CC BY
41
НАУЧНЫЕ ОБЗОРЫ
14.03.06 - Фармакология, клиническая фармакология
(медицинские науки)
УДК 616.74-007.23: 612.746: 611.018.11 DOI 10.17021/2018.13.4.8.22 © А.В. Воронков, Д.И. Поздняков, О.Ф. Веселова, Е.А. Олохова, 2018
МЫШЕЧНАЯ ДИСФУНКЦИЯ: МЕДИКО-СОЦИАЛЬНЫЕ И ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ.
ФОКУС НА МИТОХОНДРИИ
Воронков Андрей Владиславович, доцент, доктор медицинских наук, заведующий кафедрой фармакологии с курсом клинической фармакологии, Пятигорский медико-фармацевтический институт -филиал ФГБОУ ВО «Волгоградский государственный медицинский университет» Минздрава России, Россия, 357532, г. Пятигорск, пр. Калинина, д. 11, тел.: +7-962-427-35-55, e-mail: prohor77@mail.ru.
Поздняков Дмитрий Игоревич, кандидат фармацевтических наук, старший преподаватель кафедры фармакологии с курсом клинической фармакологии, Пятигорский медико-фармацевтический институт - филиал ФГБОУ ВО «Волгоградский государственный медицинский университет» Минздрава России, Россия, 357532, г. Пятигорск, пр. Калинина, д. 11, тел.: +7-918-756-08-89, e-mail: pozdniackow.dmitry@yandex.ru.
Веселова Ольга Федоровна, доцент, кандидат медицинских наук, заведующая кафедрой фармакологии и фармацевтического консультирования с курсом ПО, ФГБОУ ВО «Красноярский государственный медицинский университет им. профессора В.Ф. Войно-Ясенецкого» Минздрава России, Россия, 660022, г. Красноярск, ул. Партизана Железняка, д. 1, тел.: (391) 228-36-66, e-mail: Veselovaof@mail. ru.
Олохова Елена Александровна, ассистент кафедры фармакологии и фармацевтического консультирования с курсом ПО, ФГБОУ ВО «Красноярский государственный медицинский университет им. профессора В.Ф. Войно-Ясенецкого» Минздрава России, Россия, 660022, г. Красноярск, ул. Партизана Железняка, д. 1, тел.: (391) 228-36-66, e-mail: Veselovaof@mail.ru.
Неуклонный рост числа случаев заболеваний, ассоциированных с нарушением структуры и функций поперечно-полосатой мускулатуры, значительный процент осложнений и комплексный характер патогенеза мышечной дисфункции диктуют необходимость поиска новых фармакотерапевтических мишеней для коррекции данного состояния. Значимая роль митохондрий в функционировании клеток, в том числе и скелетной мускулатуры, а также прямая взаимосвязь митохондрий с другими элементами патогенетической цепи мышечной дисфункции делают их перспективной точкой приложения для действия как уже существующих, так и вновь разрабатываемых препаратов, способных восстановить активность поперечно-полосатой мускулатуры в условиях мышечной дисфункции.
Ключевые слова: мышечная дисфункция, митохондрии, энергопродукция, окислительный стресс, апоптоз.
MUSCLE DYSFUNCTION: MEDICAL, SOCIAL AND PATHOGENETIC ASPECTS.
FOCUS ON THE MITOCHONDRIA
Voronkov Andrey V., Dr. Sci. (Med.), Associate Professor, Head of Department, Pyatigorsk Medical-Pharmaceutical Institute - branch of Volgograd State Medical University, 11 pr. Kalinina, Pyatigorsk, 357532, Russia, tel.: +7-962-427-35-55, e-mail: prohor77@mail.ru.
Pozdnyakov Dmitry I., Cand. Sci. (Pharm.), Senior teacher, Pyatigorsk Medical-Pharmaceutical Institute - branch of Volgograd State Medical University, 11 pr. Kalinina, Pyatigorsk, 357532, Russia, tel.: +7-918-756-08-89, e-mail: pozdniackow.dmitry@yandex.ru.
Veselova Ol'ga F., Cand. Sci. (Med.), Associate Professor, Head of department, Krasnoyarsk State Medical University named after Prof. V. F. Voino-Yasenetsky, 1 Partizan Zheleznyak St., Krasnoyarsk, 660022, Russia, tel.: (391) 228-36-66, e-mail: Veselovaof@mail.ru.
Olokhova Elena A., Assistant, Krasnoyarsk State Medical University named after Prof. V. F. Voino-Yasenetsky, 1 Partizan Zheleznyak St., Krasnoyarsk, 660022, Russia, tel.: (391) 228-36-66, e-mail: Veselovaof@mail.ru.
The steady increase in the number of cases of diseases associated with disorders of the structure and functions of the striated muscles, a significant percentage of complications and the complex character of the pathogenesis of muscle dysfunction necessitate the search for new pharmacotherapeutic targets for the correction of this condition. The significant role of mitochondria in the functioning of cells, including skeletal muscle, as well as the direct relationship of mitochondria with other elements of the pathogenetic chain of muscle dysfunction, make them a promising point of application for the action of both existing and newly developed drugs that can restore the activity of the striated muscle in conditions of muscle dysfunction.
Key words: muscle dysfunction, mitochondria, energy production, oxidative stress, apoptosis.
Мышечная ткань самая большая среди всех тканей человеческого организма и составляет приблизительно 40 % от общей массы тела. Уникальная субклеточная архитектура поперечно-полосатой мускулатуры обеспечивает возможность движения тела в пространстве. Однако проведенные современные фундаментальные исследования показывают, что функции скелетной мускулатуры более сложны и включают в себя:
• участие в актах дыхания и пищеварения;
• поддержание должной функции зрительного анализатора,
• регуляцию температуры тела, обмена веществ и гормонального баланса [24].
Исходя из этого, можно предположить, что поражение мышечной ткани может негативно сказываться на общем состоянии и здоровье человека. Стоит отметить, что заболевания, ассоциированные с дисфункцией поперечно-полосатой мускулатуры, представляют собой одну из основных проблем современной медицины, которая нуждается в скорейшем разрешении, что требует сосредоточения сил не только специалистов практической медицины, но и значительного объема экспериментальных научных исследований. Кроме того, мышечная дисфункция существенно увеличивает уровень смертности, способствует хронизации ряда заболеваний, что, несомненно, связано со значительным экономическим и личным бременем современного социума [47].
Установлено, что мышечная дисфункция (МД) имеет медико-социальную значимость как заболевание по ряду причин:
• прогрессированию МД могут способствовать генетические дефекты, которые сегодня трудно устранимы;
• патологический процесс зачастую проявляется очень рано, что приводит к неизбежным прогрессирующим повреждениям мышечной ткани и потере ее функциональной активности;
• в результате возникновения заболевания пациенты либо имеют очень ограниченный диапазон движений, либо абсолютно не способны к движению;
• пациенты, страдающие МД, испытывают трудности с дыханием;
• МД часто вызывает существенные дефекты в других тканях [55].
Этиология МД носит полимодальный характер и связана с наличием ряда факторов риска, к числу которых можно отнести: сидячий образ жизни, курение, гиперхолистеринемию и гипертоническую болезнь, бронхиальную астму, психические расстройства [67]. Кроме того, в некоторых исследованиях приведены данные о том, что МД может быть ассоциирована с полиморфизмом генов. Так, генетический анализ на основе популяций для определения истинной частоты МД показал высокую частоту дефектного гена DM 1 среди 1 100 доноров крови в Финляндии [63]. Исследование, проведенное G. Siciliano, выявило, что частота дефектного гена DM 1 среди населения Европы варьирует в диапазоне 1 : 8300 - 1 : 10700 [59]. Анализ генома неевропейских популяций показал, что дефект гена DM1 редко встречается на Тайване и в странах Африки к югу от Сахары, за исключением потомков европейцев в Южной Африке [34]. Стоит отметить, что дефект гена DM1 в большинстве случаев играет роль сопутствующего фактора риска развития МД и отягощает течение уже развившегося заболевания, но не является существенной причиной манифестации МД [47].
Наличие большого числа факторов риска не является единственной причиной возрастающей медико-социальной значимости МД. Существенны также и сопутствующие МД повреждения других органов и систем.
Влияние МД на сердечно-сосудистую систему доказано в ряде экспериментальных и клинических исследований, где приведены данные, демонстрирующие, что сердечная аритмия, в особенности АУ-блокады, является существенным осложнением МД, а также причиной смерти 1,1 % населения, страдающего МД [26]. Кроме того, у пациентов наблюдается удлинение интервала PR и комплекса QRS. Дефекты проводящей системы сердца прогрессивны и могут привести к асистолии и полному атриовентрикулярному блоку. Полученные в эхокардиографическом исследовании сведения показывают, что приблизительно 10 % пациентов, подверженных МД, имеют признаки систолической дисфункции левого желудочка, однако в данном случае отмечена зависимость тяжести заболевания от возраста пациента. Так, систолическая дисфункция левого желудочка редко наблюдалась у лиц в возрасте до 40 лет, после чего частота заболевания неуклонно возрастала, достигнув максимума в 30 % к 70 годам [13].
Влияние МД на систему зрительного анализатора неотрывно связано с поражением генома. Установлено, что пациенты, имеющие дефектный ген DM1 и симптомы МД, в возрасте старше 55 лет имеют повышенный риск развития катаракты. При этом в офтальмоскопическом исследовании у данных лиц выявляется необратимая патология сетчатки и пунктарные помутнения хрусталика [66]. В то же время влияние дефектного гена DM1 и сопряженной с ним МД на функцию центральной нервной системы значительно варьируется между пациентами и имеет индивидуальные особенности в каждом конкретном случае. Чаще всего у лиц, страдающих МД, наблюдается инсомния, аффективное поведение, нарушение когнитивной функции, в 80 % случаев - сомнабулизм [74]. У пациентов с МД отмечается нарушение обработки зрительной информации, пространственная дезориентация, тревога и апатия [18].
Влияние МД на функцию других исполнительных систем организма также существенно. У лиц, страдающих МД, часто наблюдаются желудочно-кишечные расстройства. Частота случаев желчнокаменной болезни увеличивается, что может свидетельствовать о вовлечении гладких мышц желчного пузыря в патологический процесс. Нарушение моторики кишечника является общей реакцией и проявляется чередующимися эпизодами диареи и констипации [32]. Проведенные эпидемиологические исследования подтвердили значимое влияние МД на развитие онкопатологии, особенно щитовидной железы, яичника, толстой кишки, эндометрия, головного мозга и глаза (хориодальная мела-нома) [22, 72]. Достаточно распространенным заболеванием, ассоциированным с МД, является первичный гипогонадизм, проявляющийся в виде тестикулярной атрофии, низкого уровня тестостерона, эректильной дисфункции и бесплодия [52]. Кроме того, МД неразрывно связана с метаболическими расстройствами, включая инсулинорезистентность, гиперхолистеринемию и дислипидемию [33]. У пациентов, подверженных МД, наблюдаются аномально высокие функциональные тесты печени: существенное повышение активности аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы, гамма-глутамилтрансферазы и щелочной фосфатазы. Как правило, эти негативные сдвиги непрогрессивны и не требуют биопсии, если нет других свидетельств патологии печени [1, 4].
Таким образом, на основании вышеизложенного можно предположить, что фармакокоррекция МД будет способствовать росту качества жизни населения, уменьшению числа хронических заболеваний и снижению экономического бремени системы здравоохранения, что является одной из главных задач современной фармакологии.
Патогенетические особенности МД. Роль митохондрий в развитии МД. МД представляет собой комплексную патологию со сложным патогенетическим каскадом событий [14], к которым относятся: изменение внутриклеточного транспорта кальция, инфильтрация мышечной ткани иммунными клетками при воспалении, увеличение концентрации провоспалительных и профиброгенных цитокинов, активация различных протеолитических ферментов, митохондриальная дисфункция с активацией аутофагии, апоптоза и снижением энергопродукции, а также эндотелиальная дисфункция и окислительный стресс (рис. 1) [58].
Рис. 1. Основные механизмы повреждения скелетной мускулатуры в условиях мышечной дисфункции
Примечание: АМФК - аденозинмонофосфат-активируемая протеинкиназа; Вс1/Вах - белки регуляторы апоптоза; iNOS - индуцибельная синтаза оксида азота; N0 - монооксид азота ОЫОО' - пероксонитрит;
О2- - супероксид-радикал
Известно, что для оптимального функционирования скелетных мышц необходимо их адекватное кровоснабжение. При этом ведущая роль в регуляции тонуса сосудов поперечно-полосатой мускулатуры отводится сосудистому эндотелию [46]. Эндотелий сосудов представляет собой монослой клеток мезенхимного происхождения, осуществляющий паракринную регуляцию функциональной активности кровеносных сосудов. Основной биомолекулой - эффектором эндотелиальной функции, является монооксид азота (NO). NO образуется в эндотелиоцитах из L-аргинина в реакции, катализируемой ферментами семейства NOS (NO-синтазы). Сегодня установлена структура и функциональная активность трех изоферментов NOS: eNOS (эндотелиальная изоформа), iNOS (индуцибельная изо-форма) и nNOS (нейрональная изоформа) [2]. Эндотелиальная NO-синтаза обеспечивает физиологические функции NO и эндотелия сосудов: вазодилатирующую, антитромботическую, противовоспалительную и антипролиферативную, секретируя монооксид азота в наномолярной концентрации. Нейрональная изоформа NOS представлена в основном в ЦНС и выполняет роль нейромедиатора, участвует в процессах нейрогенеза и нейропластичности. iNOS представляет собой «экстренный механизм» повышенного синтеза монооксида азота, обеспечивая его дополнительный выброс и кратковременное (« 10 мин) усиление эндотелиальной функции, также принимает участие в иммунном ответе, цитотоксичности лимфоцитов [69]. Согласно последним экспериментальным данным, повреждение эндотелия сосудов играет существенную роль в патогенезе МД, а возникающая при этом эндотелиальная дисфункция (ЭД) требует своевременной коррекции [28]. ЭД определяется как деструкция эндотелия сосудов с утратой его структурной целостности и функциональной активности [3]. ЭД - универсальный патогенетический процесс, характеризующийся смещением равновесной функции эндотелия в сторону усиления вазоконстрикции, тромбогенеза, процессов воспаления и пролиферации, играющий существенную роль в развитии целого ряда патологий, таких как артериальная гипер-тензия, ишемическая болезнь сердца, хроническая сердечная недостаточность, ишемический инсульт, сахарный диабет [21]. Кроме того, повреждение эндотелия сосудов играет существенную роль в патогенезе МД. Описано, что деструкция эндотелия в микрососудах скелетных мышц может приводить к их быстрому истощению, снижению функционального резерва, утомлению, что, в свою очередь, ограничивает уровень физической активности человека [12]. ЭД ассоциируют с недостатком NO -ключевого метаболита, опосредующего все функции эндотелия. При этом дефицит NO может быть
абсолютным, то есть связанным с нарушением функции NOS [6], и относительным, опосредованным инактивацией NO в реакции со свободными радикалами [60]. Установлено, что абсолютный дефицит NO прямо коррелирует с недостаточной активностью эндотелиальной NO-синтазы, в то время как активность nNOS и iNOS существенной роли в снижении физиологической секреции NO не играет. При этом сниженная каталитическая способность eNOS может быть опосредована рядом патофизиологических механизмов [65]. Так, выявлено, что ассиметричный диметиларгинин (ADMA) [62] и го-моцистеин [40] проявляют свойства эндогенных ингибиторов eNOS, а образующийся в митохондриях супероксид-радикал также оказывает негативное влияние на функцию эндотелиальной синтазы оксида азота [51]. Помимо вышеперечисленных механизмов, в регуляции активности eNOS принимает участие ряд ферментативных систем, например, протеинкиназа С, проявляющая по отношению к eNOS, как правило, down-регуляторные свойства [1].
Относительный дефицит NO связан со снижением биодоступности данного эндотелиального эффектора и его ускоренной окислительной биодеградацией в реакциях окисления. В общем ряду реакций окисления наиболее распространенной реакцией с участием NO является взаимодействие избыточного количества монооксида азота, вырабатываемого индуцибельной NOS, и супероксид-радикала (митохондриального генеза), где в качестве продукта реакции образуется пероксонитрит (ONOO-) [16]. При этом важно, что в физиологических концентрациях NO не вступает в реакцию с супероксид-радикалом, а окислительной модификации подвергается только избыточное количество (мкмоль) NO (реакция, катализируемая iNOS). Образующийся в ходе данного взаимодействия высоко реакционно-способный и цитотоксичный пероксонитрит, а также его производные - протонирован-ная форма (пероксонитритная кислота) и продукты распада (радикалы окиси азота), вторично повреждают эндотелиоциты, усиливая проявления эндотелиальной дисфункции [41]. Влияние пероксонит-рита и его производных на эндотелий сосудов во многом опосредовано прямой окисляющей активностью ONOO- (интенсификация перекисного окисления липидов (ПОЛ)), а также его способностью ингибировать eNOS и усиливать функцию провоспалительных эндотелиальных факторов, таких как матриксные металлопротеиназы, фактор некроза опухоли-а (ФНО-а), интерлейкин-6 (ИЛ-6), интер-лейкин-1р (ИЛ-1Р) и молекулы клеточной адгезии [45].
Действие пероксонитрита не является специфичным и может затрагивать как эндотелиоциты, так и миоциты поперечно-полосатой мускулатуры [27]. В последнем случае ONOO-, помимо интенсификации ПОЛ в мышечной ткани, подавляет функцию ион-транспортных клеточных систем, что приводит к ионной перегрузке клеток, как правило, катионами кальция [64]. Повышенная проницаемость сарколеммы и усиление негативного инфлюкса кальция являются событиями, которые могут привести к прогрессированию патологического сдвига в условиях МД. Так, проведенные исследования показывают, что увеличение внутриклеточной концентрации кальция ведет к усиленному некрозу миофибрилл, интенсифицируя процессы аутофагии [19]. Кроме того, ионы кальция являются важными вторичными мессенджерами, которые активируют клеточные сигнальные пути [23]. Описано, что при увеличении внутриклеточной концентрации ионизированного кальция наблюдается усиление активности ERK-киназы (extracellular signal-regulated kinase) и нисходящих провоспалительных факторов транскрипции, таких как белок AP-1 и индуцибельная синтаза оксида азота (iNOS), что, в свою очередь, усиливает процессы воспаления, лейкоцитарной инфильтрации мышечной ткани, усугубляя тем самым течение МД и вовлекая в патогенез повреждения мышечной ткани ряд иммунных реакций (цитотоксичность лимфоцитов), в результате которых отмечается вторичное повреждение миоцитов скелетной мускулатуры с утратой их активности [8]. Повышенный уровень кальция в цитоплазме клетки может негативно сказываться на мышечной активности путем модулирования активности кальцинейрин/NFAT (Nuclear factor of activated T-cells) сигнального пути. Установлено, что в ответ на повышение внутриклеточного кальция NFAT в результате ядерной транслокации дефосфорилирует кальцинейрин, активируя путь сигнальной трансдукции, в конечном счете, приводящий к фиброзу и некрозу мышечной ткани [49]. Примечательно, что рост цитоплазматической концентрации кальция не только затрагивает киназные сигнальные пути, но и напрямую влияет на функцию митохондрий. Ионы кальция способствуют дезорганизации митохондриальной мембраны с формированием мито-хондриальной поры переходной проницаемости (МППП) [9]. Открытие МППП является ведущим неблагоприятным прогностическим событием, отражающим функцию митохондрий. При условии формирования МППП возникает прогрессирующая потеря электрического потенциала митохондри-альной мембраны с последующим набуханием митохондрий, их разрушением и эфлюксом митохонд-риального матрикса в цитоплазму, инициируя тем самым митохондриальную дисфункцию [71].
Митохондриальная дисфункция проявляется в нарушении основных функций митохондрий: энергопродуцирующей, редокс-регулирующей и апоптотической [17]. Как указывалось выше, митохондрии являются основными внутриклеточными источниками активных форм кислорода (АФК). В физиологических условиях 0,2-2,0 % от кислорода в митохондриальной дыхательной цепи расходуется на производство АФК, основная доля которых представлена супероксид-анион радикалом и гидроксил радикалом [15]. С целью компенсации возрастающей концентрации АФК митохондрии в процессе эволюции выработали ряд энзиматических и неэнзиматических «защитных» факторов. Эн-зиматическая антиоксидантная защита митохондрий представлена марганец-зависимой супероксид-дисмутазой (СОД 2), цинк-зависимой супероксиддисмутазой (СОД 1) и глутатионпероксидазой. Не-энзиматическая составляющая АФК-инактивирующей системы митохондрий в основном опосредована активностью цитохрома С [50]. В условиях адекватной работы антиокислительной системы митохондрий избыточное количество АФК своевременно инактивируется, что предотвращает их негативное влияние на органеллы и клетки. В сложившихся условиях АФК выполняют свою физиологическую функцию, участвуя в клеточной сигнализации, модуляции активности генов, ответственных за регуляцию обмена веществ и стрессоустойчивость [29]. Напротив, при избыточном накоплении АФК и/или дисфункции системы антиоксидантной защиты митохондрий АФК приобретают патологические свойства, индуцируя окислительный стресс. Дальнейшее прогрессирование окислительной модификации ультраструктур клетки связано с АФК-опосредованной активацией ПОЛ (характерная реакция для гидроксильного радикала), приводящей к накоплению цитотоксических липидных эндо-пероксидов, таких как малонилдиальдегид (МДА). Последние могут образовывать ковалентные белковые аддукты и инактивировать ключевые ферменты митохондриальных биосинтетических реакций - аденозинтрифосфатсинтазу (АТФ-синтазу) (субкомплекс V), альдегиддегидрогеназу (ALDH2) и аконитазу, влияя тем самым на ход процессов синтеза макроэргов [11]. Возникающая сниженная активность АТФ-синтетазы приводит к разобщению окисления и фосфорилирования, в результате снижается синтез АТФ. Недостаток АТФ негативно сказывается на активности скелетных мышц за счет не только уменьшения пула макроэргических субстратов, но и посттрансляционной модификации киназных путей [54]. Как известно, АТФ является одним из основных субстратов для реакций фосфо-рилирования белков, участвующих в процессах сигнальной трансдукции и регуляции большого числа ферментов [5]. К числу таких реакций можно отнести аденилатциклазный каскад превращений химических веществ с образованием циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) [30]. Образующийся в данных условиях цАМФ, кроме общеизвестных функций вторичного мессенджера, участвует в регуляции активности аденозинмонофосфат-активируемой протеинкиназы (АМФК) [68]. АМФК является одним из основных «энергетических сенсоров» клетки и участвует в регуляции энергообмена как на клеточном, так и на организменном уровнях [43]. Активация АМФК представляет собой важный ретроградный сигнал, который модулирует ряд клеточных функций, таких как: митохондриальный биогенез, аутофагия, пролиферация клеток [48]. Также усиление функции АМФК вызывает интенсификацию катаболических реакций и подавляет ассимиляцию, в результате чего в тканях (в том числе и мышечной) отмечается увеличение пула макроэргических субстратов [35]. Повышение концентрации цАМФ, возникающее в результате разобщения окисления и фосфорилирования, способствует алло-стерическому снижению активности АМФК, уменьшая внутриклеточную концентрацию энергосубстратов и ухудшая функциональные свойства скелетной мускулатуры [31]. Кроме того, важным звеном в патогенезе митохондриальной, а значит, и мышечной дисфункции, является дефект митохонд-риальной системы окисления жирных кислот. Подавление реакций в-окисления жирных кислот влечет за собой нарушение инсулин-зависимой клеточной сигнализации, что, в свою очередь, приводит к инсулинорезистентности мышечной ткани [53]. Инсулинорезистентность мышц связана с тем, что образующиеся интермедиаты в-окисления жирных кислот (Ас-КоА (ацетил-коэнзим А); диацилгли-церол и церамид) активируют ряд серин/треонин киназ, в том числе и протеинкиназу С (ПКС), что вызывает фосфорилирование серина на сайте инсулин-связывающего рецепторного субстрата -1 (ИРС-1) [73]. Фосфорилирование ИРС-1 блокирует тирозинкиназу ИРС и инсулин-стимулированную фосфатидилинозитол-3-киназу, что приводит к снижению активности Akt (alpha serine/threonine protein kinase). Down-регуляция Akt вызывает сбой инсулин-опосредованной активации глюкозного транспортера GLUT4 (glucose transporter type 4), что уменьшает интенсивность транспорта глюкозы в скелетные мышцы и подавляет синтез гликогена, лишая, таким образом, поперечно-полосатую мускулатуру запаса субстратов окисления, замыкая «порочный круг» энергодефицита (рис. 2) [38].
Рис. 2. Изменение метаболической функции митохондрий в условиях мышечной дисфункции
Примечание: АМФК - аденозинмонофосфат-активируемая протеинкиназа; Akt - alpha serine/threonine protein kinase; GL UT 4 glucose transporter type 4; PI3K - Phosphoinositide 3-kinase; IRSK - insulin-binding receptor substrate kinase; Ас-КоА - ацетил-коэнзим А; АТФ - аденозинтрифосфат
Разобщение функции митохондриальной дыхательной цепи и перераспределение потока кислорода на продукцию АФК ведет к раннему «включению» механизмов гликолиза, что в сочетании с АМФК-опосредованным энергодефицитом ведет к повышению концентрации молочной кислоты в мышечной ткани и лактат-ацидозу [42]. Смещение рН цитозоля миоцита в кислую сторону вызывает дисфункцию катион-транспортных систем (ионы Na+ и К), возникающий ионный дисбаланс усугубляет течение митохондриальной дисфункции посредством большего снижения мембранного потенциала митохондрий [37]. В сложившихся условиях нарушение целостности внутренней мембраны митохондрий приводит к релизингу цитохрома С, что запускает каскад апоптотических реакций [75].
Митохондриальный апоптотический путь классифицируется как каспаза-зависимый и каспаза-независимый. В каспаза-зависимом пути ведущая роль апоптогенного фактора отводится цитохрому С. Выход цитохрома С в цитозоль и последующее формирование апоптосомы непосредственно активируют каспазный механизм. Имеются данные о том, что в высвобождении цитохрома С (Cyt С) значимую роль играет ремоделирование крист [25]. Выделение митохондриальных апоптогенных факторов носит ступенчатый процесс. На первом этапе происходит высвобождение значительной части белков Су; С, Smac/DIABLO (Serine protease, mitochondrial second mitochondria-derived) и HtrA2 (mitochondrial serine peptidase HTRA2 gene associated activator of caspases). Далее происходит потеря мембранного потенциала (¥t), которая способствует выходу в цитозоль оставшегося пула Су С, Smac/DIABLO и HtrA2, которые активируют каспазы [61, 66].
Инициирующей каспазой в митохондриальном апоптотическом пути является каспаза 9. В клетке каспаза 9 находится в неактивном мономерном состоянии. Как указано выше, активирующим фактором для каспаз является выход в цитозоль цитохрома С. Связывание цитохрома С с WD-сегментом белка, активирующего апоптотические протеазы (APAFi), непосредственно связанного с каспазой 9, приводит к конформационному изменению, реализуемому на уровне нуклеотид-связывающего домена (NACHT) каспазы 9. Видоизмененный NACHT индуцирует активацию APAF1 с образованием мономерного комплекса. Семь таких мономеров образуют олигомерный комплекс с ядром - белками семейства CARD (Caspase recruitment domains), активирующих каспазу 9. Структура, содержащая цитохром С, APAF1 и каспазу 9, была названа апоптосома [44].
Каспаза 9 служит важным механизмом регуляции апоптотического пути и может быть значительно подвержена посттрансляционным модификациям. Каспаза 9 имеет несколько отдельных локу-сов для фосфорилирования, воздействие на которые приводит к ее инактивации. Из них сайт Thr125 опосредует полимодальную сигнальную функцию и может активироваться различными киназами [7].
Thr125 располагается между CARD-белком и большой субъединицей каспазы 9, его активация уменьшает протеазную способность каспазы. Первым «лигандом» Thr125 был сайт фосфорилирования ERK-киназы, однако было установлено, что циклин-зависимая киназа (cdki), DYRK1A (Dual specificity tyrosine-phosphorylation-regulated kinase 1A), MAPK (mitogen-activated protein kinase) и p38a также фосфорилируют данный локус и уменьшают активность каспазы 9 [56]. Предполагается, что данный механизм способствует снижению апоптотического сигнала, а это предотвращает полную активацию каспазы в случае митохондриального релизинга цитохрома С. В некоторых случаях кина-зы также могут выступать «предингибиторами» каспазы 9, подавляя выход митохондриального цито-хрома С, предполагая тем самым, что фосфорилирование каспазы 9 обеспечит дополнительный уровень антиапоптотической защиты при непреднамеренном излиянии цитохрома С. Дефосфорилирова-ние Thr125 вызывает протеин фосфатаза-1а (PP1a), инициируя проапоптотическое событие [20].
Следующим этапом каспаза-зависимого пути клеточной гибели является активация каспазы 3: про-каспаза-3 в виде двух мономеров образует каталитически активный фермент-димер (каспазу 3), способный к аутокатализу, что интенсифицирует реакции апоптоза. Активированная каспаза 3 в ядре клетки «распознает» специфические короткоцепочечные пептиды DXXD, что ведет к расщеплению ДНК и пептидов в соответствующих клетках [70]. Однако в реакциях внутреннего (зависимого от митохондрий) пути апоптоза принимают участие не только каспазы 9 и 3. В каскаде митоходриального апоптоза участвуют инициирующие каспазы: 1, 4, 5, 11 и 12, а также эффекторные каспазы: 2, 6, 8, 9 и 10, но их роль в пути сигнализации клеточной смерти не столь существенна по сравнению с каспа-зами 3 и 9 [39].
Ведущую роль в каспаза-независимом пути играет митохондриальный релизинг апоптоз-индуцирующего фактора (АИФ/AIF). АИФ, высвобождаемый из митохондрий, после транслокации в ядро вызывает конденсацию хроматина без участия каспаз (рис. 3) [36]. Эффекторной системой для АИФ служит эндонуклеаза G, которая непосредственно инициирует дефрагментацию ДНК (рис. 3) [57].
Рис. 3. Основные митохондриальные пути апоптоза
Примечание: CytC - cytochrome C; Ft - митохондриальный мембранный потенциал; Smac/DIABLO - Serine protease, mitochondrial second mitochondria-derived; HtrA2 - mitochondrial serine peptidase HTRA2 gene associated activator of caspases; CASP 9 - каспаза 9; CASP 3 - каспаза 3; AIF - апоптоз-индуцирующий фактор; ENDOG - эндонуклеаза G, ДНК - дезоксирибонукленовая кислота; DXXD - белки-субстраты каспазы 3
Как видно из рисунка 3, каспаза-независимый путь апоптоза имеет значительно меньшее количество этапов активации и представляет собой непродолжительный процесс - так называемая «экстренная гибель», в этой связи данный механизм может являться перспективной фармакотерапевтиче-ской мишенью антиапоптотического воздействия [10].
Таким образом, основываясь на вышеизложенных данных, можно предположить, что патогенез мышечной дисфункции носит комплексный характер и представляет собой замкнутый круг патофизиологических процессов, которые на ультраструктурном уровне объединяются дисфункцией митохондрий, сопряженной с окислительным стрессом, энергодефицитом и интенсификацией апоптоза, а на клеточном уровне проявляется в виде эндотелиальной дисфункции и прямой деструкции миоцитов скелетной мускулатуры. В качестве возможной стратегии терапии данного состояния целесообразно воздействовать на новую фармакотерапевтическую мишень - митохондрии, митохондриальный тар-гетинг.
Список литературы
1. Воронков, А. В. Взаимосвязь развития эндотелиальной дисфункции и активности протеинкиназы С при ишемическом повреждении головного мозга / А. В. Воронков, А. В. Мамлеев // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. - 2016. - Т. 60, № 4. - С. 134-142.
2. Воронков, А. В. Изучение дозозависимого эндотелиотропного влияния соединения ATACL в условиях ишемического повреждения головного мозга у крыс в эксперименте / А. В. Воронков, Э. Т. Оганесян, Д. И. Поздняков, В. Т. Абаев // Вестник Волгоградского государственного медицинского университета. - 2017. -№. 1, (61). - С. 54-58.
3. Воронков, А. В. Эндотелиопротекторные свойства флоридзина, 4-гидрокси-3,5-ди-третбутил коричной кислоты и соединения VMA-10-18 при экспериментально вызванной ишемии головного мозга / А. В. Воронков, Д. И. Поздняков, А. В. Мамлеев //Астраханский медицинский журнал. - 2016. - Т. 11, № 3. -С. 58-64.
4. Achiron, A. Abnormal liver test results in myotonic dystrophy / A. Achiron, Y. Barak, N. Magal // J. Clin. Gastroenterol. - 1998. - Vol. 26. - P. 292-295.
5. Acin-Perez, R. Protein phosphorylation and prevention of cytochrome oxidase inhibition by ATP: coupled mechanisms of energy metabolism regulation / R. Acin-Perez, D. L. Gatti, Y. Bai, G. Manfredi // Cell metabolism // 2011. - Vol. 13, № 6. - P. 712-719. doi:10.1016/j.cmet.2011.03.024.
6. Ali, M. I. Heterozygous eNOS deficiency is associated with oxidative stress and endothelial dysfunction in diet-induced obesity / M. I. Ali, X. Chen, S. P. Didion // Physiol Rep. - 2015. - Vol. 3, № 12, Р. e12630. doi: 10.14814/phy2.12630.
7. Allan, L. A. Apoptosis and autophagy: Regulation of caspase-9 by phosphorylation / L. A. Allan, P. R. Clarke // FEBS J. - 2009. - Vol. 276, № 21. - P. 6063-6073. doi: 10.1111/j.1742-4658.2009.07330.x
8. Altamirano, F. Increased resting intracellular calcium modulates NF-KB-dependent inducible nitric-oxide synthase gene expression in dystrophic mdx skeletal myotubes / F. Altamirano, J. R. Lopez, C. Henriquez, T. Molinski, P. D. Allen, E. Jaimovich // J. Biol. Chem. - 2012. - Vol. 287, № 85. -P. 20876-20887.
9. Andersson, D. C. Ryanodine receptor oxidation causes intracellular calcium leak and muscle weakness in aging / D. C. Andersson, M. J. Betzenhauser, S. Reiken, A. C. Meli, A. Umanskaya, W. Xie, T. Shiomi, R. Zalk, A. Lacampagne, A. R. Marks // Cell Metab. - 2011. - Vol. 14, № 2. - P. 196-207.
10. Apostolov, E. O. Endonuclease G mediates endothelial cell death induced by carbamylated LDL / E. O. Apostolov, D. Ray, W. M. Alobuia, M. V. Mikhailova, X. Wang, A. G. Basnakian, S. V. Shah // American Journal of Physiology. Heart and Circulatory Physiology. - 2011. - Vol. 300, № 6. - P. 1997-2004. doi:10.1152/ajpheart.01311.2010.
11. Auger, C. Dysfunctional mitochondrial bioenergetics and the pathogenesis of hepatic disorders / C. Auger, A. Alhasawi, M. Contavadoo, V. D. Appanna // Frontiers in Cell and Developmental Biology. - 2015. - Vol. 3. - P. 40. doi:10.3389/fcell.2015.00040.
12. Belcik, J. T. Augmentation Of Muscle Blood Flow By Ultrasound Cavitation Is Mediated By Atp And Purinergic Signaling / J. T. Belcik, B. P. Davidson, A. Xie, M. D. Wu, M. Yadava, Y. Qi, S. Liang, C. R. Chon, A. Y. Ammi, J. Field, L. Harmann, W. M. Chilian, J. Linden, J. R. Lindner // Circulation. - 2017. -Vol. 135, № 13. - P. 1240-1252. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.116.024826.
13. Bhakta, D. Increased mortality with left ventricular systolic dysfunction and heart failure in adults with myotonic dystrophy type 1 / D. Bhakta, M. R. Groh, C. Shen, R. M. Pascuzzi, W. J. Groh // Am. Heart J. - 2010. -Vol. 160, № 6. - P. 1137-1141.
14. Bhatnagar, S. Therapeutic targeting of signaling pathways in muscular dystrophy / S. Bhatnagar, A. Kumar // J. Mol. Med. - 2010. - Vol. 88, № 2. - P. 155-166.
15. Calvani, R. Mitochondrial pathways in sarcopenia of aging and disuse muscle atrophy / R. Calvani, A. M. Joseph, P. J. Adhihetty, A. Miccheli, M. Bossola, C. Leeuwenburgh, R. Bernabei, E. Marzetti // Biological chemistry. - 2013. - Vol. 394, № 3. - P. 393-414. doi:10.1515/hsz-2012-0247.
16. Carballal, S. Kinetic and mechanistic considerations to assess the biological fate of peroxynitrite / S. Carballal, S. Bartesaghi, R. Radi // Biochimica et biophysica acta. - 2014. - Vol. 1840, № 2. - P. 10. doi: 10.1016/j.bbagen.2013.07.005.
17. Cheng, G. Mitochondria in traumatic brain injury and mitochondrial-targeted multipotential therapeutic strategies / G. Cheng, R. Kong, L. Zhang, J. Zhang // British Journal of Pharmacology. - 2012. - Vol. 167, № 4. -P. 699-719. doi:10.1111/j.1476-5381.2012.02025.x.
18. Ciafaloni, E. The Hypocretin Neurotransmission System in Myotonic Dystrophy Type 1 / E. Ciafaloni,
E. Mignot, V Sansone, J. E. Hilbert, L. Lin, X. Lin, L. C. Liu, W. R. Pigeon, M. L. Perlis, C. A. Thornton // Neurology. - 2007. - Vol. 70, № 3. - P. 226-230.
19. Culligan, K. G Abnormal calcium handling in muscular dystrophy / K. G. Culligan, K. Ohlendieck // Basic Appl. Myol. - 2002. - Vol. 12. - P. 147-157.
20. Dessauge, F. Identification of PP1a as a caspase-9 regulator in IL-2 deprivation-induced apoptosis /
F. Dessauge, X. Cayla, J. P. Albar, A. Fleischer, A. Ghadiri, M. Duhamel, A. Rebollo // J. Immunol. - 2006. - Vol. 177, № 4. - P. 2441-2451.
21. Ennen, J. P. Vascular-targeted therapies for Duchenne muscular dystrophy / J. P. Ennen, M. Verma, A. Asakura // Skeletal Muscle. - 2013. - Vol. 3, № 1. - P. 3-9. doi: 10.1186/2044-5040-3-9.
22. Gadalla, S. M. Quantifying cancer absolute risk and cancer mortality in the presence of competing events after a myotonic dystrophy diagnosis / S. M. Gadalla, R. M. Pfeiffer, S. Y. Kristinsson, M. Björkholm, J. E. Hilbert, R. T. Moxley 3rd, O. Landgren, M. H. Greene // PLoS One. - 2013. - Vol. 8, № 11. - P. e79851.
23. Gailly, P. New aspects of calcium signaling in skeletal muscle cells: implications in Duchenne muscular dystrophy / P. Gailly // Biochim. Biophys. Acta. - 2002. - Vol. 1600, № 1-2. - P. 38-44.
24. Gawlik, K. At the crossroads of clinical and preclinical research for muscular dystrophy - are we closer to effective treatment for patients? / K. Gawlik // International journal of molecular sciences. - 2018. - Vol. 19, № 5. -P. 1490.
25. Gottlieb, E. OPA1 and PARL keep a lid on apoptosis / E. Gottlieb // Cell. - 2006. - Vol. 126, № 1. -P. 27-29.
26. Groh, W. J. Electrocardiographic abnormalities and sudden death in myotonic dystrophy type 1 / W. J. Groh, M. R. Groh, C. Saha, J. C. Kincaid, Z. Simmons, E. Ciafaloni, R. Pourmand, R. F. Otten, D. Bhakta, G. V. Nair, M. M. Marashdeh, D. P. Zipes, R. M. Pascuzzi // N. Engl. J. Med. - 2008. - Vol. 358, № 25. - P. 2688-2697.
27. Guidarelli A. Intramitochondrial Ascorbic Acid Enhances the Formation of Mitochondrial Superoxide Induced by Peroxynitrite via a Ca2+-Independent Mechanism / A. Guidarelli, L. Cerioni, M. Fiorani, O. Cantoni // International Journal of Molecular Sciences. - 2017. - Vol. 18, № 8. -P. 1686. doi:10.3390/ijms18081686.
28. Haas, T. L. Exercise Training and Peripheral Arterial Disease / T. L. Haas, P. G. Lloyd, H. T. Yang, R. L. Terjung // Comprehensive Physiology. - 2012. - Vol. 2, № 4. - P. 2933-3017. doi:10.1002/cphy.c110065.
29. Handy, D. E. Redox regulation of mitochondrial function / D. E. Handy, J. Loscalzo // Antioxid. Redox Signal. - 2012. - Vol. 16, № 11. - P. 323-1367.
30. Hanoune, J. Regulation and role of adenylyl cyclase isoforms / J. Hanoune, N. Defer // Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. - 2001. - Vol. 41. - P. 145-174.
31. Hardie, D. G. AMP-activated protein kinase: also regulated by ADP? / D. G. Hardie, D. Carling, S. J. Gamblin // Trends Biochem. Sci. - 2011. - Vol. 36. - P. 470-477.
32. Heatwole, C. Patient-reported impact of symptoms in myotonic dystrophy type 1 (PRISM-1) / C. Heatwole, R. Bode, N. Johnson, C. Quinn, W. Martens, M. P. McDermott, N. Rothrock, C. Thornton, B. Vickrey, D. Victorson, R. T. Moxley 3rd. // Neurology. - 2012. - Vol. 79, № 4. - P. 348-357.
33. Heatwole, C. R. Laboratory abnormalities in ambulatory patients with myotonic dystrophy type 1 / C. R. Heatwole, J. Miller, B. Martens, R. T. Moxley 3rd. // Arch. Neurol. - 2006. - Vol. 63, № 8 - P. 1149-1153.
34. Hsiao, K. M. Epidemiological and genetic studies of myotonic dystrophy type 1 in Taiwan / K. M. Hsiao, S. S. Chen, S. Y. Li, S. Y. Chiang, H. M. Lin, H. Pan, C. C. Huang, H. C. Kuo, S. B. Jou, C. C. Su, L. S. Ro, C. S. Liu, M. C. Lo, C. M. Chen, C. C. Lin // Neuroepidemiology. - 2003. - Vol. 22, № 5. - P. 283-289.
35. Jäger, S. AMP-activated protein kinase (AMPK) action in skeletal muscle via direct phosphorylation of PGC-1a / S. Jäger, C. Handschin, J. St-Pierre, B. M. Spiegelman // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 2007. - Vol. 104, № 29. - P. 12017-12022. doi: 10.1073/pnas.0705070104.
36. Joza, N. AIF: not just an apoptosis-inducing factor / N. Joza, J. A. Pospisilik, E. Hangen, T. Hanada, N. Modjtahedi, J. M. Penninger, G Kroemer // Ann. N. Y. Acad. Sci. - 2009. - Vol. 1171. - P. 2-11. doi: 10.1111/j.1749-6632.2009.04681.x.
37. Juel, C. Lactate transport in skeletal muscle — role and regulation of the monocarboxylate transporter / C. Juel, A. P. Halestrap // The Journal of Physiology. - 1999. - Vol. 517, № 3. - P. 633-642. doi:10.1111/j.1469-7793.1999.0633s.x.
38. Koh, E. H. Intracellular fatty acid metabolism inskeletal muscle and insulin resistance / E. H. Koh, W. J. Lee, M. S. Kim, J. Y. Park, I. K. Lee, K. U. Lee // Current Diabetes Reviews. - 2005. - Vol. 1, № 3. - P. 331-336.
39. Lamkanfi, M. Mechanisms and functions of inflammasomes / M. Lamkanfi, V. M. Dixit // Cell. - 2014. -Vol. 15, № 5. - P. 1013-1022.
40. Laskowska, M. A comparison of maternal serum levels of endothelial nitric oxide synthase, asymmetric di-methylarginine, and homocysteine in normal and preeclamptic pregnancies / M. Laskowska, K. Laskowska, M. Terbosh, J. Oleszczuk // Medical Science Monitor: International Medical Journal of Experimental and Clinical Research. - 2013. - Vol. 19. - P. 430-437. doi:10.12659/MSM.883932.
41. Lee, D. Y. Nox4 NADPH Oxidase Mediates Peroxynitrite-dependent Uncoupling of Endothelial Nitric-oxide Synthase and Fibronectin Expression in Response to Angiotensin II: role of mitochondrial reactive oxygen species /
D. Y. Lee, F. Wauquier, A. A. Eid, L. J. Roman, G Ghosh-Choudhury, K. Khazim, K. Block, Y. Gorin // The Journal of Biological Chemistry. - 2013. - Vol. 288, № 40. - P. 28668-28686. doi:10.1074/jbc.M113.470971.
42. Marcinek, D. J. Lactic acidosis in vivo: testing the link between lactate generation and H+ accumulation in ischemic mouse muscle / D. J. Marcinek, M. J. Kushmerick, K. E. Conley // Journal of Applied Physiology. - 2010. -Vol. 108, № 6. - P. 1479-1486. doi:10.1152/japplphysiol.01189.2009.
43. McGee, S. L. AMPK-mediated regulation of transcription in skeletal muscle / S. L. McGee, M. Hargreaves // Clin. Sci (Lond). - 2010. - Vol. 118, № 8. - P. 507-518.
44. McIlwain, D. R. Caspase Functions in Cell Death and Disease. / D. R. Mcllwain, T. Berger, T. W. Mak // Cold Spring Harbor Perspectives in Biology - 2013. - Vol. 5, № 4. - P. a008656. doi: 10.1101/cshperspect.a008656.
45. Mittal, M. Reactive Oxygen Species in Inflammation and Tissue Injury / M. Mittal, M. R. Siddiqui, K. Tran, S. P. Reddy, A. B. Malik // Antioxidants & Redox Signaling. - 2014. - Vol. 20, № 7. - P. 1126-1167. doi: 10.1089/ars.2012.5149.
46. Muller-Delp, J. M. Heterogeneous ageing of skeletal muscle microvascular function / J. M. Muller-Delp // J. Physiol. - 2016. - Vol. 594, № 8. - P. 2285-2295. doi: 10.1113/JP271005.
47. Norwood, F. L. Prevalence of genetic muscle disease in Northern England: in-depth analysis of a muscle clinic population / F. L. Norwood, C. Harling, P. F. Chinnery, M. Eagle, K. Bushby, V. Straub // Brain. - 2009. -Vol. 132, № 11. - P. 3175-3186.
48. Owusu-Ansah, E. Distinct mitochondrial retrograde signals control the G1-S cell cycle checkpoint /
E. Owusu-Ansah, A. Yavari, S. Mandal, U. Banerjee // Nat. Genet. - 2008. - Vol. 40. - P. 356-361.
49. Parsons, S. A. Genetic disruption of calcineurin improves skeletal muscle pathology and cardiac disease in a mouse model of limb-girdle muscular dystrophy / S. A. Parsons, D. P. Millay, M. A. Sargent, F. J. Naya, E. M. McNally, H. L. Sweeney, J. D. Molkentin // J. Biol. Chem. - 2007. - Vol. 282, № 13. - P. 10068-10078.
50. Pasdois, P. The role of oxidized cytochrome c in regulating mitochondrial reactive oxygen species production and its perturbation in ischaemia / P. Pasdois, J. E. Parker, E. J. Griffiths, A. P. Halestrap // Biochem. J. - 2011. -Vol. 436, № 2. - P. 493-505.
51. Peng, H. The Characteristics and Regulatory Mechanisms of Superoxide Generation from eNOS Reductase Domain / H. Peng, Y. Zhuang, Y. Chen, AN. Rizzo, W. Chen // PLoS ONE. - 2015. - Vol. 10, № 10. - P. e0140365. doi:10.1371/journal.pone.0140365.
52. Peric, S. Hypogonadism and erectile dysfunction in myotonic dystrophy type 1 / S. Peric, T. Nisic, M. Milicev, I. Basta, I. Marjanovic, M. Peric, D. Lavrnic, V Rakocevic Stojanovic // Acta Myol. - 2013. - Vol. 32, № 2.
- P. 106-109.
53. Petersen, K. F. Impaired mitochondrial activity in the insulin-resistant offspring of patients with type 2 diabetes / K. F. Petersen, S. Dufour, D. Befroy, R. Garcia, G. I. Shulman // The New England Journal of Medicine. - 2004.
- Vol. 350, № 7. - P. 664-671.
54. Picard, M. Mitochondrial morphology transitions and functions: implications for retrograde signaling? / M. Picard, O. S. Shirihai, B. J. Gentil, Y. Burelle // American Journal of Physiology - Regulatory, Integrative and Comparative Physiology. - 2013. - Vol. 304, № 6. - P. 393-R406. doi:10.1152/ajpregu.00584.2012.
55. Romitti, P. A. Prevalence of Duchenne and Becker Muscular Dystrophies in the United States. / P. A. Romitti, Y. Zhu, S. Puzhankara, K. A. James, S. K. Nabukera, G. K. Zamba, E. Ciafaloni, C. Cunniff, C. M. Druschel, K. D. Mathews, D. J. Matthews, F. J. Meaney, J. G. Andrews, K. M. Conway, D. J. Fox, N. Street, M. M. Adams, J. Bolen // Pediatrics. - 2015. - Vol. 135, № 3. - P. 513-521. doi: 10.1542/peds.2014-2044.
56. Seifert, A. p38a- and DYRK1A-dependent phosphorylation of caspase-9 at an inhibitory site in response to hyperosmotic stress / A. Seifert, P. R. Clarke // Cell Signal. - 2009. - Vol. 21, № 11. - P. 1626-1633. doi: 10.1016/j. cellsig.2009.06.009.
57. Sevrioukova, I. F. Apoptosis-Inducing Factor: Structure, Function, and Redox Regulation / I. F. Sevrioukova // Antioxidants & Redox Signaling. - 2011. - Vol. 14, № 12. - P. 2545-2579. doi:10.1089/ars.2010.3445.
58. Shin, J. Wasting Mechanisms in Muscular Dystrophy / J. Shin, M. M. Tajrishi, Y. Ogura, A. Kumar // The international journal of biochemistry & cell biology. - 2013. - Vol. 45, № 10. - P. 2266-2279. doi:10.1016/j.biocel.2013.05.001.
59. Siciliano G. Epidemiology of myotonic dystrophy in Italy: reapprisal after genetic diagnosis / G. Siciliano, M. Manca, M. Gennarelli, C. Angelini., A. Rocchi, A. Iudice, M. Miorin, M. Mostacciuolo // Clin. Genet. - 2001. -Vol. 59, № 5. - P. 344-349.
60. Stadler, K. Peroxynitrite-Driven Mechanisms in Diabetes and Insulin Resistance - the Latest Advances / K. Stadler // Current medicinal chemistry. - 2011. - Vol. 18, № 2. - P. 280-290.
61. Sun, M. G Correlated three-dimensional light and electron microscopy reveals transformation of mitochondria during apoptosis / M. G. Sun, J. Williams, C. Munoz-Pinedo, G. A. Perkins, J. M. Brown, M. H. Ellisman,
D. R. Green, T. G Frey // Nat. Cell Biol. - 2007. - Vol. 9, № 9. - P. 1057-1065.
62. Sun, X. Asymmetric Dimethylarginine Stimulates Akt1 Phosphorylation via Heat Shock Protein 70-Facilitated Carboxyl-Terminal Modulator Protein Degradation in Pulmonary Arterial Endothelial Cells / X. Sun, M. Kellner, A. A. Desai, T. Wang, Q. Lu, A. Kangath, N. Qu, C. Klinger, S. Fratz, J. X. Yuan, J. R. Jacobson, J. Garcia, R. Rafikov, J. R. Fineman, S. M. Black // American Journal of Respiratory Cell and Molecular Biology. - 2016. -Vol. 55, № 2. - P. 275-287. doi:10.1165/rcmb.2015-0185OC.
63. Suominen, T. Population frequency of myotonic dystrophy: higher than expected frequency of myotonic dystrophy type 2 (DM2) mutation in Finland / T. Suominen, L. L. Bachinski, S. Auvinen // Eur. J. Hum. Genet. - 2011.
- Vol. 19, № 7. - P. 776-782.
64. Szabo, C. Pathophysiological roles of peroxynitrite in circulatory shock / C. Szabo, K. Modis // Shock (Augusta, Ga). - 2010. - Vol. 34, Suppl. 1. - P. 4-14. doi:10.1097/SHK.0b013e3181e7e9ba.
65. Tan X. L. Partial eNOS deficiency causes spontaneous thrombotic cerebral infarction, amyloid angiopathy and cognitive impairment / X. L. Tan, Y. Q. Xue, T. Ma, X. Wang, J. J. Li, L. Lan, K. U. Malik, M. P. McDonald,
A. M. Dopico, F. F. Liao // Molecular Neurodegeneration. - 2015. - Vol. 10. - P. 24. doi: 10.1186/s13024-015-0020-0.
66. Thornton, C. A. Myotonic Dystrophy / C. A. Thornton // Neurologic clinics. - 2014. - Vol. 32, № 3. -P. 705-719. doi:10.1016/j.ncl.2014.04.011.
67. Van der Worp, M. P. Injuries in Runners; a systematic review on risk factors and sex differences / M. P. Van der Worp, D. S. ten Haaf, R. van Cingel, A. de Wijer, M. W. Nijhuis-van der Sanden, J. B. Staal // PLoS ONE.
- 2015. - Vol. 10, № 2. - P. e0114937. doi:10.1371/journal.pone.0114937.
68. Viscomi, C. In Vivo Correction of COX Deficiency by Activation of the AMPK/PGC-1a Axis / C. Viscomi,
E. Bottani, G Civiletto // Cell Metabolism. - 2011. - Vol. 14, № 1. - P. 80-90. doi:10.1016/j.cmet.2011.04.011.
69. Voronkov, A. V. Endothelotropic activity of 4-hydroxy-3, 5-di-tret-butylcinnamic acid in the conditions of experimental cerebral ischemia / A. V. Voronkov, D. I. Pozdnyakov // Research Results in Pharmacology. - 2018. -Vol. 4, № 2. - P. 1-10.
70. Wall, D. M. Bacterial secreted effectors and caspase-3 interactions / D. M. Wall, B. A. McCormick // Cellular Microbiology. - 2014. - Vol. 16, № 12. - P. 1746-1756. doi:10.1111/cmi.12368.
71. Wang X. Transient systemic mtDNA damage leads to muscle wasting by reducing the satellite cell pool / X. Wang, A. M. Pickrell, S. G Rossi, M. Pinto, L. M. Dillon, A. Hida, R. L. Rotundo, C. T. Moraes // Hum. Mol. Genet.
- 2013. - Vol. 22, № 19. - P. 3976-3986.
72. Win, A. K. Increased cancer risks in myotonic dystrophy / A. K. Win, P. G. Perattur, J. S. Pulido, C. M. Pulido, N. M. Lindor // Mayo Clin. Proc. - 2012. - Vol. 87, № 2. - P. 130-135.
73. Won, J. C. Peroxisome proliferator-activated receptor-y coactivator 1-aoverexpression prevents endothelial apoptosis by increasing ATP/ADP translocase activity / J. C. Won, J. Y. Park, Y. M. Kim, E. H. Koh, S. Seol,
B. H. Jeon, J. Han, J. R. Kim, T. S. Park, C. S. Choi, W. J. Lee, M. S. Kim, I. K. Lee, J. H. Youn, K. U. Lee // Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. - 2010. - Vol. 30, № 2. - P. 290-297.
74. Yu, H. Daytime sleepiness and REM sleep characteristics in myotonic dystrophy: a case-control study / H. Yu, L. Laberge, I. Jaussent, S. Bayard, S. Scholtz, M. Raoul, M. Pages, Y. Dauvilliers // Sleep. - 2011. - Vol. 34, № 2. - P. 165-170.
75. Zielonka, J. Mitochondria-Targeted Triphenylphosphonium-Based Compounds: Syntheses, Mechanisms of Action, and Therapeutic and Diagnostic Applications / J. Zielonka, A. Sikora, M. Hardy // Chemical reviews. - 2017. -Vol. 117, № 15. - P. 10043-10120. doi:10.1021/acs.chemrev.7b00042.
References
1. Voronkov A. V., Mamleev A. V. Vzaimosvyaz' razvitiya endotelial'noy disfunktsii i aktivnosti proteinkinazy C pri ishemicheskom povrezhdenii golovnogo mozga [Endothelial dysfunction and Protein kinase C activity development interrelation at ischemic injury of a brain]. Patologicheskaya fiziologiya i eksperimental'naya terapiya [Pathological Physiology and Experimental Therapy], 2016, vol. 60, no. 4, pp. 134-142.
2. Voronkov A. V., Oganesyan E. T., Pozdnyakov D. I., Abaev V. T. Izuchenie dozozavisimogo endoteliotrop-nogo vliyaniya soedineniya ATACL v usloviyakh ishemicheskogo povrezhdeniya golovnogo mozga u krys v eksperi-mente [Experimental study of dose-dependent endotheliotropic effect of ATACL in ischemic brain damage in rats]. Vestnik Volgogradskogo gosudarstvennogo meditsinskogo universiteta [Journal of Volgograd State Medical University], 2017, no. 1, (61), pp. 54-58.
3. Voronkov A. V., Pozdnyakov D. I., Mamleev A. V. Endotelioprotektornye svoystva floridzina, 4-gidroksi-3,5-di-tretbutil korichnoy kisloty i soedineniya VMA-10-18 pri eksperimental'no vyzvannoy ishemii golovnogo mozga [Endothelial protective properties of phloridzin, 4-hydroxy-3,5-di-tretbutyl cinnamic acid and compounds of VMA-10-18, at experimentally induced cerebral ischemia]. Astrakhanskiy meditsinskiy zhurnal [Astrakhan Medical Journal], 2016, vol. 11. no. 3, pp. 58-64.
4. Achiron A., Barak Y., Magal N. Abnormal liver test results in myotonic dystrophy. J Clin. Gastroenterol., 1998, vol. 26, pp. 292-295.
5. Acin-Perez R., Gatti D. L., Bai Y., Manfredi G. Protein phosphorylation and prevention of cytochrome oxidase inhibition by ATP: coupled mechanisms of energy metabolism regulation. Cell metabolism., 2011, vol. 13, no. 6, pp. 712-719. doi:10.1016/j.cmet.2011.03.024.
6. Ali M. I., Chen X., Didion S. P. Heterozygous eNOS deficiency is associated with oxidative stress and endothelial dysfunction in diet-induced obesity. Physiol Rep., 2015, vol. 3, no. 12, pp. e12630. doi: 10.14814/phy2.12630.
7. Allan L. A., Clarke P. R. Apoptosis and autophagy: Regulation of caspase-9 by phosphorylation. FEBS. J.,
2009, vol. 276, no. 21, pp. 6063-6073. doi: 10.1111/j.1742-4658.2009.07330.x.
8. Altamirano F., Lopez J. R., Henriquez C., Molinski T., Allen P. D., Jaimovich E. Increased resting intracellular calcium modulates NF-KB-dependent inducible nitric-oxide synthase gene expression in dystrophic mdx skeletal myotubes. J. Biol. Chem., 2012, vol. 287, no. 85, pp. 20876-20887.
9. Andersson D. C., Betzenhauser M. J., Reiken S., Meli A. C., Umanskaya A., Xie W., Shiomi T., Zalk R., Lacampagne A., Marks A. R. Ryanodine receptor oxidation causes intracellular calcium leak and muscle weakness in aging. Cell Metab., 2011, vol. 14, no. 2, pp. 196-207.
10. Apostolov E. O., Ray D., Alobuia W. M., Mikhailova M. V., Wang X., Basnakian A. G., Shah S. V. Endonuclease G mediates endothelial cell death induced by carbamylated LDL. American Journal of Physiology. Heart and Circulatory Physiology, 2011, vol. 300, no. 6, pp. 1997-2004. doi:10.1152/ajpheart.01311.2010.
11. Auger C., Alhasawi A., Contavadoo M., Appanna V D. Dysfunctional mitochondrial bioenergetics and the pathogenesis of hepatic disorders. Frontiers in Cell and Developmental Biology, 2015, vol. 3, pp. 40. doi:10.3389/fcell.2015.00040.
12. Belcik J. T., Davidson B. P., Xie A., Wu M. D., Yadava M., Qi Y., Liang S., Chon C. R, Ammi A. Y., Field J., Harmann L., Chilian W. M, Linden J., LindnerJ. R. Augmentation Of Muscle Blood Flow By Ultrasound Cavitation Is Mediated By Atp And Purinergic Signaling. Circulation., 2017, vol. 135, no. 13, pp. 1240-1252. doi: 10.1161/CIRCULATI0NAHA. 116.024826.
13. Bhakta D., Groh M. R., Shen C., Pascuzzi R. M., Groh W. J. Increased mortality with left ventricular systolic dysfunction and heart failure in adults with myotonic dystrophy type 1. Am. Heart J., 2010, vol. 160, no. 6, pp. 1137-1141.
14. Bhatnagar S., Kumar A. Therapeutic targeting of signaling pathways in muscular dystrophy. J. Mol. Med.,
2010, vol. 88, no. 2, pp. 155-166.
15. Calvani R., Joseph A. M., Adhihetty P. J., Miccheli A., Bossola M., Leeuwenburgh C., Bernabei R., Marzetti E. Mitochondrial pathways in sarcopenia of aging and disuse muscle atrophy. Biological chemistry, 2013, vol. 394, no. 3, pp. 393-414. doi: 10.1515/hsz-2012-0247.
16. Carballal S., Bartesaghi S., Radi R. Kinetic and mechanistic considerations to assess the biological fate of peroxynitrite. Biochimica et biophysica acta., 2014, vol. 1840, no. 2, pp. 10-16. doi:10.1016/j.bbagen.2013.07.005.
17. Cheng G, Kong R., Zhang L., Zhang J. Mitochondria in traumatic brain injury and mitochondrial-targeted multipotential therapeutic strategies. British Journal of Pharmacology, 2012, vol. 167, no. 4, pp. 699-719. doi:10.1111/j.1476-5381.2012.02025.x.
18. Ciafaloni E., Mignot E., Sansone V, Hilbert J. E., Lin L., Lin X., Liu L. C., Pigeon W. R., Perlis M. L., Thornton C. A. The Hypocretin Neurotransmission System in Myotonic Dystrophy Type 1. Neurology., 2007, vol. 70, no. 3, pp. 226-230.
19. Culligan, K. G., Ohlendieck K. Abnormal calcium handling in muscular dystrophy. Basic Appl. Myol., 2002, vol. 12, pp. 147-157.
20. Dessauge F., Cayla X., Albar J. P., Fleischer A., Ghadiri A., Duhamel M., Rebollo A. Identification of PP1a as a caspase-9 regulator in IL-2 deprivation-induced apoptosis. J. Immunol., 2006, vol. 177, pp. 2441-2451.
21. Ennen J. P., Verma M., Asakura A. Vascular-targeted therapies for Duchenne muscular dystrophy. Skeletal Muscle., 2013, vol. 3, no. 1, pp. 9. doi:10.1186/2044-5040-3-9.
22. Gadalla S. M., Pfeiffer R. M., Kristinsson S. Y., Bjorkholm M., Hilbert J. E, Moxley R. T. 3rd, Landgren O., Greene M. H. Quantifying cancer absolute risk and cancer mortality in the presence of competing events after a myotonic dystrophy diagnosis. PLoS One., 2013, vol. 8, no. 11, pp. e79851.
23. Gailly P. New aspects of calcium signaling in skeletal muscle cells: implications in Duchenne muscular dystrophy. Biochim. Biophys. Acta., 2002, vol. 1600, no. 1-2. pp. 38-44.
24. Gawlik K I. At the Crossroads of Clinical and Preclinical Research for Muscular Dystrophy - Are We Closer to Effective Treatment for Patients? International Journal of Molecular Sciences., 2018, vol. 19, no. 5, pp. 1490. doi:10.3390/ijms19051490
25. Gottlieb E. OPA1 and PARL keep a lid on apoptosis. Cell, 2006, vol. 126, no. 1, pp. 27-29.
26. Groh W. J., Groh M. R., Saha C., Kincaid J. C., Simmons Z., Ciafaloni E., Pourmand R., Otten R. F., Bhakta D., Nair G V, Marashdeh M. M., Zipes D. P., Pascuzzi R. M. Electrocardiographic abnormalities and sudden death in myotonic dystrophy type 1. N. Engl. J. Med., 2008, vol. 358, no. 25, pp. 2688-2697.
27. Guidarelli A., Cerioni L., Fiorani M., Cantoni O. Intramitochondrial Ascorbic Acid Enhances the Formation of Mitochondrial Superoxide Induced by Peroxynitrite via a Ca2+-Independent Mechanism. International Journal of Molecular Sciences., 2017, vol. 18, no. 8, pp. 1686. doi:10.3390/ijms18081686.
28. Haas T. L., Lloyd P. G., Yang H. T., Terjung R. L. Exercise Training and Peripheral Arterial Disease. Comprehensive Physiology, 2012, vol. 2, no. 4, pp. 2933-3017. doi:10.1002/cphy.c110065.
29. Handy D. E., Loscalzo J. Redox regulation of mitochondrial function. Antioxid. Redox Signal., 2012, vol. 16, no. 11, pp.1323-1367.
30. Hanoune J., Defer N. Regulation and role of adenylyl cyclase isoforms. Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol., 2001, vol. 41, pp. 145-174.
31. Hardie D. G, Carling D., Gamblin S. J. AMP-activated protein kinase: also regulated by ADP? Trends Bio-chem Sci., 2011, vol. 36, pp. 470-477.
32. Heatwole C., Bode R., Johnson N., Quinn C., Martens W., McDermott M. P., Rothrock N., Thornton C., Vickrey B., Victorson D., Moxley 3rd. R. T. Patient-reported impact of symptoms in myotonic dystrophy type 1 (PRISM-1). Neurology, 2012, vol. 79, no. 4, pp. 348-357.
33. Heatwole C. R., Miller J., Martens B., Moxley R. T. 3rd. Laboratory abnormalities in ambulatory patients with myotonic dystrophy type 1. Arch. Neurol., 2006, vol. 63, no. 8, pp. 1149-1153.
34. Hsiao K. M, Chen S. S., Li S. Y., Chiang S. Y., Lin H. M., Pan H., Huang C. C., Kuo H. C., Jou S. B., Su C. C., Ro L. S, Liu C. S., Lo M. C., Chen C. M, Lin C. C. Epidemiological and genetic studies of myotonic dystrophy type 1 in Taiwan. Neuroepidemiology, 2003, vol. 22, no. 5, pp. 283-289.
35. Jäger S., Handschin C., St-Pierre J., Spiegelman B. M. AMP-activated protein kinase (AMPK) action in skeletal muscle via direct phosphorylation of PGC-1a. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America., 2007, vol. 104, no. 29, pp. 12017-12022. doi:10.1073/pnas.0705070104.
36. Joza N., Pospisilik J. A., Hangen E., Hanada T., Modjtahedi N., Penninger J. M., Kroemer G. AIF: not just an apoptosis-inducing factor. Ann. N. Y. Acad. Sci., 2009, vol. 1171, pp. 2-11. doi:10.1111/j.1749-6632.2009.04681.x.
37. Juel C., Halestrap A. P. Lactate transport in skeletal muscle - role and regulation of the monocarboxylate transporter. The Journal of Physiology, 1999, vol. 517, no. 3, pp. 633-642. doi:10.1111/j.1469-7793.1999.0633s.x.
38. Koh E. H., Lee W. J., Kim M. S., Park J. Y., Lee I. K., Lee K. U. Intracellular fatty acid metabolism inskele-tal muscle and insulin resistance. Current Diabetes Reviews, 2005, vol. 1, no. 3, pp. 331-336.
39. Lamkanfi M. Dixit V. M. Mechanisms and functions of inflammasomes. Cell, 2014, vol. 157, no. 5, pp. 1013-1022.
40. Laskowska M., Laskowska K., Terbosh M., Oleszczuk J. A comparison of maternal serum levels of endothelial nitric oxide synthase, asymmetric dimethylarginine, and homocysteine in normal and preeclamptic pregnancies. Medical Science Monitor: International Medical Journal of Experimental and Clinical Research, 2013, vol. 19, pp. 430-437. doi: 10.12659/MSM.883932.
41. Lee D. Y., Wauquier F., Eid A. A., Roman L. J., Ghosh-Choudhury G., Khazim K., Block K., Gorin Y. Nox4 NADPH oxidase mediates peroxynitrite-dependent uncoupling of endothelial nitric-oxide synthase and fibronectin expression in response to angiotensin II: role of mitochondrial reactive oxygen species. The Journal of Biological Chemistry, 2013, vol. 288, no. 40, pp. 28668-28686. doi:10.1074/jbc.M113.470971.
42. Marcinek D. J., Kushmerick M. J., Conley K. E. Lactic acidosis in vivo: testing the link between lactate generation and H+ accumulation in ischemic mouse muscle. Journal of Applied Physiology, 2010, vol. 108, no. 6, pp. 1479-1486. doi: 10.1152/j applphysiol .01189.2009.
43. McGee S. L., Hargreaves M. AMPK-mediated regulation of transcription in skeletal muscle. Clin. Sci. (Lond.), 2010, vol. 118, no. 8, pp. 507-518.
44. McIlwain D. R., Berger T., Mak T. W. Caspase functions in cell death and disease. Cold Spring Harbor Perspectives in Biology, 2013, vol. 5, no. 4, pp. a008656. doi:10.1101/cshperspect.a008656.
45. Mittal M., Siddiqui M. R., Tran K., Reddy S. P., Malik A. B. Reactive Oxygen Species in Inflammation and Tissue Injury. Antioxidants & Redox Signaling., 2014, vol. 20, no. 7, pp. 1126-1167. doi:10.1089/ars.2012.5149.
46. Muller-Delp J. M. Heterogeneous ageing of skeletal muscle microvascular function. J. Physiol., 2016, vol. 594, no. 8, pp. 2285-2295. doi: 10.1113/JP271005.
47. Norwood F. L., Harling C., Chinnery P. F., Eagle M., Bushby K., Straub V. Prevalence of genetic muscle disease in Northern England: in-depth analysis of a muscle clinic population. Brain, 2009, vol. 132, no. 11, pp. 3175-3186. doi: 10.1093/brain/awp236.
48. Owusu-Ansah E., Yavari A., Mandal S., Banerjee U. Distinct mitochondrial retrograde signals control the G1-S cell cycle checkpoint. Nat. Genet., 2008, vol. 40, pp. 356-361.
49. Parsons S. A., Millay D. P., Sargent M. A., Naya F. J., McNally E. M., Sweeney H. L., Molkentin J. D. Genetic disruption of calcineurin improves skeletal muscle pathology and cardiac disease in a mouse model of limb-girdle muscular dystrophy. J. Biol. Chem., 2007, vol. 282, no. 13, pp. 10068-10078.
50. Pasdois P., Parker J. E., Griffiths E. J., Halestrap A. P. The role of oxidized cytochrome c in regulating mitochondrial reactive oxygen species production and its perturbation in ischaemia. Biochem J., 2011, vol. 436, no. 2, pp. 493-505.
51. Peng H., Zhuang Y., Chen Y., Rizzo A. N., Chen W. The Characteristics and Regulatory Mechanisms of Superoxide Generation from eNOS Reductase Domain, PLoS ONE., 2015, vol. 10, no. 10, pp. e0140365. doi:10.1371/journal.pone.0140365.
52. Peric S., Nisic T., Milicev M., Basta I., Marjanovic I., Peric M., Lavrnic D., Rakocevic Stojanovic V. Hypogonadism and erectile dysfunction in myotonic dystrophy type 1. Acta Myol., 2013, vol. 32, no. 5, pp. 106-109.
53. Petersen K. F., Dufour S., Befroy D., Garcia R., Shulman G. I. Impaired mitochondrial activity in the insulin-resistant offspring of patients with type 2 diabetes. The New England Journal of Medicine, 2004, vol. 350, no. 7, pp. 664-671.
54. Picard M., Shirihai O. S., Gentil B. J., Burelle Y. Mitochondrial morphology transitions and functions: implications for retrograde signaling? American Journal of Physiology. Regulatory, Integrative and Comparative Physiology, 2013, vol. 304, no. 6, pp. 393-406. doi:10.1152/ajpregu.00584.2012.
55. Romitti P. A., Zhu Y., Puzhankara S., James K. A., Nabukera S. K., Zamba G. K., Ciafaloni E., Cunniff C., Druschel C. M., Mathews K. D., Matthews D. J., Meaney F. J., Andrews J. G., Conway K. M., Fox D. J., Street N., Adams M. M., Bolen J. Prevalence of Duchenne and Becker Muscular Dystrophies in the United States. Pediatrics., 2015, vol. 135, no. 3, pp. 513-521. doi: 10.1542/peds.2014-2044.
56. Seifert A., Clarke P. R. p38a- and DYRK1A-dependent phosphorylation of caspase-9 at an inhibitory site in response to hyperosmotic stress. Cell Signal, 2009, vol. 21, no. 11, pp. 1626-1633. doi: 10.1016/j.cellsig.2009.06.009.
57. Sevrioukova I. F. Apoptosis-Inducing Factor: Structure, Function, and Redox Regulation. Antioxidants & Redox Signaling., 2011, vol. 14, no. 12, pp. 2545-2579. doi:10.1089/ars.2010.3445.
58. Shin J., Tajrishi M. M., Ogura Y., Kumar A. Wasting Mechanisms in Muscular Dystrophy. The international journal of biochemistry & cell biology, 2013, vol. 45, no. 10, pp. 2266-2279. doi:10.1016/j.biocel.2013.05.001.
59. Siciliano G., Manca M., Gennarelli M., Angelini C., Rocchi A., Iudice A., Miorin M., Mostacciuolo M. Epidemiology of myotonic dystrophy in Italy: reapprisal after genetic diagnosis. Clin. Genet., 2001, vol. 59, no. 5, pp. 344-349.
60. Stadler K. Peroxynitrite-Driven Mechanisms in Diabetes and Insulin Resistance - the Latest Advances. Current medicinal chemistry, 2011, vol. 18, no. 2, pp. 280-290.
61. Sun M. G., Williams J., Munoz-Pinedo C., Perkins G. A., Brown J. M., Ellisman M. H., Green D. R, Frey T. G. Correlated three-dimensional light and electron microscopy reveals transformation of mitochondria during apoptosis. Nat. Cell. Biol., 2007, vol. 9, no. 9, pp. 1057-1065.
62. Sun X., Kellner M., Desai A. A., Wang T., Lu Q., Kangath A., Qu N., Klinger C., Fratz S., Yuan J. X., Jacobson J. R., Garcia J., Rafikov R., Fineman J. R., Black S. M. Asymmetric Dimethylarginine Stimulates Akt1 Phosphorylation via Heat Shock Protein 70-Facilitated Carboxyl-Terminal Modulator Protein Degradation in Pulmonary Arterial Endothelial Cells. American Journal of Respiratory Cell and Molecular Biology, 2016, vol. 55, no. 2, pp. 275-287. doi:10.1165/rcmb.2015-01850C.
63. Suominen T., Bachinski L. L., Auvinen S. Population frequency of myotonic dystrophy: higher than expected frequency of myotonic dystrophy type 2 (DM2) mutation in Finland. Eur. J. Hum. Genet., 2011, vol. 19, no. 7, pp. 776-782.
64. Szabo C., Modis K. Pathophysiological roles of peroxynitrite in circulatory shock. Shock (Augusta, Ga), 2010, vol. 34, Suppl. 1, pp. 4-14. doi:10.1097/SHK.0b013e3181e7e9ba.
65. Tan X. L., Xue Y. Q, Ma T., Wang X., Li J. J., Lan L, Malik K. U., McDonald M. P., Dopico A. M., Liao F. F. Partial eNOS deficiency causes spontaneous thrombotic cerebral infarction, amyloid angiopathy and cognitive impairment. Molecular Neurodegeneration., 2015, vol. 10, pp. 24. doi:10.1186/s13024-015-0020-0.
66. Thornton C. A. Myotonic Dystrophy. Neurologic clinics., 2014, vol. 32, no. 3, pp. 705-719. doi:10.1016/j.ncl.2014.04.011
67. Van der Worp M. P., ten Haaf D. S., van Cingel R., de Wijer A., Nijhuis-van der Sanden M. W., Staal J. B. Injuries in runners; a systematic review on risk factors and sex differences. PLoS OnE., 2015, vol. 10, no. 2, pp. e0114937. doi:10.1371/journal.pone.0114937.
68. Viscomi C., Bottani E., Civiletto G. In Vivo Correction of COX Deficiency by Activation of the AMPK/PGC-1a Axis. Cell Metabolism., 2011, vol. 14, no. 1, pp. 80-90. doi:10.1016/j.cmet.2011.04.011.
69. Voronkov A. V., Pozdnyakov D. I. Endothelotropic activity of 4-hydroxy-3,5-di-tret-butylcinnamic acid in the conditions of experimental cerebral ischemia. Research Results in Pharmacology, 2018, vol. 4, no. 2, pp. 1-10.
70. Wall D. M., McCormick B. A. Bacterial secreted effectors and caspase-3 interactions. Cellular Microbiology, 2014, vol. 16, no. 12, pp. 1746-1756. doi:10.1111/cmi.12368.
71. Wang X., Pickrell A. M., Rossi S. G., Pinto M., Dillon L. M., Hida A., Rotundo R. L., Moraes C. T. Transient systemic mtDNA damage leads to muscle wasting by reducing the satellite cell pool. Hum. Mol. Genet., 2013, vol. 22, no. 19, pp. 3976-3986.
72. Win A. K., Perattur P. G, Pulido J. S., Lindor N. M. Increased cancer risks in myotonic dystrophy. Mayo Clin. Proc., 2012, vol. 87, no. 2, pp. 130-135.
73. Won J. C., Park J. Y., Kim Y. M., Won J. C., Park J. Y., Kim Y. M., Koh E. H., Seol S., Jeon B. H., Han J., Kim J. R., Park T. S., Choi C. S., Lee W. J., Kim M. S., Lee I. K., Youn J. H., Lee K. U. Peroxisome proliferator-activated receptor-y coactivator 1-a overexpression prevents endothelial apoptosis by increasing ATP/ADP translocase activity. Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology, 2010, vol. 30, no. 2, pp. 290-297.
74. Yu H., Laberge L., Jaussent I., Bayard S., Scholtz S., Raoul M., Pages M., Dauvilliers Y. Daytime sleepiness and REM sleep characteristics in myotonic dystrophy: a case-control study. Sleep, 2011, vol. 34, no. 2, pp. 165-170.
75. Zielonka J., Sikora A., Hardy M. Mitochondria-Targeted Triphenylphosphonium-Based Compounds: Syntheses, Mechanisms of Action, and Therapeutic and Diagnostic Applications. Chemical reviews, 2017, vol. 117, no. 15, pp. 10043-10120. doi: 10.1021/acs.chemrev.7b00042.
