CC BY
74
Сведения об авторе
Малыхин Федор Тимофеевич - к. м. н., доцент, доцент кафедры пропедевтики внутренних болезней ФГБОУ ВО «Ставропольский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации, 355017, г. Ставрополь, ул. Мира, 310. Тел.: 8 (962) 402-34-17. E-mail: fmalykhin@yandex.ru. ORCID-0000-0001-7642-1256.
About the authors
Fedor T. Malykhin - Ph. D. in Medicine, Associate Professor, Associate Professor of the Department of Propaedeutics of Internal Diseases of Stavropol State Medical University Department of Propaedeutics of Internal Diseases, 310 Mira str., 355017, Stavropol, Russian Federation, 8 (962) 402-34-17. E-mail: fmalykhin@yandex.ru. ORCID-0000-0001-7642-1256.
Для цитирования: Малыхин Ф.Т. ВОЗРАСТНЫЕ И ГЕНДЕРНЫЕ ХАРАКТЕРИСТИКИ ПНЕВМОНИИ У ПАЦИЕНТОВ С ХРОНИЧЕСКОЙ ОБСТРУКТИВНОЙ БОЛЕЗНЬЮ ЛЕГКИХ НА ФОНЕ ЛЕЧЕНИЯ ИНГАЛЯЦИОННЫМИ ГЛЮКОКОРТИКОСТЕРО-ИДАМИ. Клиническая геронтология. 2019; 25 (9-10): 20-23. DOI: 10.26347/1607-2499201909-10020-023.
For citation: Malykhin FT. AGE AND GENDER CHARACTERISTICS OF PNEUMONIA, DEVELOPED ON THE BACKGROUND OF THE TREATMENT OF PATIENTS WITH CHRONIC OBSTRUCTIVE PULMONARY DISEASES BY INHALATION GLUCOCORTI-COSTEROIDS. Clin. Gerontol. 2019; 25 (9-10): 20-23. DOI: 10.26347/1607-2499201909-10020-023.
DOI: 10.26347/1607-2499201909-10023-026
РОЛЬ AMФ-АКТИВИРУЕМОЙ ПРОТЕИНКИНАЗЫ В ПАТОГЕНЕЗЕ ВОЗРАСТНЫХ БОЛЕЗНЕЙ
Г.В. Моргунова
Московский государственный университет имени М.В. Ломоносова, Сектор эволюционной цитогеронтологии, биологический факультет, Российская Федерация, 119234 Москва, Ленинские горы, 1, стр. 12
АМФ-активируемая протеинкиназа (АМФК) - ключевой энергетический регулятор метаболизма, который позволяет клетке выживать при недостатке АТФ, т.е. при недостатке энергии. АМФК принимает участие в адаптации организма к ограниченному по калорийности питанию, гипоксии, стрессам, она активируется при тренировках и в любых других ситуациях, когда увеличивается расход энергии. Активность АМФК падает с возрастом и в то же время некоторые ассоциированные с возрастом патологические процессы связаны с ее гиперактивацией. В связи с этим спорным остается вопрос о роли АМФК в развитии возрастных патологий. Клинические и экспериментальные данные по этому вопросу выглядят противоречиво. Мы полагаем, что АМФК выполняет защитную функцию. Отдельно рассматривается вопрос о функционировании АМФК в постмитотических клетках in vivo и in vitro.
Ключевые слова: старение, метаболизм, энергетическая регуляция, возрастные болезни, диабет второго типа, ограничение питания
Автор заявляет об отсутствии возможных конфликтов интересов.
Работа выполнена в соответствии с этическими принципами проведения исследований с участием человека Хельсинской Декларации Всемирной Медицинской Ассоциации (Declaration of Helsinki), пересмотр 2013 г.
ROLE OF AMP-ACTIVATED PROTEIN KINASE IN PATHOGENESIS OF AGE-RELATED DISEASES
G.V. Morgunova
Evolutionary Cytogerontology Sector, School of Biology, Lomonosov Moscow State University, Russian Federation, 119234 Moscow, Leninskiye Gory, 1-12
AMP-activated protein kinase (AMPK) is a key energy metabolism regulator that allows cell to survive with ATP deficit, i.e. with a deficit of energy. AMPK participates in the adaptation of the organism to calorie restriction, hypoxia, stress; it is activated during training and in any other situations when energy consumption increases. AMPK activity decreases with age, and at the same time, some age-related pathological processes are associated with its hyperactiva-tion. In this regard, the question of the role of AMPK in the development of age-related pathologies remains controversial. Clinical and experimental data on this issue are contradictory. We believe that AMPK performs a protective function. Separately, the question of the functioning of AMPK in postmitotic cells in vivo and in vitro is considered.
Key words: aging, metabolism, energy regulation, age-related diseases, type 2 diabetes, calorie restriction
The author declares no conflict of interest.
The work was carried out according to the ethical conduct of the study involving human of the World Medical Association Declaration of Helsinki), revision in 2013.
Внимание геронтологов в последнее время преимущественно привлекают эволюционно консервативные метаболические процессы, связанные, например, с TOR (target of rapamycin), сиртуинами, генами FOXO (Forkhead box O) и др. Среди участников таких процессов многие исследователи выделяют АМФК (АМФ-активируемая про-
теинкиназа) - мультисубстратный фермент-регулятор, включающийся в метаболические реакции при нехватке энергии. АМФК перестраивает работу ключевых регуляторов обмена липидов (липолиз, окисление жирных кислот, кетогенез, синтез триглицеридов и холестерина), глюкозы, белков, а также окислительно-восстановительных и воспалительных процессов [1]. Действие фермента направлено на активацию катаболических реакций и подавление анаболических, так как основная задача АМФК - восполнить недостаток АТФ. В настоящее время эту кина-зу считают одной из главных терапевтических мишеней для лечения метаболического синдрома и диабета типа 2, так как она повышает чувствительность к инсулину, смягчает гипергликемию и гиперлипидемию, стимулирует окисление жирных кислот [2]. Кроме того, активность АМФК, вероятно, можно использовать при борьбе с раком, так как фермент регулирует пролиферативную активность клеток. Наконец, АМФК включается в работу при ограничении питания и, фактически, является одним из главных посредников при перенастройке матоболизма, что предполагает ее участие в продлении жизни.
Регулирующая роль АМФК распространяется не только на процессы, протекающие в клетке, но и на процессы, захватывающие весь организм, - в частности, она может проявлять свою активность в гипоталамусе, регулируя потребление пищи [3]. АМФК может индуцировать катаболические процессы как в пределах одной ткани, так и системно. Например, на трансгенной линии дрозофилы (тканеспецифическая активация АМФК) было обнаружено, что нейрональная активация не только индуцирует аутофагию в мозге, но и улучшает гомеостаз тканей кишечника. В свою очередь, активированная в кишечнике АМФК также запускает аутофагию, причем не только в кишечнике, но и в мозге; кроме того, она способствует снижению уровня повреждений клеточных белков в мышцах [4].
В тканях стареющего организма увеличивается соотношение АМФ:АТФ, но при этом способность АМФК к ответной реакции снижается [5]. В мозге старых мышей базовая активность АМФК выше, чем в мозге молодых животных [6]. Однако было показано, что индуцированная ишемическим инсультом активность киназы выше у молодых мышей, чем у старых, что говорит о более пластичной реакции молодых животных, в то время как у старых адаптивная способность уже слабо выражена. Несмотря на то, что активация АМФК, как правило, благоприятно сказывается на здоровье организма и позволяет ему справиться с недостатком энергии, существуют некоторые доказательства, свидетельствующие о ее возможной роли в развитии патологий. Например, накопление АМФК, вероятно, предшествует возникновению таупатии, играющей важную роль в развитии болезни Альцгеймера [7]. В экспериментах с мышами Zmpste24-/-, которые являются моделью для изучения прогерии Хатчинсона-Гилфорда, было показано, что у этих животных из-за аномалий в клеточном ядре происходит запуск аутофагии. Изначально такой запуск направлен на выживание, однако он быстро принимает патологическую форму и вызывает преждевременное старение животных [8]. Хроническая активация гамма-субъединицы АМФК приводит к развитию ожирения и гиперфагии, а также к снижению секреции инсулина у мышей [9].
Процессы активации АМФК хорошо изучены в скелетных мышцах у грызунов [10-13] и человека [14-16]. Снижение и содержания, и скорости образования АТФ в мышцах связано с нарушением работы митохондрий в их клетках. На искусственную стимуляцию мышц или на тренировки АМФК может отвечать по-разному в зависимости от возраста организма. Базальная активность АМФК в мышцах старых крыс ниже, чем в мышцах молодых [13]. Активация АМФК в скелетных мышцах с помощью неселективного активатора вызывает снижение уровня глюкозы в плазме крови, причем это было обнаружено как на мышах, так и на приматах [17]. Можно предположить, что развивающаяся с возрастом инсулинорезистентность обусловлена ухудшением адаптивных возможностей мышц из-за неспособности АМФК адекватно регулировать энергетический баланс в этой ткани. Именно с регуляцией инсулинорезистентности преимущественно и связаны многие положительные эффекты АМФК.
Используемые в настоящее время антидиабетические препараты, такие как бигуаниды (метформин, фенфор-мин) и тиазолидиндионы активируют АМФК, - следовательно, их действие хотя бы частично опосредуется через эту киназу [3]. Известно, что бигуанид метформин действует как миметик ограничения питания и продлевает жизнь нематодам [18], мышам [19,20] и крысам [21]. Кроме того, установлено, что препарат снижает вероятность развития раковых заболеваний у пациентов с диабетом второго типа, улучшая их выживаемость [22]. Результаты многочисленных эпидемиологических исследований показали, что у пациентов с сахарным диабетом второго типа, принимавших метформин, был ниже риск возникновения рака, чем у пациентов, принимавших инсулин или сульфонилмочевину [23-25]. Подобные эффекты привлекли внимание ученых к бигуанидам, однако на данный момент результаты есть лишь для пациентов с диабетом второго типа - как препарат будет влиять на здоровых добровольцев, неясно. Статистически достоверных данных недостаточно для того, чтобы делать какие-либо выводы [22]. Однако фармакологическая активация АМФК, как и фармакологическое имитирование ограничения питания [26], могут иметь негативные последствия. В частности известно, что метформин вызывает развитие лактатного ацидоза у крыс [27].
Роль АМФК в развитии раковых опухолей остается открытой. С одной стороны, киназа останавливает пролиферацию и таким образом должна подавлять рост опухоли. Потеря возможности активировать АМФК и 1_КВ1 лежит в основе опухолеобразования [28]. Активация АМФК даже используется как дополнительная мера при проведении химиотерапии [29]. С другой стороны, устойчивость некоторых видов опухолей к недостатку глюкозы опосредуется также через АМФК [30].
Перенастройка метаболизма может сделать организм значительно более устойчивым к влиянию окружающей среды и недостатку пищевых ресурсов. АМФК обеспечивает выживаемость организма в таких условиях, повышая поглощение глюкозы, усиливая окисление жирных кислот и митохондриальный биогенез. Однако избыточная как по продолжительности, так и по силе действия активация этой киназы может, напротив, способствовать
развитию патологий, в том числе и возрастных. Особый интерес представляет системное влияние АМФК, также требует дальнейшего изучения ее активность в тканях организма, состоящих преимущественно из постмитоти-ческих клеток [31-33], так как эти клетки не делятся и для обновления клеточного материала им необходима ау-тофагия - процесс, с которым киназа тесно связана. Развитие патологий мозга и сердца может быть тесно связано с работой АМФК, причем регуляция ее активности может позволить предотвратить возникновение характерных для этих органов болезней или хотя бы отстранить его.
Работа подготовлена при поддержке Российского фонда фундаментальных исследований (проект № 18-3400813 мол_а).
ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES
1. Fisslthaler B, Fleming I. Activation and signaling by the AMP-activated protein kinase in endothelial cells. Cir. Res. 2009; 105 (2): 114-127. DOI: 10.1161/CIRCRESAHA.109.201590
2. Luo Z., Zang M., Guo W. AMPK as a metabolic tumor suppressor: control of metabolism and cell growth. Future Oncol. 2010; 6 (3): 457-470. DOI: 10.2217/fon.09.174
3. Hardie D.G. AMPK: a key regulator of energy balance in the single cell and the whole organism. In. J. Obes. 2008; 32 (S4): S7-S12. DOI: 10.1038/ijo.2008.116
4. Ulgherait M., Rana A., Rera M., et al. AMPK modulates tissue and organismal aging in a non-cell-autonomous manner. Cell. Rep. 2014; 8 (6): 1767-1780. DOI: 10.1016/j.celrep.2014.08.006
5. Salminen A., Kaarniranta K. AMP-activated protein kinase (AMPK) controls the aging process via an integrated signaling network. Ageing. Res. Rev. 2012; 11 (2): 230-241. DOI: 10.1016/j.arr.2011.12.005
6. Liu F., Benashski S.E., Persky R., et al. Age-related changes in AMP-activated protein kinase after stroke. Age. 2012; 34 (1): 157-168. DOI: 10.1007/s11357-011-9214-8
7. Vingtdeux V., Davies P., Dickson D.W., et al. AMPK is abnormally activated in tangle- and pre-tangle-bearing neurons in Alzheimer's disease and other tauopathies. Acta Neuropathol. 2011; 121 (3): 337-349. DOI: 10.1007/s00401-010-0759-x
8. Marino G., Ugalde A.P., Salvador-Montoliu N.,et al. Premature aging in mice activates a systemic metabolic response involving autophagy induction. Hum Mo. Genet. 2008; 17 (14): 2196-2211. DOI: 10.1093/hmg/ddn120
9. Yavari A., Stocker C.J., Ghaffari S., et al. Chronic activation of y2 AMPK induces obesity and reduces ß cell function. Cell Metab. 2016; 23 (5): 821-836. DOI: 10.1016/j.cmet.2016.04.003.
10. Mansouri A., Muller F.L., Liu Y., et al. Alterations in mitochondrial function, hydrogen peroxide release and oxidative damage in mouse hind-limb skeletal muscle during aging. Mech. Ageing. Dev. 2006; 127 (3): 298-306. DOI: 10.1016/j.mad.2005.11.004
11. Figueiredo P.A., Ferreira R.M., Appell H.J., et al. Age-induced morphological, biochemical, and functional alterations in isolated mitochondria from murine skeletal muscle. J. Geronto. A Bio. Sci Med. Sci. 2008; 63 (4): 350-359. DOI: 10.1093/gerona/63.4.350
12. Reznick R.M., Zong H., Li J., et al. Aging-associated reductions in AMP-activated protein kinase activity and mitochondrial biogenesis. Cell. Metab. 2007; 5 (2): 151-156. DOI: 10.1016/j.cmet.2007.01.008
13. Qiang W., Weiqiang K., Qing Z., et al. Aging impairs insulin-stimulated glucose uptake in rat skeletal muscle via suppressing AMPKa. Exp. Mol. Med. 2007; 39 (4): 535-543. DOI: 10.1038/emm.2007.59
14. Petersen K.F., Befroy D., Dufour S., et al. Mitochondrial dysfunction in the elderly: possible role in insulin resistance. Science. 2003; 300 (5622): 1140-1142. DOI: 10.1126/science.1082889.
15. Tonkonogi M., Fernström M., Walsh B., et al. Reduced oxidative power but unchanged antioxidative capacity in skeletal muscle from aged humans. Pflügers Archiv. 2003; 446 (2): 261-269. DOI: 10.1007/s00424-003-1044-9
16. Short K.R., Bigelow M.L., Kahl J., et al. Decline in skeletal muscle mitochondrial function with aging in humans. Proc. Nat. Acad Sci U.S.A. 2005; 102 (15): 5618-5623. DOI: 10.1073/pnas.0501559102
17. Cokorinos E.C., Delmore J., Reyes A.R., et al. Activation of skeletal muscle AMPK promotes glucose disposal and glucose lowering in non-human primates and mice. Cell. Metab. 2017; 25 (5): 1147-1159. DOI: 10.1016/j.cmet.2017.04.010
18. Onken B., Driscoll M. Metformin induces a dietary restriction-like state and the oxidative stress response to extend C. elegans healthspan via AMPK, LKB1, and SKN-1. PloS One. 2010; 5 (1): e8758. DOI: 10.1371/journal.pone.0008758
19. Anisimov V.N., Berstein L.M., Popovich I.G., et al. If started early in life, metformin treatment increases life span and postpones tumors in female SHR mice. Aging (Albany NY). 2011; 3 (2): 148-157. DOI: 10.18632/aging.100273
20. Martin-Montalvo A., Mercken E.M., Mitchell S.J., et al. Metformin improves healthspan and lifespan in mice. Nat. Commun. 2013; 4: 2192. DOI: 10.1038/ncomms3192
21. Smith Jr D.L., Elam Jr C.F., Mattison J.A., et al. Metformin supplementation and life span in Fischer-344 rats.. Gerontol. A Biol. Sci. Med. Sci. 2010; 65 (5): 468-474. DOI: 10.1093/gerona/glq033
22. Ruiter R., Visser L.E., van Herk-Sukel M.P., et al. Lower risk of cancer in patients on metformin in comparison with those on sulfonylurea derivatives: results from a large population-based follow-up study. Diabetes Care. 2011; 35 (1): 119-124. DOI: 10.2337/dc11-0857
23. Bowker S.L., Majumdar S.R., Veugelers P., et al. Increased cancer-related mortality for patients with type 2 diabetes who use SU or insulin. Diabetes Care. 2006; 29 (2): 254-258. DOI: 10.2337/diacare.29.02.06.dc05-1558
24. Currie C.J., Poole C.D., Jenkins-Jones S., et al. Mortality after incident cancer in people with and without type 2 diabetes: impact of metformin on survival. Diabetes Care. 2012; 35 (2): 299-304. DOI: 10.2337/dc11-1313
25. Repositioning metformin for cancer prevention and treatment. Trends Endocrino. Metab. 2013; 24 (9): 469-480. DOI: 10.1016/ j.tem.2013.05.004
26. Morgunova G.V., Klebanov A.A., Khokhlov A.N. Some remarks on the relationship between autophagy, cell aging, and cell proliferation restriction. Moscow UnivBio. Sc. Bull. 2016; 71 (4): 207-211. DOI: 10.3103/S0096392516040088
27. 27.Owen M.R., Doran E., Halestrap A.P. Evidence that metformin exerts its anti-diabetic effects through inhibition of complex 1 of the mitochondrial respiratory chain. Biochem J. 2000; 348 (3): 607-614. DOI: 10.1042/bj3480607
28. Thoreen C.C., Sabatini D.M. AMPK and p53 help cells through lean times. Cell. Metab. 2005; 1 (5): 287-288. DOI: https://doi.org/ 10.1016/j.cmet.2005.04.009
29. Kim I., He Y.Y. Targeting the AMP-activated protein kinase for cancer prevention and therapy. Front. Oncol. 2013; 3: 175. DOI: 10.3389/fonc.2013.00175
30. Kato K., Ogura T., Kishimoto A., et al. Critical roles of AMP-activated protein kinase in constitutive tolerance of cancer cells to nutrient deprivation and tumor formation. Oncogene. 2002; 21 (39): 6082-6090. DOI: 10.1038/sj.onc.1205737
31. Khokhlov A.N., Klebanov A.A., Morgunova G.V. On choosing control objects in experimental gerontological research. Moscow Univ. Biol. Sci. Bull. 2018; 73 (2): 59-62. DOI: 10.3103/S0096392518020049
32. Morgunova G.V., Klebanov A.A., Khokhlov A.N. Interpretation of data about the impact of biologically active compounds on viability of cultured cells of various origin from a gerontological point of view. Moscow Univ. Biol. Sci. Bull. 2016; 71 (2): 67-70. DOI: 10.3103/S0096392516020073
33. Khokhlov A.N. Cell kinetic approaches to the search for anti-aging drugs: Thirty years after. Moscow Univ. Biol. Sci. Bull. 2018; 73 (4): 185-190. DOI: 10.3103/S0096392518040041
Поступила 16.05.2019 Принята к опубликованию 24.07.2019 Received 16.05.2019 Accepted 24.07.2019
Сведения об авторе
Моргунова Галина Васильевна - научный сотрудник сектора эволюционной цитогеронтологии биологического факультета Московского государственного университета имени М.В. Ломоносова, Российская Федерация, 119234, Москва, Ленинские горы, 1, стр. 12. Тел.: 8 (495) 939-15-90. E-mail: morgunova@mail.bio.msu.ru. ORCID: 0000-0002-5259-0861.
About the author
Galina V. Morgunova - Associate Researcher, Evolutionary Cytogerontology Sector, School of Biology, Lomonosov Moscow State University, Russian Federation, 119234 Moscow,.: School of Biology, Lomonosov Moscow State University, Leninskiye Gory, 1-12. Tel.: +7 (495) 939-15-90. E-mail: morgunova@mail.bio.msu.ru. ORCID: 0000-0002-5259-0861.
Для цитирования: Моргунова Г.В. РОЛЬ AMФ-АКТИВИРУЕМОЙ ПРОТЕИНКИНАЗЫ В ПАТОГЕНЕЗЕ ВОЗРАСТНЫХ БОЛЕЗНЕЙ. Клиническая геронтология. 2019; 25 (9-10): 23-26. DOI: 10.26347/1607-2499201909-10023-026.
For citation: Morgunova GV. ROLE OF AMP-ACTIVATED PROTEIN KINASE IN PATHOGENESIS OF AGE-RELATED DISEAS-ES.Clin. Gerontol. 2019; 25 (9-10): 23-26. DOI: 10.26347/1607-2499201909-10023-026.
DOI: 10.26347/1607-2499201909-10026-032
ЗНАЧЕНИЕ СЕКСУАЛЬНЫХ РАССТРОЙСТВ ДЛЯ КЛИНИЧЕСКИХ ХАРАКТЕРИСТИК И ИСХОДОВ ЦЕРЕБРАЛЬНОГО ИНСУЛЬТА У ЛЮДЕЙ ПОЖИЛОГО ВОЗРАСТА
В.С. Мякотных, Е.С. Остапчук
ФГБОУ ВО «Уральский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации, кафедра факультетской терапии и гериатрии,
620028 г. Екатеринбург, ул. Репина, 3
Цель исследования. Определить влияние сексуальных расстройств на клинические особенности и исходы церебрального инсульта у людей пожилого возраста.
Материал и методы. Проведено целенаправленное исследование 53 пациентов (32 мужчин и 21 женщина 55-88 лет), перенесших церебральный инсульт. Группа сравнения - 48 пациентов от 40 до 54 лет, также перенесших инсульт. Сравнивали сексуальные возможности в периоде, предшествовавшем инсульт, и у 74 представителей обеих сравниваемых групп спустя 6-24 мес после перенесенного инсульта. Полученные данные сопоставляли с возрастом, фоновой для инсульта патологией, вариантом инсульта, выраженностью неврологического дефекта, когнитивными и эмоциональными нарушениями.
Результаты. Снижение сексуальной активности наряду с возрастом отчетливое имеет значение в фоновой для инсульта патологии, формировании последствий инсульта при нарушениях когнитивных и эмоциональных функций. В 55 лет и старше наиболее тяжелые функциональные последствия инсульта были у 8,3% лиц, имевших до инсульта нормальные сексуальные отношения и у 27,6% при отсутствии таковых (р = 0,09). Негативная динамика сексуальной активности после перенесенного инсульта связана с наличием и выраженностью неврологического дефицита, и это более свойственно женщинам, чем мужчинам.
Заключение. Качество интимных отношений в предшествующем инсульту периоде в значительной степени определяет клинические особенности инсульта и его последствий у лиц в 55 лет и старше, а негативная динамика сексуальной активности после инсульта связана с разными причинами у представителей разных полов. Консультирование по вопросам сексуальных отношений рекомендуется включать в программы реабилитационных мероприятий после перенесенного инсульта.
Ключевые слова: инсульт, клинические особенности, возраст, пол, сексуальная активность
Авторы заявляют об отсутствии возможных конфликтов интересов.
Работа выполнена в соответствии с этическими принципами проведения исследований с участием человека Хельсинской Декларации Всемирной Медицинской Ассоциации (Declaration of Helsinki), пересмотр 2013 г
