CC BY
57
Обзор литературы
УДК 616.12+616.72-002
РОЛЬ ТРАДИЦИОННЫХ ФАКТОРОВ РИСКА, ХРОНИЧЕСКОГО АУТОИММУННОГО ВОСПАЛЕНИЯ И ФАРМАКОТЕРАПИИ В РАЗВИТИИ КАРДИОВАСКУЛЯРНЫХ НАРУШЕНИЙ ПРИ РЕВМАТОИДНОМ АРТРИТЕ
Е. Е. Мясоедова1, 2, доктор медицинских наук
1 ГБОУ ВПО «Ивановская государственная медицинская академия» Минздрава России, 153012, Россия, г. Иваново, Шереметевский просп., д. 8
2 Кафедра ревматологии Клиники Мэйо, Рочестер, Миннесота, США, Mayo-E15, 200, First Street SW, Rochester, MN, USA 55905
РЕЗЮМЕ Обобщены современные представления о вкладе традиционных факторов кардиоваскулярно-го риска, хронического аутоиммунного воспаления и фармакотерапии противоревматическими препаратами в структуру кардиоваскулярного риска у больных ревматоидным артритом. Рассмотрены вопросы взаимодействия и влияния традиционных факторов риска и воспаления на развитие кардиоваскулярных заболеваний у больных ревматоидным артритом, а также возможности модификации профиля кардиоваскулярного риска с помощью антиревматических препаратов.
Ключевые слова: ревматоидный артрит, аутоиммунное воспаление, факторы риска, кардиоваскулярные нарушения, фармакотерапия.
Ответственный за переписку (corresponding author): e-mail: myasoedova.elena@gmail.com
Проблеме кардиоваскулярной патологии при ревматоидном артрите (РА) посвящено немало публикаций, большинство из которых зарубежные [5, 23, 26]. Результаты эпидемиологических исследований свидетельствуют о более высокой заболеваемости и смертности от кардиова-скулярных заболеваний (КВЗ) у больных РА по сравнению с общей популяцией [8, 21, 37, 48]. Установлено, что лица с РА имеют неблагоприятный профиль кардиоваскулярного риска (КВР) [3, 11, 42]. Однако механизмы КВЗ у больных РА до конца не изучены. Существуют различные мнения о причинах развития и прогрессирова-ния атеросклероза при РА [35, 70]. Разногласия касаются в основном вопроса о вкладе традици-
онных факторов КВР и аутоиммунного воспаления в развитие атеросклеротического процесса у больных РА [6]. Большинство авторов придерживается точки зрения о сочетанном влиянии традиционных факторов КВР и воспаления на развитие КВЗ при РА, а также их взаимовлиянии [48, 68]. Действительно, высокую кардио-васкулярную заболеваемость и смертность при РА нельзя объяснить лишь влиянием факторов КВР [37, 38], хотя они и вносят весомый вклад в его формирование у этой категории больных [21, 29].
Традиционные факторы кардиоваскулярного риска при ревматоидном артрите и их связь
TRADITIONAL RISK FACTORS, CHRONIC AUTOIMMUNE INFLAMMATION, PHARMACOTHERAPY AND THEIR ROLE IN CARDIOVASCULAR DISORDERS DEVELOPMENT IN RHEUMATIC ARTHRITIS
Myasoedova E. E.
ABSTRACT Current concepts upon the theme of the traditional factors of cardiovascular risk, chronic autoimmune inflammation and pharmacotherapy by antirheumatic preparations contribution to the structure of cardiovascular risk in patients with rheumatic arthritis were summarized. The author considered the questions of interaction and reciprocal influence of risk factors and inflammation on cardiovascular diseases development in patients with rheumatic arthritis; the possibilities of cardiovascular risk profile modification was also discussed.
Key words: rheumatic arthritis, autoimmune inflammation, risk factors, cardiovascular disorders, pharmacotherapy.
с риском развития кардиоваскулярных заболеваний
Распространенность традиционных факторов КВР, включая артериальную гипертензию (АГ), дислипидемию, ожирение и курение, у больных РА выше, чем в общей популяции, и их прева-лентность существенно возрастает по мере про-грессирования РА [21, 24].
Сведения по распространенности АГ при РА противоречивы и требуют уточнения. По разным данным, от 30 до 80% больных РА в российской популяции имеют сопутствующую АГ [7, 10]. Анализ источников по эпидемиологии АГ у больных РА показывает, что большой разброс значений определяется нерепрезентативностью изучаемых выборок, различием больных по тяжести РА, недоучетом возрастных и половых особенностей, а также разными определениями наличия и отсутствия АГ (по уровню артериального давления (АД), по наличию соответствующего диагноза и т. п.). При этом большинство исследователей признает, что частота АГ и уровень АД у больных РА зависят от возраста, активности РА и выраженности внесуставных проявлений [2, 4]. В американской популяции распространенность АГ при РА составляет около 50% на момент постановки диагноза РА и достигает 80% при позднем РА [21]. При этом эффективность лечения АГ при РА остается неудовлетворительной, и часть случаев АГ при РА остаются нераспознанными и, следовательно, нелеченными, что приводит к увеличению риска поражения органов-мишеней [14, 67]. Помимо влияния других факторов КВР (например, ожирение, недостаток физической активности) и системного воспаления, терапия РА (прием глюкокортикоидов, нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) и некоторых базисных препаратов, например лефлюномида) является дополнительным фактором, предопределяющим развитие и широкую распространенность АГ при РА [39].
Курение распространено в популяции больных РА (около 30% пациентов когда-либо курили) и представляет собой фактор риска, ассоциированный как с риском развития РА, в особенности серопозитивного по ревматоидному фактору (РФ) варианта РА с более тяжелым течением заболевания, так и с высоким КВР у курящих больных РА [20, 21]. Курение вызывает эндотелиальную дисфункцию вследствие повреждения эндотелия токсинами и свободными радикалами табачного дыма [20, 36]. Компоненты дыма активируют тромбоциты и нейтрофилы, что в свою очередь усиливает продукцию свободных радикалов, а также адгезию моноцитов к эндотелиоцитам, что является ранним проявлением атеросклероза
[1]. Курение сочетается и с повышением уровней маркеров воспаления: С-реактивного белка (СРБ), интерлейкина 8 (ИЛ-8), фактора некроза опухоли а (ФНО-а) и межклеточных молекул адгезии [51]. Отказ от курения обоснованно считается действенной мерой профилактики кардиоваскулярных осложнений и фактором, ассоциированным с более благоприятным прогнозом РА [42].
Дислипидемия - еще один фактор КВР, характеризующийся высокой распространенностью (до 64%) при РА [21, 50, 71]. Однако эта связь до конца не ясна. По данным некоторых авторов, дислипидемия не является значимым предиктором кардиоваскулярной смертности при РА [21]. При этом характер изменений липидного профиля варьирует в различных популяциях больных РА и зависит от воспалительной активности и терапии РА [32, 45, 50]. Действительно, воспаление является одним из важных факторов, влияющих на липидный профиль при РА и модифицирующих его [32]. Следует отметить, что высокая воспалительная активность РА ассоциирована с низкими уровнями липидов, в частности общего холестерина (ОХС) и холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), тогда как снижение воспалительной активности на фоне терапии антиревматическими препаратами может сопровождаться повышением уровня ОХС и ЛПНП [25, 47, 71]. Однако некоторые авторы отмечают, что в связи с одновременным повышением уровня холестерина липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) индекс атерогенности на фоне лечения становится более благоприятным [32]. Связь уровня липидов с кардиоваскулярными событиями активно изучается, но до конца не установлена. Не исключено, что существуют общие генетические последовательности, отвечающие за восприимчивость к РА и за нарушения липидного метаболизма, что отчасти объясняет связь РА с высоким КВР [57].
Изменения индекса массы тела (ИМТ) при РА и связь ИМТ с КВЗ у больных РА неоднозначна. Так, известно, что больные РА чаще, чем лица без РА, имеют низкий ИМТ (менее 20 кг/м2) [38], который ассоциирован с более чем трехкратным увеличением риска внезапной сердечной смерти больных РА независимо от стажа курения, наличия сахарного диабета, заболеваний кардио-васкулярной системы и злокачественных новообразований [52]. В то же время риск внезапной сердечной смерти у больных РА с нормальным и высоким ИМТ (30 кг/м2 и более) повышен, но сопоставим с таковым у лиц без РА. Однако следует отметить, что в связи с потерей мышечной массы и развитием саркопении на фоне воздействия провоспалительных цитокинов [19] больные РА с нормальным ИМТ могут иметь больший про-
цент содержания жировой ткани по сравнению с общей популяцией лиц с нормальным ИМТ, что, возможно, ведет к повышению КВР у пациентов с РА, имеющих нормальный ИМТ [55]. Кроме того, снижение мышечной массы и увеличение объема жировой ткани при РА может происходить с минимальными изменениями ИМТ, что в свою очередь может затруднять диагностику риска неблагоприятных кардиоваскулярных событий у больных РА [59].
Помимо особенностей оценки и интерпретации факторов риска при РА, следует учитывать, что относительный вклад традиционных факторов риска в развитие КВЗ при РА существенно ниже, чем в общей популяции, что предположительно связано с конкурирующим эффектом аутоиммунного воспаления, привносящим дополнительный КВР [34, 38]. Такие комплексные взаимодействия предполагают, что интерпретация факторов КВР при РА отличается от традиционной, что в некоторой степени объясняет причины значительной недооценки КВР у больных РА. Одна из попыток исследовать относительный вклад факторов КВР в развитие КВЗ при РА в сравнении с таковым у лиц, не имеющих РА, была предпринята С. Б. Огошбоп е! а1. [38]. Этими авторами показано, что вклад традиционных факторов КВР в развитие КВЗ (в частности, ХСН) при РА достоверно меньше, чем в общей популяции, что объясняет неприменимость стандартных шкал КВР при РА. Неэффективность традиционной оценки КВР предполагает необходимость специальных шкал КВР для больных РА, однако такие инструменты пока не разработаны.
Аутоиммунное воспаление при ревматоидном артрите и его связь с развитием кардиоваску-лярных заболеваний
Воспаление играет ключевую роль в развитии и прогрессировании атеросклероза [16, 44]. Открытие иммуновоспалительных механизмов атеросклеротического поражения сосудов заставило пересмотреть природу развития КВЗ в целом и у больных РА в частности. Была продемонстрирована независимая связь аутоиммунных воспалительных маркеров с КВЗ при РА [28]. Ряд авторов назвали РА независимым фактором КВР, сравнимым по выраженности неблагоприятного влияния на кардиоваскуляр-ный прогноз с сахарным диабетом [30, 57]. Кроме того, отмечена роль РА, а точнее, аутоиммунного воспаления при РА, как «модификатора» традиционных факторов КВР (показателей липидного спектра, ИМТ), о чем говорилось выше. В связи с этим профиль КВР при РА представляется несравнимым с таковым в общей популяции [48].
К механизмам сосудистого повреждения, вызванного воспалением, относят: а) развитие эндоте-лиальной дисфункции, связанной с повышенной выработкой оксида азота; б) активацию коагуля-ционного каскада; в) развитие вторичной дисли-пидемии, окисление липидов и формирование атерогенного липидного профиля [66].
Хронический воспалительный процесс у больных РА является ключевым фактором в развитии эн-дотелиальной дисфункции [9] - одного из начальных звеньев формирования атеросклеротическо-го поражения сосудов, развития ишемической болезни сердца (ИБС) [13] и раннего формирования АГ [33]. Повреждение эндотелия при атеросклерозе и последующий каскад патологических процессов в кардиоваскулярной системе связан с воздействием медиаторов воспаления (ФНО-а, ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-18). Высокое содержание ФНО-а коррелирует с повышенным риском КВЗ [51, 69]. ФНО-а вырабатывается большим разнообразием клеток, включая макрофаги, эндотелиальные и гладкомышечные клетки. Вместе с ИЛ-1 и интер-фероном-гамма ФНО-а стимулирует продукцию ИЛ-6, основного индуктора синтеза СРБ в печени. СРБ вовлечен в процесс накопления окисленных ЛПНП в атеросклеротической бляшке и связан с ее нестабильностью [69]. В последние годы установлена взаимосвязь между риском развития атеросклероза и высокими концентрациями в крови ИЛ-6 и ИЛ-18 [51]. В результате нарушения гомеостаза сосудистой стенки и развития эн-дотелиальной дисфункции на фоне системного воспалительного процесса возникает локальное хроническое воспаление в области повреждения эндотелия, характеризующееся прокоагулянт-ными свойствами и миграцией воспалительных клеток [20]. Начавшись с изменений по типу ли-пидных полосок, содержащих пенные клетки и Т-лимфоциты, а также мигрировавшие гладко-мышечные клетки, атеросклеротический процесс прогрессирует до образования фиброзной покрышки с возможной окклюзией сосуда [62]. Локальное воспаление способствует не только развитию и прогрессированию атеросклеротической бляшки, но и ее разрыву и формированию сгустка, вызывающего острые кардиоваскулярные события [40].
В пользу воспалительной природы атеросклеро-тического процесса говорят также исследования, проведенные в общей популяции, где показано, что повышенный уровень высокочувствительного СРБ, не превышающий, однако, порог нормальных значений при рутинных исследованиях, является предиктором развития ИБС [28]. Ассоциация таких «нормально повышенных» уровней СРБ с высоким КВР свидетельствует о том, что даже
низкие уровни воспаления достаточны для потенцирования развития атеросклероза [40]. Тем более справедливо заявление о том, что высокий уровень системного воспаления при РА является одним из ведущих механизмов ускоренного развития атеросклероза при РА [18, 63]. Воспалительная гипотеза атерогенеза при РА подтверждается данными обсервационных исследований и обзоров литературы, свидетельствующих о снижении риска КВЗ на фоне применения базисной противовоспалительной терапии, в частности терапии метотрексатом [46, 65] и биологическими агентами [17, 56]. Тем не менее остается неясным, насколько строгий контроль воспаления необходим для уменьшения КВР и насколько обратимым является КВР у лиц с аутоиммунными воспалительными заболеваниями. Действительно, некоторые исследователи отмечают, что даже больные РА, находящиеся в стадии ремиссии или имеющие минимальную воспалительную активность по индексам CDAI и DAS28, в 66% случаев могут иметь высокий СРБ [46], что предполагает наличие у них высокого КВР, несмотря на достижение оптимальных уровней CDAI и DAS28. Следует отметить, что среди показателей воспаления на настоящий момент нет принятого критерия с доказанной прогностической значимостью и установленными количественными характеристиками, который бы являлся эталоном тар-гетного контроля КВР при РА. Доказано, что СРБ является фактором, ассоциированным с неблагоприятным кардиоваскулярным прогнозом при РА. При этом прогностическая значимость снижения уровня СРБ в отношение КВЗ при РА неясна.
Антиревматическая терапия и ее связь с кар-диоваскулярными заболеваниями при ревматоидном артрите
Терапия традиционными базисными противовоспалительными препаратами (БПВП), глюкокорти-костероидами (ГКС), НПВП, а в последние годы и биологическими агентами является неотъемлемой частью лечения больных РА. Помимо контроля воспалительной активности, эти лекарственные препараты обладают рядом метаболических эффектов, способных модифицировать профиль КВР при РА [41]. Например, известно благоприятное воздействие препаратов аминохинолинового ряда на липидный профиль у больных РА [32]. С другой стороны, отмечено увеличение уровня гомоцистеина у больных, получающих метотрек-сат в виде монотерапии, и в большей степени при сочетанной терапии метотрексатом и сульфаса-лазином [41].
Одним из наиболее обсуждаемых, но до сих пор спорным является действие ГКС на кардиоваску-лярный профиль при РА. Большинство исследо-
вателей отмечают выраженный неблагоприятный профиль КВР, включающий более частые бессимптомные и клинические формы кардиоваску-лярной патологии, на фоне приема ГКС [31, 54]; в частности, имеются данные об увеличении риска кардиоваскулярной смерти на 78% у пациентов с РА без сопутствующих КВЗ, которые принимали ГКС [21]. Однако у больных РА с сопутствующими КВЗ, получавших ГКС, риск смерти от КВЗ был ниже, чем у лиц, не получавших ГКС [21]. Можно предположить, что положительный эффект ГКС обусловлен снижением активности РА. Существует и другая точка зрения: ГКС не ассоциированы с существенным увеличением КВР и их прием может сопровождаться некоторыми положительными метаболическими изменениями, в частности улучшением липидного профиля [32]. По последним данным, у больных РА, получающих терапию кортикостероидами, не отмечается увеличения риска развития цереброваскулярных событий [61]. Показано, что низкие дозы ГКС (5 мг/кг/сут и менее) не влияют на ТКИМ у больных РА. Разнообразие и противоречивость данных относительно влияния ГКС на кардиоваскулярный профиль при РА можно объяснить различным дизайном исследований, применением различных доз ГКС, разной продолжительностью лечения и наличием сопутствующей патологии у больных РА. Проведение рандомизированного контролированного исследования влияния ГКС на развитие КВЗ при РА могло бы разрешить это противоречие, однако такой подход ограничен с этической точки зрения.
Многие исследователи склоняются к мнению о неблагоприятных кардиоваскулярных эффектах НПВП [12], тогда как есть данные о том, что их действие на кардиоваскулярный профиль может быть нейтральным или даже положительным [49], а повышение КВР на фоне приема НПВП может наблюдаться лишь у отдельных подгрупп больных [64]. В связи с этим начато исследование PRECISION, целью которого является разработка рекомендаций по применению НПВП у больных с воспалительными заболеваниями суставов и высоким КВР [53].
В последние годы накапливаются данные о кар-диопротективных эффектах БПВП, в частности метотрексата и биологических препаратов [15, 22], что частично ассоциировано с противовоспалительным эффектом БПВП, а также с индивидуальными свойствами метотрексата. Так, известно, что прием БПВП и биологических агентов ассоциирован с более благоприятными исходами при ряде КВЗ, включая острый инфаркт миокарда, хроническую сердечную недостаточность, дислипидемию, метаболический синдром [15, 22]. Однако механизмы влияния этих пре-
паратов на профиль КВР до конца не ясны. Разработана программа клинического испытания по снижению уровня воспаления и КВР с использованием очень низких доз метотрексата по сравнению с плацебо в общей популяции [60]. В случае успеха это исследование поможет уточнить долю КВР, связанного с воспалением, и послужит обоснованием для разработки таргетной противовоспалительной терапии с кардиопротективными свойствами.
Таким образом, в основе высокого риска наступления кардиоваскулярных событий при РА лежит кумулятивный эффект и взаимовлияние системного воспаления, медикаментозной терапии и традиционных факторов КВР, что предполагает мультифакториальный характер КВЗ при РА. На основе проведенного анализа литературных данных и результатов собственных исследований мы предлагаем следующую гипотетическую схему развития КВЗ при РА (рис.).
Колебания уровня воспалительной активности, а также разнообразие применяемых фармакологических препаратов, их доз и эффектов может приводить к различным вариантам модификации КВР при РА. В связи с особенностями взаимодействия и взаимовлияния этих факторов профиль КВР при РА существенно отличается от общей популяции, и при внешне благоприятных показателях КВР действительный прогноз в отношении развития кардиоваскулярных событий может быть гораздо менее благоприятным, чем у лиц без РА, имеющих сходные показатели. Эффективный контроль воспаления и персонифицированный подход к подбору лекарственных средств для контроля активности РА в соответствии с индивидуальным профилем КВР является одной из актуальных задач современной ревматологии. Обоснованной является разработка шкал карди-оваскулярного прогноза для больных РА и методов ранней диагностики начальных повреждений кардиоваскулярной системы при РА.
Рис. Гипотетическая схема развития кардиоваскулярных заболеваний при ревматоидном артрите Сокращения: РА - ревматоидный артрит, КВЗ - кардиоваскулярные заболевания, РФ - ревматоидный фактор, АЦЦП - антитела к циклическому цитруллинированному пептиду, СОЭ - скорость оседания эритроцитов, СРБ -С-реактивный белок, ИЛ - интерлейкин, ФНО-а - фактор некроза опухоли а, АПФ - ангиотензинпревращающий фермент, БПВП - базисные противовоспалительные препараты, ИБС - ишемическая болезнь сердца, ХСН - хроническая сердечная недостаточность
ЛИТЕРАТУРА
1. Вихирева, О. В. Курение как фактор риска сердечно-сосудистых заболеваний: актуальность проблемы и возможности ее контроля путем лечения никотиновой зависимости / О. В. Вихирева // Профилактика заболеваний, укрепление здоровья. -
2003. - № 4. - С. 21-27.
2. Зверева, К. В. Особенности артериальной гипертонии при ревматоидном артрите / К. В. Зверева, Е. А. Грунина, Н. Н. Надирова // Терапевт. арх. -1997. - № 5. - С. 24-27.
3. Мясоедова, Е. Е. Кардиоваскулярный риск у больных ревматоидным артритом / Е. Е. Мясоедова, Н. А. Шостак // Вестн. Ивановской медицинской академии. - 2011. - Т. 16, № 4. - C. 52-57.
4. Мясоедова, Е. Е. Распространенность и факторы риска артериальной гипертензии при ревматоидном артрите / Е. Е. Мясоедова // Научно-практическая ревматология. - 2012. - № 2. - C. 32-37.
5. Насонов, Е. Л. Кардиоваскулярные проблемы ревматологии / Е. Л. Насонов, Т. В. Попкова // Научно-практическая ревматология. - 2004. - № 4. - С. 4-9.
6. Насонов, Е. Л. Проблема атеротромбоза в ревматологии / Е. Л. Насонов // Вестн. РАМН. - 2003. -№ 7. - С. 6-10.
7. Парнес, Е. Я. Артериальная гипертония и центральная гемодинамика у больных ревматоидным артритом пожилого возраста / Е. Я. Парнес, Е. А. Ермоленко // Клин. геронтология. - 2000. - № 3-4. - С. 24-27.
8. Предикторы кардиоваскулярных и цереброваску-лярных осложнений у больных ревматоидным артритом: проспективное когортное исследование / Е. Е. Мясоедова [и др.] // Клин. медицина. - 2012.
- Т. 90, № 6. - С. 46-51.
9. Ребров, А. П. Предпосылки развития эндотели-альной дисфункции при ревматоидном артрите / А. П. Ребров, О. В. Инамова // Терапевт. арх. -
2004. - № 5. - С. 79-85.
10. Саморядова, О. С. Ревматоидный артрит с артериальной гипертензией - субтип ревматоидного артрита? / О. С. Саморядова, Р. М. Балабанова, Е. Л. Насонов // Клин. ревматология. - 1994. -№ 36. - С. 3-15.
11. Связь показателей реактивности плечевой артерии с диастолической дисфункцией левого желудочка у больных ревматоидным артритом / Е. Е. Мясоедо-ва [и др.] // Научно-практическая ревматология. -2012. - № 4. - C. 24-27.
12. Характеристика электрического поля сердца, систолической и диастолической функции левого желудочка у больных ревматоидным артритом / Д. С. Иванов [и др.] // Научно-практическая ревматология. - 2004. - № 2. - С. 129.
13. Якушева, В. А. Влияние системных проявлений ревматоидного артрита и его продолжительности на течение ишемической болезни сердца / В. А. Якушева, В. И. Мазуров // Научно-практическая ревматология. - 2003. - № 2. - С. 117-120.
14. A meta-analysis of the effect size of rheumatoid arthritis on left ventricular mass: comment on the article by Rudominer et al. / S. Corrao [et al.] // Arthritis Rheum.
- 2009. - Vol. 60 (9). - P. 2851-2852.
15. Atheroprotective effects of methotrexate on reverse cholesterol transport proteins and foam cell transformation in human THP-1 monocyte/macrophages / A. B. Reiss [et al.] // Arthritis Rheum. - 2008. -Vol. 58 (12). - P. 3675-3683.
16. Atherosclerosis in rheumatoid arthritis: morphologic evidence obtained by carotid ultrasound / Y. B. Park [et al.] // Arthritis Rheum. - 2002. - Vol. 46 (7). -P. 1714-1719.
17. Avouac, J. Cardiovascular risk in rheumatoid arthritis: effects of anti-TNF drugs / J. Avouac, Y. Allanore // Expert Opin Pharmacother. - 2008. - Vol. 9 (7). -P. 1121-1128.
18. Baseline levels of C-reactive protein and prediction of death from cardiovascular disease in patients with inflammatory polyarthritis: a ten-year followup study of a primary care-based inception cohort / N. J. Good-son [et al.] // Arthritis Rheum. - 2005. - Vol. 52 (8).
- P. 2293-2299.
19. Blockade of tumour necrosis factor-alpha in rheumatoid arthritis: effects on components of rheumatoid cachexia / G. S. Metsios [et al.] // Rheumatology (Oxford). - 2007. - Vol. 46 (12). - P. 1824-1827.
20. Cardiovascular co-morbidity in early rheumatoid arthritis / H. John [et al.] // Best Pract. Res. Clin. Rheumatol.
- 2009. - Vol. 23 (1). - P. 71-82.
21. Cardiovascular death in rheumatoid arthritis: a population-based study / H. Maradit-Kremers [et al.] // Arthritis Rheum. - 2005. - Vol. 52 (3). - P. 722-732.
22. Cardiovascular disease in patients with rheumatoid arthritis: results from the QUEST-RA study / A. Naranjo [et al.] // Arthritis Res. Ther. - 2008. - Vol. 10 (2). -P. 30.
23. Carotid intima-media thickness predicts the development of cardiovascular events in patients with rheumatoid arthritis / C. Gonzalez-Juanatey [et al.] // Semin. Arthritis Rheum. - 2009. - Vol. 38 (5). - P. 366-371.
24. Chronic comorbidity in patients with early rheumatoid arthritis: a descriptive study / E. J. Kroot [et al.] // J. Rheumatol. - 2001. - Vol. 28 (7). - P. 1511-1517.
25. Conventional lipid profile and lipoprotein(a) concentrations in treated patients with rheumatoid arthritis / C. Garcia-Gomez [et al.] / J. Rheumatol. - 2009. -Vol. 36 (7). - P. 1365-1370.
26. Coronary arterial calcification in rheumatoid arthritis: comparison with the Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis / J. T. Giles [et al.] // Arthritis. Res. Ther. - 2009.
- Vol. 11 (2). - P. 36.
27. C-reactive protein and coronary artery calcium in asymptomatic women with systemic lupus erythe-matosus or rheumatoid arthritis / A. H. Kao [et al.] // Am. J. Cardiol. - 2008. - Vol. 102 (6). - P. 755-760.
28. C-reactive protein and other circulating markers of inflammation in the pre-diction of coronary heart disease / J. Danesh [et al.] // N. Engl. J. Med. - 2004. -Vol. 350 (14). - P. 1387-1397.
29. Do cardiovascular risk factors confer the same risk for cardiovascular outcomes in rheumatoid arthritis patients as in non-rheumatoid arthritis patients? / A. Gonzalez [et al.] // Ann. Rheum. Dis. - 2008. - Vol. 67 (1).
- P. 64-69.
30. Does rheumatoid arthritis equal diabetes mellitus as an independent risk factor for cardiovascular disease? A prospective study / M. J. Peters [et al.] // Arthritis Rheum. - 2009. - Vol. 61 (11). - P. 1571-1579.
31. Effect of glucocorticoids on the arteries in rheumatoid arthritis / I. del Rincon [et al.] // Arthritis Rheum. - 2004.
- Vol. 50 (12). - P. 3813-3822.
32. Effects of antirheumatic therapy on serum lipid levels in patients with rheumatoid arthritis: a prospective study / Y. B. Park [et al.] // Am. J. Med. - 2002. - Vol. 113 (3).
- P. 188-193.
33. Endothelial cells in physiology and in the pathophysiology of vascular disorders / D. B. Cines [et al.] // Blood.
- 1998. - Vol. 91 (10). - P. 3527-3561.
34. Gabriel, S. E. Heart disease and rheumatoid arthritis: understanding the risks / S. E. Gabriel // Ann. Rheum. Dis. - 2010. - Vol. 69, Suppl. 1. - P. 61-64.
35. Goodson, N. Coronary artery disease and rheumatoid arthritis / N. Goodson // Curr. Opin. Rheumatol.
- 2002. - Vol. 14 (2). - P. 115-120.
36. Herrmann, J. The endothelium: dysfunction and beyond / J. Herrmann, A. Lerman // J. Nucl. Cardiol. -2001. - Vol. 8 (2). - P. 197-206.
37. High incidence of cardiovascular events in a rheumatoid arthritis cohort not explained by traditional cardiac risk factors / I. D. del Rincon [et al.] // Arthritis Rheum.
- 2001. - Vol. 44 (12). - P. 2737-2745.
38. How much of the increased incidence of heart failure in rheumatoid arthritis is attributable to traditional cardiovascular risk factors and ischemic heart dis-ease? / C. S. Crowson [et al.] // Arthritis. Rheum. - 2005. -Vol. 52 (10). - P. 3039-3044.
39. Hypertension in rheumatoid arthritis / V. F. Panoulas [et al.] // Rheumatology (Oxford). - 2008. - Vol. 47 (9).
- P. 1286-1298.
40. Inflammation and atherosclerosis in rheumatoid arthritis / R. J. Stevens [et al.] // Expert. Rev. Mol. Med. -2005. - Vol. 7 (7). - P. 1-24.
41. Influence of sulphasalazine, methotrexate, and the combination of both on plasma homocysteine concentrations in patients with rheumatoid arthritis / C. J. Haa-gsma [et al.] // Ann. Rheum. Dis. - 1999. - Vol. 58 (2).
- P. 79-84.
42. Kitas, G. D. Tackling ischaemic heart disease in rheumatoid arthritis / G. D. Kitas, N. Erb // Rheumatology (Oxford). - 2003. - Vol. 42 (5). - P. 607-613.
43. Levels of C-reactive protein associated with high and very high cardiovascu-lar risk are prevalent in patients with rheumatoid arthritis / J. Graf [et al.] // PLoS One. -2009. - Vol. 4 (7). - P. 6242.
44. Libby, P. Role of inflammation in atherosclerosis associated with rheumatoid arthritis / P. Libby // Am. J. Med. - 2008. - Vol. 121, № 10, Suppl. 1. - P. 21-31.
45. Lipid paradox in rheumatoid arthritis: the impact of serum lipid measures and systemic inflammation on the risk of cardiovascular disease / E. Myasoedova [et al.] // Ann. Rheum. Dis. - 2011. - Vol. 70 (3). - P. 482-487
46. Methotrexate and mortality in patients with rheumatoid arthritis: a prospective study / H. K. Choi [et al.] // Lancet. - 2002. - Vol. 359 (9313). - P. 1173-1177.
47. Modulation of lipoprotein plasma concentrations during long-term anti-TNF therapy in patients with active rheumatoid arthritis / C. Popa [et al.] // Ann. Rheum. Dis. - 2007. - Vol. 66 (11). - P. 1503-1507.
48. Myasoedova, E. Cardiovascular disease in rheumatoid arthritis: a step forward / E. Myasoedova, S. E. Gabriel // Curr. Opin. Rheumatol. - 2010. - Vol. 22 (3).
- P. 342-347.
49. Non-steroidal anti-inflammatory drug use does not appear to be associated with increased cardiovascular mortality in patients with inflammatory polyarthritis: results from a primary care based inception cohort of patients / N. J. Goodson [et al.] // Ann. Rheum. Dis. -2009. - Vol. 68 (3). - P. 367-372.
50. Nurmohamed, M. T. Atherogenic lipid profiles and its management in patients with rheumatoid arthritis / M. T. Nurmohamed // Vasc. Health Risk Manag. -2007. - Vol. 3 (6). - P. 845-852.
51. Oliveira, G. H. Novel serologic markers of cardiovascular risk / G. H. Oliveira // Curr. Atheroscler. Rep. -2005. - Vol. 7 (2). - P. 148-154.
52. Prognostic importance of low body mass index in relation to cardiovascular mortality in rheumatoid arthritis / H. M. Kremers [et al.] // Arthritis Rheum. - 2004. -Vol. 50 (11). - P. 3450-3457.
53. Rationale, design, and governance of Prospective Randomized Evaluation of Celecoxib Integrated Safety versus Ibuprofen Or Naproxen (PRECISION), a cardiovascular end point trial of nonsteroidal antiinflammatory agents in patients with arthritis / M. C. Becker [et al.] // Am. Heart. J. - 2009. - Vol. 157 (4). - P. 606612.
54. Raynauld, J. P. Cardiovascular mortality in rheumatoid arthritis: how harmful are corticosteroids? / J. P. Raynauld // J. Rheumatol. - 1997. - Vol. 24 (3).
- P. 415-416.
55. Redefining overweight and obesity in rheumatoid arthritis patients / A. Stavropoulos-Kalinoglou [et al.] // Ann. Rheum. Dis. - 2007. - Vol. 66 (10). - P. 13161321.
56. Reduction in the incidence of myocardial infarction in patients with rheumatoid arthritis who respond to anti-tumor necrosis factor alpha therapy: results from the British Society for Rheumatology Biologics Register / W. G. Dixon [et al.] // Arthritis Rheum. - 2007. -Vol. 56 (9). - P. 2905-2912.
57. Rheumatoid arthritis susceptibility genes associate with lipid levels in patients with rheumatoid arthritis / T. E. Toms [et al.] // Ann. Rheum. Dis. - 2011. -Vol. 70 (6). - P. 1025-1032.
58. Rheumatoid arthritis versus diabetes as a risk factor for cardiovascular dis-ease: a cross-sectional study, the CARRE Investigation / V. P. van Halm [et al.] // Ann. Rheum. Dis. - 2009. - Vol. 68 (9). - P. 1395-1400.
59. Rheumatoid cachexia, central obesity and malnutrition in patients with low-active rheumatoid arthritis: feasibility of anthropometry, Mini Nutritional Assessment and body composition techniques / A. C. Elkan [et al.] // Eur. J. Nutr. - 2009. - Vol. 48 (5). - P. 315-322.
60. Ridker, P. M. Testing the inflammatory hypothesis of atherothrombosis: scien-tific rationale for the cardiovascular inflammation reduction trial (CIRT) / P. M. Ridker // J. Thromb. Haemost. - 2009. - Vol. 7, Suppl. 1. - P. 332-339.
61. Risk of cerebrovascular disease associated with the use of glucocorticoids in patients with incident rheumatoid arthritis: a population-based study / J. A. Avina-
Zubieta [et al.] // Ann. Rheum. Dis. - 2011. - Vol. 70 (6).
- P. 990-995.
62. Ross, R. Atherosclerosis-an inflammatory disease / R. Ross // N. Engl. J. Med. - 1999. - Vol. 340 (2). -P. 115-126.
63. Sattar, N. Vascular comorbidity in rheumatoid arthritis: potential mechanisms and solutions / N. Sattar, I. B. Mclnnes // Curr. Opin. Rheumatol. - 2005. -Vol. 17 (3). - P. 286-292.
64. Subgroup analyses to determine cardiovascular risk associated with nonsteroidalantiinflammatory drugs and coxibs in specific patient groups / D. H. Solomon [et al.] // Arthritis Rheum. - 2008. - Vol. 59 (8).
- P. 1097-1104.
65. Suissa, S. Antirheumatic drug use and the risk of acute myocardial infarction / S. Suissa, S. Bernatsky, M. Hudson // Arthritis Rheum. - 2006. - Vol. 55 (4). -P. 531-536.
66. Systemic i nflammation as a risk factor for atherothrom-bosis / S. I. van Leuven [et al.] // Rheumatology (Oxford). - 2008. - Vol. 47 (1). - P. 3-7.
67. Target organ damage in patients with rheumatoid arthritis: the role of blood pressure and heart rate / V. F. Panoulas [et al.] // Atherosclerosis. - 2010. -Vol. 209 (1). - P. 255-260.
68. Traditional and nontraditional cardiovascular risk factors are associated with atherosclerosis in rheumatoid arthritis / P. H. Dessein [et al.] // J. Rheumatol. - 2005.
- Vol. 32 (3). - P. 435-442.
69. Tumor necrosis factor receptor superfamily 14 is involved in atherogenesis by inducing proinflammatory cytokines and matrix metalloproteinases / W. H. Lee [et al.] // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. - 2001. -Vol. 21 (12). - P. 2004-2010.
70. Van Doornum, S. Accelerated atherosclerosis: an ex-traarticular feature of rheumatoid arthritis? / S. Van Doornum, G. McColl, I. P. Wicks // Arthritis Rheum. -2002. - Vol. 46 (4). - P. 862-873.
71. White, D. Atherogenic lipid profiles in rheumatoid arthritis / D. White, S. Fayez, A. Doube // N. Z. Med. J.
- 2006. - Vol. 119 (1240). - P. 2125.
