CC BY
20РИСК КАРДИОВАСКУЛЯРНЫХ ОСЛОЖНЕНИЙ У БОЛЬНЫХ РЕВМАТОИДНЫМ АРТРИТОМ
Тотров И.Н.
ФГБУ ВО Северо-Осетинская государственная медицинская академия Минздрава России, Владикавказ
Кафедра внутренних болезней №1, д.м.н., зав.кафедрой ФГБУН Институт биомедицинских исследований Владикавказского научного центра РАН, Владикавказ
Лаборатория проблем соединительной ткани, завлабораторией
Улубиева Е.А.
ФГБУ ВО Северо-Осетинская государственная медицинская академия Минздрава России, Владикавказ
Кафедра внутренних болезней №1, к.м.н., доцент
Амбалова С.А.
ФГБУ ВО Северо-Осетинская государственная медицинская академия Минздрава России, Владикавказ
Кафедра внутренних болезней №1, д.м.н., профессор ФГБУН Институт биомедицинских исследований Владикавказского научного центра РАН, Владикавказ
Лаборатория проблем соединительной ткани, научный сотрудник
Еналдиева Р.В.
ФГБУ ВО Северо-Осетинская государственная медицинская академия Минздрава России, Владикавказ
Кафедра внутренних болезней №1, д.м.н., профессор
Купеева А.М.
ФГБУН Институт биомедицинских исследований Владикавказского научного центра РАН, Владикавказ
Лаборатория проблем соединительной ткани, младший научный сотрудник
Антониади И.В.
ФГБУ ВО Северо-Осетинская государственная медицинская академия Минздрава России, Владикавказ
Кафедра внутренних болезней №1, к.м.н., ассистент
Албегова З.А.
ФГБУН Институт биомедицинских исследований Владикавказского научного центра РАН, Владикавказ
Лаборатория проблем соединительной ткани, лаборант RISK OF CARDIOVASCULAR COMPLICATIONS IN PATIENTS WITH RHEUMATOID ARTHRITIS Totrov I. N., The North-Ossetian state medical Academy, Russian Federation, Vladikavkaz, Department of internal diseases №1, MD, head.the Department
Institute of biomedical research of Vladikavkaz scientific center ofRAS Laboratory of connective tissue, head.laboratory
Ulubieva E.A., The North-Ossetian state medical Academy, Russian Federation, Vladikavkaz, Department of internal diseases №1
Ambalova S.A., The North-Ossetian state medical Academy, Russian Federation, Vladikavkaz, Department of internal diseases №1, MD, Professor
Institute of biomedical research of Vladikavkaz scientific center of RAS Laboratory of connective tissue
Enaldieva R.V., The North-Ossetian state medical Academy, Russian Federation, Vladikavkaz, Department of internal diseases №1, MD, Professor
Kupeeva A.M., Institute of biomedical research of Vladikavkaz scientific center of RAS, Laboratory of connective tissue, Junior researcher
Antoniadi I. V., The North-Ossetian state medical Academy, Russian Federation, Vladikavkaz, Department of internal diseases №1, PhD, assistant
Albegova A.Z., Institute of biomedical research of Vladikavkaz scientific center of RAS, Laboratory of connective tissue laboratory
АННОТАЦИЯ
В обзоре освещены вопросы взаимосвязанных причин, приводящих к развитию риска кардиоваску-лярных катастроф, связанных с атеросклеротическим поражением сосудов при ревматоидном артрите. Изложены результаты исследований по изучению общих иммуновоспалительных механизмов, лежащих в основе патогенеза ревматоидного артрита и атеросклероза. Показано позитивное влияние гиполипидеми-ческих препаратов - статинов на клинико-лабораторные показатели патологического процесса. Предложены рекомендации по использованию симвастатина в профилактике кардиоваскулярных осложнений у больных ревматоидным артритом.
ABSTRACT
The review outlines issues of interrelated reasons leading to the development of the risk of cardiovascular disasters associated with atherosclerotic damages of vessels in rheumatoid arthritis. Results of researches on studying shared immune and inflammatory mechanisms underlying pathogenesis of rheumatoid arthritis and atherosclerosis. Shows the positive effect of lipid-lowering drugs statins for clinical and laboratory indicators of the pathological process. Recommendations on the use of simvastatin in the prevention of cardiovascular complications in patients with rheumatoid arthritis.
Ключевые слова: ревматоидный артрит, атеросклероз, кардиоваскулярные осложнения, симваста-
тин.
Keywords: rheumatoid arthritis, atherosclerosis, cardiovascular complications, simvastatin.
Ревматоидный артрит (РА) считают системным аутоиммунным заболеванием соединительной ткани с преимущественным поражением суставов по типу эрозивно-деструктивного полиартрита [5; 10; 22]. Смертность при РА на 70% выше, чем в популяции, и у пациентов, страдающих «тяжелым» РА, такая же, как при трехсосудистом поражении коронарных артерий, инсульте и сахарном диабете 2 типа [9; 34]. В настоящее время убедительно доказано, что ведущей причиной снижения продолжительности жизни при РА являются кардиоваску-лярные осложнения, связанные с
атеросклеротическим поражением сосудов (инфаркт миокарда, застойная сердечная недостаточность, внезапная коронарная смерть) [26; 40]. При этом отмечено увеличение кардиоваскулярной заболеваемости и летальности не только у пациентов, длительно страдающих РА, но и на ранних стадиях заболевания, особенно у женщин, серопозитивных по РФ [24]. Обсуждается несколько взаимосвязанных причин, приводящих к увеличению риска кар-диоваскулярных катастроф, связанных с прогрессирующим атеросклеротическим поражением сосудов при РА [4; 23; 40]. К ним относится ряд факторов кардиоваскулярного риска: побочные эффекты лекарственной терапии нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП), глю-кокортикоидами, базисными
противовоспалительными препаратами и т.д., применяемы для лечения РА [6; 7; 8; 14]. Тем не менее, большинство исследователей ведущую роль отводят общим иммуновоспалительным механизмам, лежащим в основе патогенеза РА и атеросклероза, который в настоящее время рассматривается с позиции «воспалительного» заболевания человека [2; 9; 35; 36]. Предполагается, что ускоренное развитие атеросклероза является своеобразным внесустав-ным (системным) проявлением РА [40]. Указанное суждение нашло свое патогенетическое обоснование в плане определенного сходства иммунорегу-ляторных нарушений при РА и атеросклерозе, проявляющиеся в поляризации иммунного ответа по ТЫ типу [5; 33].
На современном этапе значительное внимание уделяется исследованию иммунологических маркеров атеросклероза, в частности, белкам острой фазы воспаления (С-реактивный белок, сывороточный амилоидный белок А), показателям активации иммунитета (провоспалительные цитокины, их растворимые рецепторы, неоптерин) и дисфункции эндотелия (клеточные молекулы адгезии, фактор Виллебранта и др.), органоспецифическим антителам (антитела к фосфолипидам и окисленному ли-попротеину низкой плотности) и иммунным комплексам [6; 38]. Они, с одной стороны, являются «предикторами» кардиоваскулярных катастроф в популяции, а с другой - считаются составляющими хронического воспалительного процесса при РА [7; 39]. Согласно данным исследователей, повышение концентрации острофазовых показателей и «атеро-генного» профиля липидов наблюдаются у пациентов с РА до клинической манифестации заболевания [29; 31]. Особо выделяют СРБ, увеличение которого даже в незначительном количестве отражает сосудистое воспаление и ассоциируется с риском кардиоваскулярных катастроф, которые являются одной из частых причин летальности при ревматических заболеваниях, в частности, при РА. Повышенный уровень СРБ стимулирует выработку трансмембранного белка - тканевого фактора (ТФ) моноцитами, а фактор некроза опухоли-а (ФНО-а) может вызвать повреждение эндотелия [1; 6]. Значимым фактором риска кардиоваскулярных проявлений при РА считают также снижение холестерина липопротеинов высокой плотности (ХСЛПВП). Отмечено, что снижение уровня ХСЛПВП способствует повышению кардиоваску-лярной летальности на 2%. ЛПВП проявляют свое антиатерогенное действие, участвуя в процессах обратного транспорта холестерина из атеросклеро-тической бляшки в печень, уменьшая окисление ли-попротеинов низкой плотности (ЛПНП) и тем самым уменьшая степень их атерогенности. ЛПВП обладают противовоспалительным действием, подавляя выработку молекул адгезии эндотелиаль-ными клетками.
В настоящее время для своевременной диагностики атеросклеротичекого поражения сосудов и выявления кардиоваскулярных сосудистых осложнений применяют широкий спектр неинвазивных инструментальных методов, среди которых наиболее информативным считается определение толщины комплекса интима медиа (КИМ) сонных артерий (реже бедренных) с помощью ультразвукового исследования. Увеличение толщины КИМ коррелирует с риском кардиоваскуляр-ных осложнений [3; 25]. У больных РА толщина КИМ достоверно больше, чем в контроле, и ассоциируется с длительностью заболевания и деструкцией суставов. Наблюдается также достоверная корреляция между толщиной КИМ сонных артерий, СОЭ и СРБ вне зависимости от пола, возраста и наличия кардиоваскулярных факторов риска [15; 17; 32]. О роли воспаления в развитии дисфункции эндотелия свидетельствуют данные ряда авторов о нормализации указанного показателя на фоне лечения инфликсимабом [9]. Некоторые лекарственные средства, использующиеся для лечения РА, могут оказать потенциально негативное влияние на сосудистую стенку, в частности, глюкокортикоиды, которые приводят к накоплению традиционных кар-диоваскулярных факторов риска (нарушение метаболизма глюкозы и инсулина, повышение артериального давления и др.).
Задачей исследователей за последние годы становится профилактика сосудистых катастроф у больных РА в результате раннего назначения гипо-липидемических препаратов [3; 15]. Для замедления прогрессирования атеросклеротического поражения сосудов и снижения риска кардиоваскулярных катастроф используется широкий спектр гиполипидемических препаратов, среди которых наиболее эффективны статины [16; 41]. Статины уменьшают относительный риск тяжелых кардиоваскулярных осложнений на 30%, при этом значительный эффект выражен в группе больных с большим исходным риском.
О роли воспаления в развитии дисфункции эндотелия свидетельствуют данные ряда авторов о нормализации этого показателя на фоне лечения инфликсимабом [9; 10].
Некоторые лекарственные средства, использующиеся для лечения РА, могут оказать потенциально негативное влияние на сосудистую стенку, например, глюкокортикоиды, которые приводят к накоплению традиционных кардиоваскулярных факторов риска (нарушение метаболизма глюкозы и инсулина, повышение артериального давления и др.) [18]. Задачей исследователей за последние годы становится профилактика сосудистых катастроф у больных РА в результате раннего назначения гиполипидемических препаратов [13; 14].
Подавление тромбоза и воспаления статинами можно рассматривать не только с позиции гиполи-пидемического эффекта, но и с учетом их антиате-рогенного действия.
К статинам относятся несколько препаратов, которые различаются по химической структуре,
фармакологическими свойствами и даже выраженности гиполипидемического действия.
Фундаментальным механизмом, определяющим гиполипидемическое действие статинов, является обратимая ингибиция активности 3-гидрокси-3-метил-глютарил коэнзим А (ГМГ-КоА) редук-тазы - фермента, участвующего в биотрансформации ГМ-КоА в - мевалоновую кислоту, приводящая к нарушению синтеза холестерина (ХС) в печени [13; 27].
Однако, в последние годы большой интерес привлекают дополнительные молекулярные механизмы статинов, а именно предотвращение образования промежуточных продуктов биосинтеза ХС, так называемых изопренов - фарнезилпирофосфата (ФПФ), геранилгеранилпирофосфата (ГГПФ). Эти продукты участвуют в посттрансляционной модификации белков, которые являются «регуляторами» пролиферации, дифференцировки, митоге-неза, апоптоза различных клеток [21; 28]. Именно этими механизмами склонны объяснять многочисленные так называемые «ХС-независимые» или плейотропные эффекты статинов, проявляющиеся в действии на функциональную активность клеток многих органов и тканей (сосудов, иммунной системы и др.), которые, как полагают, во многом определяют уникальную клиническую эффективность статинов в отношении профилактики кардио-васкулярных катастроф [3; 19; 20; 24].
Статины ингибируют экспрессию антигенов гистосовместимости класса II главного комплекса гистосовместимости (ГКГ) на макрофагах, ГМК сосудистой стенки, стимулированных ифн-у, ИЛ-6, ИЛ-1, ИЛ-8 [31].
Последние данные литературы свидетельству-еют, что статины предотвращают развитие хронического (или рецидивирующего) паралича при экспериментально индуцированной демиелинезации у мышей, что ассоциируется переключением с 1Ъ1 на Th2 тип иммунного ответа [17]. Поляризация иммунного ответа по типу и синтез провоспали-тельных медиаторов играют фундаментальную роль иммунопатогенезе [22; 39].
В настоящее время уже получены доказательства клинической эффективности статинов при РА. Доказано позитивное влияние препаратов этого класса на воспаление при экспериментальном артрите у животных [8; 9; 13]. По данным пилотных исследований, симвастатин и аторвастатин снижают у больных РА выраженность маркеров активности заболевания (СРБ, РФ, СОЭ), улучшают общее состояние больного [11; 12; 30; 37].
На современном этапе симвастатин является одним из наиболее часто назначаемых в мире ста-тинов. Его высокая гиполипидемическая эфектив-ность и хорошая переносимость доказана в многочисленных клинических исследованиях. Побочные явления проявляются со стороны желудочно-кишечного тракта, течение: диспепсия (тошнота, рвота, гастралгия, запор или понос, метеоризм, абдоминальные боли).
Со стороны нервной системы и органов чувств: астенический синдром, головокружение,
головная боль, бессонница, судороги, парестезии, периферическая нейропатия, расплывчатость зрения, нарушение вкусовых ощущений.
Со стороны опорно-двигательного аппарата: миопатия, миалгия, мышечная слабость, редко -рабдомиолиз.
Аллергические и иммунопатологические реакции: ангионевротический отек, волчаночноподоб-ный синдром, ревматическая полимиалгия, крапивница, фотосенсибилизация, лихорадка, гиперемия кожи, одышка, васкулит, тромбоцитопения, эози-нофилия, увеличение СОЭ, артрит, артропатия.
Дерматологические реакции: кожная сыпь, зуд, алопеция.
Прочие: анемия, сердцебиение, острая почечная недостаточность (исследование рабдомиолиза), снижение потенции.
Противопоказаниями являются повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата, заболевание печени в активной стадии, повышение активности «печеночных» трансаминаз в сыворотке крови местного генеза, беременность и период лактации, порфирия. Возраст до 18 лет.
Препарат принимают внутрь каждый день, запивая водой, однократно, утром, не связывают с приемом пищи.
Взаимодействие с другими препаратами: одновременное применение Вазилипа с циклоспорином, ниацином, производными фиброидной кислоты, эритромицином, кларитромицином или ританави-ром может привести к повышению концентрации симвастатина в сыворотке крови, в связи с чем возможно развитие миопатии с рабдомиолизом и почечной недостаточностью.
При совместном применении Вазилипа с вар-фарином возможно усиление действия последнего на показатели свертывания крови, в результате чего возрастает риск развития кровотечений. При одновременном применении симвастатина и дигоксина отмечается умеренное увеличение концентрации дигоксина в плазме крови.
Симвастатин в основном хорошо переносится больными, нежелательные эффекты, как правило, являются слабо выраженными и транзиторными, тем не менее следует указать на дозозависимый эффект влияния на печень и мышцы, который наблюдается у 1% больных при использовании высоких доз длительное время.
Симвастатин (Вазилип, KRKA, Словения) выпускается в таблетках по 10, 20, 40 мг. Рекомендуемая доза вазилипа для лечения гиперхолестерине-мии варьирует от 10 до 80 мг 1 раз в день.
Рекомендуемая начальная доза с гиперхолесте-ринемией составляет 10 мг.
Плейотропные свойства статинов разнообразны и клинически столь значимы, что дали авторам повод назвать их «новым аспирином», новым иммуномодулятором, противовоспалительным средством [3].
В целом, приведенные данные свидетельствуют о том, что статины могут быть эффектив-
ными патогенетически обоснованными лекарственными средствами не только при атеросклерозе, но и при РА. Это диктует необходимость проведения исследований их клинической эффективности в ревматологии при лечении РА и вероятно расширения показаний к применению этих препаратов данной категории больных.
В качестве примера эффективности применения симвастатина приводим следующую выписку из истории болезни № 5123.
Больная Т., 47 лет, филолог, поступила в клинику с жалобами на боли в суставах кистей, луче-запястных, локтевых, голеностопных суставах, суставах стоп, деформацию суставов кистей и стоп, отечность их, ограничение объема движений в них, чувство утренней скованности до 2,5 часов, чувство зябкости, общую слабость, снижение трудоспособности.
Считает себя больной в течение последних 7 лет, когда после переохлаждения появились боли и припухлость проксимальных суставов пальцев рук. Неоднократно лечилась амбулаторно и стационарно. Периодически принимает плаквенил, НПВП. Госпитализирована в ревматологическое отделение клиники СОГМА в связи с очередным обострением болезни. Менструации регулярные.
Объективно: состояние больной средней тяжести, обусловленное суставным синдромом. Имеет место выраженная деформация пястно-фаланго-вых, проксимальных межфаланговых, лучезапяст-ных суставов за счет экссудативно-пролифератив-ных изменений. Амиотрофия мышц кистей. Ограничение объема движений в пораженных суставах. Сила сжатия в кистях снижена (левая - 7,8 кг, правая - 8,1 кг), число болезненных суставов -24, индекс Ричи - 28 баллов, оценка боли по ВАШ - 7 см, DAS - 5,2 балла.
В легких: перкуторно - ясный легочный звук. Аускультативно - везикулярное дыхание.
Границы относительной сердечной тупости в норме.
Аускультативно: I тон на верхушке ослаблен, тоны ритмичны. Пульс - 82 удара в минуту. АД -110/70 мм рт.ст. размеры печени по Курлову 9-8-7 см. Селезенка не увеличена. Симптом Пастернац-кого отрицательный с обеих сторон.
Данные лабораторных исследований.
Общий анализ крови: эритроциты - 3,7*1012/л; гемоглобин - 115г/л; цв. показатель - 0,9; лейкоциты - 6,2*109/л; СОЭ - 27 мм/час.
Биохимический анализ крови: сахар - 4,8 ммоль/л; билирубин общий - 11,9 мкмоль/л; фибриноген - 6,0 г/л; протромбиновый индекс - 102%; СРБ++, РФ++, АЦЦП не исследовался, АЛТ - 12 ед., АСТ - 18 ед.
R-графия суставов кистей и лучезапястных суставов: определяется эпифизарный остеопороз, сужение суставных щелей, в костях запястий определяются кистовидные просветления, единичные эрозии.
ЭКГ - синусовый ритм. 80 ударов в минуту. PQ
- 0,12 в минуту, ЭОС - не отклонена, вольтаж в норме.
Остеоденситометрия: остеопороз II.
Данные специального исследования. Содержание уровня ИЛ-1 в сыворотке крови 130 пкг/мл; содержание ИЛ-2 в сыворотке 130 пкг/мл.
Уровень пролактина (ПРЛ) в сыворотке крови
- 185 мМе/л, СТГ - 2,94 пг/мл, содержание К в сыворотке крови 197,5 ммоль/л.
Клинический диагноз: Ревматоидный артрит, суставная форма, серопозитивный по РФ. Медленно прогрессирующее течение, средняя степень активности, стадия III. ФК-II.
Больная принимала метотрексат в дозе 7,5 мг в неделю, диклофенак - 100 мг в сутки, фолиевую кислоту - 5 мг в неделю (вне приема метотрексата), мовалис - 15 мг 1 раз в сутки. В комплексное лечение был включен симвастатин (вазилип) в дозе 10 мг в сутки вечером в течение 2-х недель в стационаре, затем еще 6 недель после выписки. Побочных эффектов, связанных с приемом симвастатина, у больной не наблюдалось.
Через 8 недель после проведенного комплексного лечения с применением симвастатина больной было проведено комплексное обследование.
Оценка боли по ВАШ - 4 см. Индекс Ричи - 17 баллов. Сила сжатия правой кисти - 10 кг, левой кисти - 9,2 кг. Время утренней скованности сократилось до 30 минут, DAS - 3,9 балла.
СОЭ понизилась до 18 мм в час. Показатели С-реактивного белка и РФ -+. Содержание ИЛ-1 в сыворотке крови - 122 пкг/мл; ПРЛ - 172 мМЕ/л, АЛТ
- 15 ед., АСТ - 22 ед.
У данной больной РА прием вазилипа в комплексном лечении способствовал нормализации некоторых клинико-лабораторных показателей активности воспалительного процесса: наблюдались достоверные снижение боли по ВАШ, уменьшение индекса Ричи, времени утренней скованности, снижение СОЭ. Выявление гормональные и иммунные нарушения у данной больной были более стойкими и имели лишь тенденцию к снижению.
Литература
1. Алекберова З.С., Герасимова Е.В., Голоева Р.Г., Насонов Е.Л. Тромбозы и ревматические заболевания: частота встречаемости и механизмы развития (обзор и собственные данные)// Научно-практическая ревматология.-2012. №1.-С.65-71.
2. Бестаев Д.В., Габараева Л.Н., Тотров И.Н. Состояние показателей свертывающей системы крови и липидного спектра у больных ревматоидным артритом. Вестник новых медицинских технологий. 2008: Т.15, № 2.-С.179-180.
3. Грацианский Н.А. Статины как противо-вспалительные средства// Кардиология.-2001.-Т.41, № 12.-С.14-27.
4. Мясоедова Е.Е. Распространенность и факторы риска артериальной гипертензии при ревматоидном артрите// Научно-практическая ревматология.-2012. №2.-С.31-34.
5. Мытовская Н.П. Динамика иммунологических показателей у больных ревматоидным артритом в процессе плазмофереза //Ревматология.-2000.-№ 4.-С. 75.
6. Насонов Е.Л. Иммунологические маркеры атеросклероза // Тер. архив.- 2002.-Т.74, № 5.-С.80-85.
7. Насонов Е.Л. Иммунологические маркеры атеросклероза// Антифосфолипидный синдром. -М., 2004.-С.278-298.
8. Насонов Е.Л. Перспективы применения статинов в ревматологии// Рус. мед. журн.-2003. -Т. 11,№ 23. -С.1273-1276.
9. Насонов Е.Л. Проблема атеротромбоза в ревматологии // Вестн. Рос. АМН.-2003.- № 7.-С.6-10.
10. Насонов Е.Л. Ревматоидный артрит - модель атеротромбоза // Рус. мед. журн. -2005.-Т. 13, № 8.-С. 509-512.
11. Олюнин Ю.А., Балабанова Р.М. Определение активности РА в клинической практике// Тер. архив.-2005.-Т.77, № 5.-С.23-25.
12. Покровская Е.В. Влияние статинов на про-грессирование атеросклероза и клинические исходы связано с изменениями уровней С-реактив-ного белка. Результаты анализа данных Reversal и PROVE IT-TIMI 22 // Кардиология.-2005.- № 6.-С.58-59.
13. Попкова Т.В., Алекберова З.С., Александрова Е.Н., Насонов Е.Л. Опыт применения лова-статина (медостатин) у пациентов с системной красной волчанкой и ревматоидным артритом // Рус. мед. журн.-2005.-Т. 13, № 7.-С.400-402.
14. Сорокин Е.В., Карпов Ю.А. Статины, эндотелий и сердечно-сосудистый риск// Рус. мед. журн.- 2001.- Т.9, № 9.-С.352-353.
15. Хетагурова З.В., Габараева Л.Н., Бестаев Д.В. Состояние эндотелия и свертывание крови у больных ревматоидным артритом // Научно-практическая ревматология.-2006. № 2.-С. 119.
16. Шевченко О.П., Шевченко А.О. Статины. Ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы. - М.:Реафарм, 2002.- 112 с.
17. Alkaabi J.K., Ho M., Levinson R. et al. Rheumatoid arthritis and macrovascular disease// Rheumatology.- 2003.-Vol. 42.-P. 292-297.
18. Boers M., Nurmohamed M.T., Doelman C.J.A., Lard L.R. et al. Influence glucocorticoids and disease activity on total aut high density lipoprotein cholesterol in patients with rheumatoid arthritis// Ann. Rheum. Dis.- 2003.-Vol. 62.-P. 842-845.
19. Brull D.I., Sanders J., Rumley A. et al. Statin therapy and the acute inflammatory response after CABY// Am. J. Cardiol.-2001.-Vol. 88.-P. 431-433.
20. Callahan A.S. Vascular pleiotropy of statins: clinical evidence and biochemical mechanisms// Curr. Atherosclerosis Rep.- 2003.-Vol. 5.-P. 33-37.
21. Farmer J.A. Pleiotropic effects of statins// Curr. Atherosclerosis report.-2000.-Vol. 2.-P.208-217.
22. Gabriel S.E. Epidemiology of the rheumatic diseases// Kelley's textbook of rheumatology/ Editors
Harris E.D., Ruddy S., Sledge X.B.- 6th ed.- Philadelphia: WB Saunders Company, 2000.-Vol.1.- P. 321333.
23. Godson N. Coronary artery disease and rheumatoid arthritis// Curr. Opin. Rheumatol-. 2002.-Vol. 14.-P. 115-120.
24. Goodson N.J., Wiles N.J., Lunt M. et al. Mortality in Early inflammatory polyarthritis. Cardiovascular mortality in increased in seropositive patients// Arthritis Rheum.- 2002.- Vol. 46.-P.2010-2019.
25. Groot E., Havingh K., Wiegman A. et al. Measurement of artherial wall thickness as a surrogate markers far atherosclerosis// Circulation.- 2004.-Vol. 109.-P.33-38.
26. Kitas G.D., Erb N. Tackling ischemic heart diseases in rheumatoid arthritis// Rheumatology.-2003.-Vol. 42.-P.607-613.
27. Knopp R.H. Drug treatment of lipid disorders// N. Engl. J.Med.-1999.- Vol. 343.-P. 498-511.
28. Kwak B., Mulhaupt F., Muit S., Mach F.: Statins as a newly recongnized type of immunomodulatory Nature Med.- 2000.-N 6.-P. 1399-1402.
29. Maradit-Kremers H., Crowson C.S., Nicola P.I. et al. Increased unrecognized coronary heart disease and sudden deaths in rheumatoid arthritis. A population-cased controlled study// Arthritis Rheum.-2005.-Vol. 52.-P. 402-411.
30. McCarey D.W., McLinnes J.B., Madhok R. Inhibitors reduse plasminogen activator inhibitor -Hampson R., Scherbakova O., Ford J., et al. Atorvas-tatin in Rheumatoid Arthritis (TARA): a double-blind randmised placebo-controlled trial// Lancet.- 2004.-Vol. 363.-P. 2015-2021.
31. Nielen M.J., van Halm V.P., Nurmohamed M.T. et al. Rheumatoid arthritis is preclinical phase, characterized by increased C-reactive protein levels
and a more atherogenic lipid profile// Arthritis Rheum. -2002.-Vol. 48.-P. 344.
32. Park J.B., Ahn C.W., Choi H.K. et al. Atherosclerosis in rheumatoid arthritis. Morphologic evidence obtained by carotid ultrasound// Arthritis Rheum.-2002.-Vol. 46.-P. 1714-1719.
33. Passeri V., Yeh ETH. A tale of two diseases. Atherosclerosis and rheumatoid arthritis// Circulation.-1999.-Vol. 100.-P. 2124-2126.
34. Pincus T., Sokka T., Wolfe F. Premature mortality in patients with rheumatoid arthritis: evolving concepts// Arthritis Rheum.- 2001.-Vol. 44.-P. 12341236.
35. Ross R. Atherosclerosis - in inflammatory disease// N. Engl. J. Med.- 1999.-Vol. 340.-P. 115-126.
36. Sattar N., McCrey D.W., Capell H., Mcinnes J.B. Explaining how "high-grade" systemic inflammation accelerated vascular risk in rheumatoid arthritis// Circulation.- 2003.-Vol. 108.-P. 2957-2963.
37. Seriolo B., Sulli A., Burroni A. et al. Rheumatoid arthritis and atherosclerosis// Reumatismo. - 2003.-Vol. 55.-P. 140-146.
38. Szmitko P.E., Wang C.H., Weisel R.D. et al. New markers of inflammation and endothelial cell activation. Part I// Circulation.- 2003.-Vol. 108.-P. 19171923.
39. Szmitko P.E., Wang C.H., Weisel R.D. et al. New markers of inflammation and endothelial cell activation. Part II// Circulation.- 2003.-Vol. 108.-P. 20412048.
40. Van Dorum S., McColl G., Wicks J.P. Accelerated atherosclerosis. An extraarticular feature of rheumatoid arthritis// Arthritis Rheum.- 2002.-Vol. 46.-P. 862-875.
41. Vidt DG, Cressman MD, Harris S et al. Cardiology 2004; 102 (1): 52-60.
