2-х научно-исследовательских коллективов — Института токсикологии и НИИ Военной медицины (СПб.) в России была разработана единая высокоэффективная система профилактики и оказания медицинской помощи при отравлениях ФОВ. Краткая характеристика препаратов, входящих в эту систему, представлена в таблице 2.
Экспериментальная и клиническая оценка антидотных характеристик препаратов показала их высокую эффективность и безопасность. Так, ранее и комплексное применение медицинских средств защиты (МСЗ) при поражениях различными ФОВ обеспечивает защиту от нескольких абсолютно смертельных доз ядов, в том числе зомана. В то же время при наиболее тяжелых формах поражений, позднем применении антидотов важнейшее значение приобретает патогенетическая и симптоматическая терапия, направленная на коррекцию
Таблица 1
Профилактические и лечебные антидоты ФОВ
Профилактические антидоты Средства и рецептуры для само- и взаимопомощи Реактиваторы холинэстеразы
Тарен (лечебно-профилактический антидот ГО) Афин Дипироксим
П-3 Будаксим Изонитрозин
П-6
П-10
Таблица 2
Характеристики антидотов, используемых при поражениях ФОВ
Препараты, форма выпуска Способ применения Показания к применению Возможные осложнения
Профилактический антидот
П-10М (табл.) 2 таб. однократно перед входом в зону заражения угроза поражения переатропинизация
Антидот само- и взаимопомощи
Пеликсим (ш/т по 1,0) - в/м 1,0 повторное введение в той же дозе через 1 час. - при выраженном судорожным синдромом - в/м в дозе 2,0 - любая стадия отравления; - с профилактической целью, особенно, если ранее не использовался П-10М переатропинизация
Антидот оказания врачебной помощи на этапах эвакуации
Атропин (амп. 0,1% - 1,0) - до появления признаков «переатропинизации» - легкая ст. в/м 1,0-2,0, повторно по показаниям - средняя ст. в/в 2,0-4,0, повторно в/м по 1,0 через 10-20 мин - тяжелая ст. в/в 4,0-6,0, повторные по 2,0-4,0 в/м через 5-10 мин - появление первых признаков отравления; - в некоторых случаях с профилактической целью, особенно, если ранее антидоты не использовались переатропинизация
Антидот оказания врачебной помощи на этапах эвакуации (реактиватор АХЭ)
Карбоксим (амп. 15% - 1,0) - легкая ст. (после введения холинолитиков) в/м 1,0 возможно повторное введение; - средняя ст. в/м 1,0 повторно через 2-3 часа; - тяжелая ст. в/м 1,0 с интервалами 1-2 часа (в суммарной дозе 0,45-0,6 г). - при начальных признаках отравления; - находящимся под наблюдением после пребывания в очаге заражения, при сниженной активности АХЭ мышечная слабость, головокружением, головная боль, тошнота, тахикардия, преходящие парестезии, ЭКГ нарушения внутрисердечной проводимости, увеличение электрической систолы
различных видов гомеостаза, устранение угрожающих жизни расстройств, поддержание функции отдельных органов и систем организма, в том числе путем выполнения реанимационных пособий и мероприятий интенсивной терапии (табл. 3).
Анализируя практические аспекты патогенетической и симптоматической терапии, необходимо отметить, что некоторые ее аспекты требуют уточнения. Так, если рекомендации о нецелесообразности использования для лечения интоксикации любых лекарственных средств, разрушающихся АХЭ (деполяризующих миорелаксантов, обратимых ингибиторов, некоторых местных анестетиков и др.) не вызывают сомнений, то применение сердечных гликозидов, рекомендуемых некоторыми авторами [6, 8], другими [10] считается противопоказанными. Неоднозначно оценивается и назначение таких препаратов, как ингибиторы фосфодиэстеразы, опиаты и р-адреномиметики.
Наша точка зрения состоит в том, что показания к использованию указанных препаратов при поражениях ФОВ встречаются редко, а опасность их применения весьма существенна. Так, эуфиллин, Р-адреномиметики обладают выраженным арит-могенным действием, а их бронхорасширяющий эффект, влияние на церебральную гемодинамику, минимальны. Опиаты, подавляющие дыхательный центр, противопоказаны в начальной стадии тяжелых отравлений ФОВ, а в дальнейшем могут быть использованы для купирования болевого синдрома, для синхронизации с ИВЛ при периферическом параличе дыхания. Что же касается сердечных гликозидов, то кардиогенный отек легких при поражениях ФОВ — большая редкость. За него
обычно принимают выраженную бронхиальную гиперсекрецию, которая эффективно подавляется периферическими М-холинолитиками. Кроме того, при поражениях ФОВ развивается выраженная гипокалийемия, резко увеличивающая токсичность гликозидов. Поэтому мы считаем, что эти препараты могут быть с осторожностью использованы только после устранения гипокалийемии, гипоксии, нарушений КОС, под контролем кардиомонитора, главным образом, при наджелудочковых тахиаритмиях.
Большинство представленных в таблице 3 направлений патогенетической терапии относятся к мероприятиям цитопротекции, призванной снижать степень токсического и гипоксического поражения клеток ЦНС и миокарда. Анализируя современное состояние проблемы Н.Н. Плужников с соавт. (2008) считают, что стратегия фармакологической коррекции клеточных повреждений включает следующие основные компоненты:
♦ поддержание показателей биосред организма, обеспечивающих оптимальное функционирование ферментов и ионный гомеостаз (коррекция КОС, субстратное обеспечение окислительного фосфорилирования и т.д.);
♦ коррекция оксидативного стресса [комплекс жиро- и водорастворимых антиоксидантов (токоферола, аскорбата и др.), восстанавливающих их тиолов (унитиол и др.), стимуляция селен-зависимых ферментов (селенит натрия, эйселен), синтеза глутатиона (ацетилцистеин), препараты СОД, хелатирование металлов переменной валентности, влияние на активность ксантиноксидоре-дуктазы (аллопуринол)];
Таблица 3
Основные направления патогенетической и симптоматической фармакотерапии отравлений ФОС
Основные направления Группы препаратов Примечания
Коррекция гомеостаза:
- микроциркуляторного инфузионная терапия: солевые растворы, плазмозаменители, антиагреганты, антикоагулянты, магнитная гемотерапия и ДР-
- внутриклеточного кальция блокаторы кальциевых каналов целесообразность применения изучается
- водно-электролитного балланса и КОС инфузионная терапия, препараты калия и магния, коррекция метаболического ацидоза коррекция нарушений КОС бикарбонатом натрия при отравлениях некоторыми ФОИ усугубляет течение интоксикации.
- энергетического и метаболического оксигенотерапия, антигипоксанты, препараты янтарной кислоты, глюкоза данные о влиянии антигипоксантов на течение отравлений ФОВ и ФОИ противоречивы
- системы антирадикальной защиты антиоксиданты входят в некоторые комплексные рецептуры МСЗ
- вторичного иммунодефицита иммуностимуляторы, антибиотики, ультрафиолетовая гемотерапия
Нарушение функции центральной и периферической нервной системы:
- защита мозга от повреждения возбуждающими аминокислотами антогонисты глутаматных (ЫМЭД) рецепторов находятся в процессе изучения
- купирование судорог бензодиазепины, барбитураты, миорелаксанты + ИВЛ - барбитураты угнетают дыхательный центр, - используются только миорелаксанты антидеполяризующего действия
- устранение отека головного мозга быстро действующие мочегонные, глюкокортикоиды, глицерин и др.
- устранение нарушений психики нейролептики, антидепрессанты, транквилизаторы
- предупреждение нервномышечного блока (в том числе паралича дыхательной мускулатуры) вещества, защищающие нервномышечный синапс методика разрабатывается
Нарушения функции внешнего дыхания:
- бронхиальная обструкция М-холинолитики, рг-адре ности муляторы
- нейрогенная форма нарушений легочной вентиляции см. раздел нарушения функции центральной и периферической нервной системы + ИВЛ
Нарушения функции сердечно-сосудистой системы
- экзотоксической шок инфузионная терапия, глюкокортикоиды, а-адреномиметики, дофаминергические средства (допамин)
- остановка сердца, токсическая дистрофия миокарда, нарушения сердечного ритма сердечно-легочная реанимация, препараты калия и магния, антиоксиданты, метаболические и антиаритмические средства сердечные гликозиды на фоне гипокалийемии противопоказаны!
♦ стабилизация уровня эндогенного аденозина путем ингибирования аденозиндеметилазы и обратного захвата аденозина (дипиридамол);
♦ обеспечение эффективной деятельности митохондрий [активаторы тк+-АТФ каналов (пи-нацид, никорандил), ингибиторов гликогенсинтазы киназы-3 в соли лития)];
♦ фармакологическое переключение некротической программы на апоптотическую [ингибиторы поли-(АДФ-рибоза)-полимеразы (никотинамид и др.) ];
♦ восстановление аутентичности биосубстратов, подвергшихся АДФ-рибозилированию ^-аргинин, гистидин и др.)
♦ нормализация кальциевого гомеостаза путем ингибирования тканевоспецифических Са++-каналов (мемантин акатинол — ингибитор
сопряженных с NMDA кальциевых каналов ЦНС), препараты магния;
♦ ингибирование митохондриальной транзитной проницаемости (мексидол, мемантин акатинол) [12].
Дальнейшая разработка этих, частично уже используемых на практике методов патогенетической терапии, определение оптимальных сочетаний препаратов, схем их применения, взаимодействия с антидотами и детоксикацией позволит, на наш взгляд, существенно улучшить как ближайшие, так и отдаленные результаты лечения пораженных ФОВ.
Таким образом, современная система фармакологической профилактики и терапии поражений ФОВ включает в себя использование профилактических и лечебных антидотов, а также патогенетическую и симптоматическую терапию (табл. 4).
Таблица 4
Система фармакологической профилактики и терапии поражений ФОВ
Препараты Вид медицинской помощи Примечания
П-10М при угрозе воздействия ФОВ
Пеликсим* само- и взаимопомощь, первая медицинская помощь, доврачебная помощь, первая врачебная помощь (ХОО, здравпункт ХОО) в сочетании с санитарной обработкой однократное или повторное введение
Атропин сульфат** первая врачебная помощь, квалифицированная и специализированная помощь (здравпункт ХОО, МСЧ, ЦРБ, клиники НИИ) используется обычно для поддерживающей атропинизации после введения пеликсима на предыдущих этапах
Карбоксим первая врачебная помощь, квалифицированная и специализированная помощь
Патогенетическая и симптоматическая терапия - доврачебная помощь целесообразно оснащение препаратом бензодиазепинового ряда
- первая врачебная помощь проводится в ограниченном объеме (п/к, в/м, реже в/в инъекции)
- квалифицированная помощь проводится в расширенном объеме, включая инфузионную терапию, длительную ИВЛ
- специализированная помощь проводится в полном объеме
примечание: * - может использоваться также при оказании квалифицированной помощи; ** - перспективным средством является пентифин.
Экспериментальная и клиническая оценка анти-дотных препаратов, ряда средств патогенетической терапии, показала их высокую эффективность и безопасность. В настоящее время указанные препараты используются для медицинского обеспечения объектов по безопасному хранению и уничтожению химического оружия, включены в систему медицинской защиты ГО и Вооруженных сил, находят применение при острых бытовых отравлениях ФОС и некоторыми другими веществами [1, 2, 9, 10, 12], отражены в руководствах, инструктивно-методических документах [11, 13, 14]. Дальнейшее совершенствование комплексной терапии поражений ФОВ возможно на основе углубленного изучения их токсикодинамики и патогенеза интоксикации.
литература
1. Внутренние болезни. Военно-полевая терапия / Под ред. А.Л. Ракова, А.Е. Сосюкина. — СПб.: ФОЛИАНТ, 2003. - 384 с.
2. Военная токсикология, радиобиология и медицинская защита / Под ред. С.А. Куценко. — СПб.: ООО «Издательство ФОЛИАНТ», 2004. — 528 с.
3. Голиков С.Н. Реактиваторы холинэстеразы / С.Н. Голиков, С.Д. Заугольников. — Л.: Медицина, 1970. — 158 с.
4. Голиков С.Н. Руководство по токсикологии отравляющих веществ / С.Н. Голиков. — М.: Медицина, 1972. — 471 с.
5. Голиков С.Н. Холинэстеразы и антихолинэ-стеразные вещества / С.Н. Голиков, В.И. Розенгарт.
— Л.: Медицина, 1964. — 280 с.
6. Клиническая токсикология детей и подростков / Под ред. И.В. Марковой, В.В. Афанасьева,
Э.К. Цыбулькина. — СПб.: Интермедика, 1999. — Т. 2. - 400 с.
7. Кузнецов С.Г. Синтетические атропиноподобные вещества / С.Г. Кузнецов, С.Н. Голиков
— Л.: Медгиз, 1962. — 224 с.
8. Куценко С.А. Основы токсикологии: Научнометодическое издание / С.А. Куценко. — СПб.: ФОЛИАНТ, 2004. — 720 с.
9. Лошадкин Н.А. Военная токсикология / Н.А. Ло-шадкин, Б.А. Курляндский. — М., 2006. — 384 с.
10. Лужников Е.А.Клиническая токсикология / Е.А. Лужников, Г.Н. Суходолова.— М.: Мед. информационное агентство, 2008. — 576 с.
11. Основы безопасности, профессиональной и экологической медицины при уничтожении химического оружия в России: Руководство для врачей / Под ред. А.А. Каспарова, В.Д. Ревы, В.В. Уйбы. — М.: ФГОУ ИПК ФМБА России, 2008. — 744 с.
12. Прозоровский В.Б. Фармакология в Санкт-Петербурге / В.Б. Прозоровский, С.В. Чепур. — СПб.: Элби, 2007. — C. 375 — 415.
13. Сборник инструктивно-методических документов по проблеме уничтожения химического оружия. Ч. 2: Фосфорорганические отравляющие вещества. — М., 2002. — Т. 1. — 235 с.
14. Сборник инструктивно-методических документов по проблеме уничтожения химического оружия. Ч. 2. Фосфорорганические отравляющие вещества. — М., 2003. — Т. 2. — 287 с.
15. Цитопротекция: фундаментальные и прикладные проблемы / Н.Н. Плужников [и др.] // Журн. Росс. Воен.-мед. Акад. — 2008. — Т. 21, № 1. — С. 3 — 49.
сведения об авторах:
ФГУН Институт токсикологии ФМБА России, 192019, Россия, г Санкт-Петербург, ул. Бехтерева, д. 1.
Нечипоренко Сергей Петрович - директор, доктор медицинских наук, профессор, тел. (812) 365-06-80.
Петров Александр Николаевич - заведующий лабораторией психофармакологии, доктор медицинских наук, профессор: тел. (812) 365-06-80.
Бонитенко Юрий Юрьевич - ведущий научный сотрудник, доктор медицинских наук, профессор, заслуженный врач России: тел. (812) 365-06-80.
Бонитенко Евгений Юрьевич - заместитель директора по научной работе, доктор медицинских наук: тел. +7 911 240-19-62.
