CC BY
115
Обзор литературы
Е.Ю. Гудкова, Е.И. Алексеева
Научный центр здоровья детей РАМН, Москва
Факторы риска раннего развития кардиоваскулярной патологии у детей, страдающих ювенильным ревматоидным артритом
ОБЗОР ПОСВЯЩЕН ПРОБЛЕМЕ ИЗУЧЕНИЯ ФАКТОРОВ РИСКА РАННЕГО РАЗВИТИЯ КАРДИОВАСКУЛЯРНОЙ ПАТОЛОГИИ ПРИ ЮВЕНИЛЬНОМ РЕВМАТОИДНОМ АРТРИТЕ. ПРИВЕДЕНЫ ДАННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЙ, ПОСВЯЩЕННЫХ СОСТОЯНИЮ ЛИПИДНОГО ОБМЕНА, ДИСФУНКЦИИ ЭНДОТЕЛИЯ, ПАТОЛОГИИ СИСТЕМЫ ГЕМОСТАЗА ПРИ РЕВМАТОИДНОМ АРТРИТЕ И ЮВЕНИЛЬНОМ РЕВМАТОИДНОМ АРТРИТЕ. ПРОСЛЕЖЕНА ВЗАИМОСВЯЗЬ ПАТОГЕНЕЗА АТЕРОСКЛЕРОЗА И ЮВЕНИЛЬНОГО РЕВМАТОИДНОГО АРТРИТА.
КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: ЮВЕНИЛЬНЫЙ РЕВМАТОИДНЫЙ АРТРИТ, АТЕРОТРОМБОЗ, АТЕРОСКЛЕРОЗ.
Ревматоидный артрит (РА) — аутоиммунное ревматическое заболевание, характеризующееся хроническим эрозивным артритом (синовитом) и системным поражением внутренних органов [1]. РА является одним из самых частых воспалительных заболеваний не только у взрослых, но и у детей [2]. Эпидемиологические исследования свидетельствуют, что РА приводит не только к ранней инвалидизации, но и значительному снижению продолжительности жизни пациентов [3, 4]. Уровень летальности при РА почти на 70% выше, чем в среднем в популяции, а у пациентов страдающих «тяжелым» РА, сопоставим с таковым при трехсосудистом поражении коронарных артерий, сахарном диабете 2-го типа, лимфопролиферативных опухолях и инсульте [5]. Риск преждевременной смерти у этих больных ассоциируется с тяжелой инвалидностью, наличием системных проявлений, серопозитивностью по ревматоидному фактору [6]. К сожалению, подобных исследований для пациентов с ювенильным ревматоидным артритом не проводилось. Однако есть основания предполагать, что эти больные имеют те же факторы риска кардиоваскулярных осложнений: большую длительность заболевания, высокую степень инвалидизации, большое число системных проявлений, а в ряде случаев — серопозитивность по ревматоидному фактору.
Основной причиной преждевременной летальности при ревматоидном артрите, по мнению большинства авторов, являются поражения сердечно-сосудистой системы (инфаркт миокарда, застойная сердечная недостаточность, внезапная сердечная смерть). Риск смертности от кардиоваскулярных заболеваний высок не только у пациентов, длительно страдающих ревматоидным артритом, но и в первые годы заболевания, особенно у женщин, серопозитивных по ревматоидному фактору [4, 7]. Собственно «ревматоидное» поражение
Контактная информация:
Гудкова Елена Юрьевна, врач ревматологического отделения Научного центра здоровья детей РАМН Адрес: 119991, Москва, Ломоносовский проспект, д. 2/62, тел. 8 (499) 134-14-94 Статья поступила 17.05.2007 г., принята к печати 01.10.2007 г.
E.U. Gudkova, E.I. Alekseeva
Scientific Center of Children's Health, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow
Risk factors of early cardiovascular pathology of children suffering from juvenile rheumatic arthritis
THE ARTICLE REVIEWS THE ISSUE OF RISK FACTORS OF EARLY CARDIOVASCULAR PATHOLOGY OF CHILDREN SUFFERING FROM JUVENILE RHEUMATIC
ARTHRITIS. IT PRESENTS RESEARCH FINDINGS OF LIPID METABOLISM, ENDOTHELIUM DYSFUNCTION, HEMOSTASIS SYSTEM PATHOLOGY OF RHEUMATIC ARTHRITIS AND JUVENILE RHEUMATIC ARTHRITIS. THE ARTICLE REVEALS THE INTERACTION BETWEEN ATHEROSCLEROSIS PATHOGENESIS AND JUVENILE RHEUMATIC ARTHRITIS
KEY WORDS: JUVENILE RHEUMATIC ARTHRITIS, ATEROTHROMBOSIS, ATHEROSCLEROSIS.
сердца (перикардит, васкулит коронарных артерий, поражение клапанов сердца) не вызывает гемодинамических нарушений [8]. Согласно данным многих исследований, именно связанные с атеросклеротическим поражением сосудов кардиоваскулярные осложнения являются ведущей причиной снижения продолжительности жизни при ревматоидном артрите [9, 10].
К факторам, приводящим к ускоренному атеросклеротическому поражению сосудов у пациентов с ревматоидным артритом, в первую очередь относятся иммунопатологические механизмы, являющиеся основой патогенеза ревматоидного артрита и атеросклероза [11-14]. В этой связи особый интерес приобретает исследование Н. МагаС^-Кгетегв е1 а1., в котором убедительно доказано, что тяжелый системный воспалительный процесс (стойкое повышение СОЭ выше 60 мм/ч, ревматоидный васкулит, ревматоидное поражение легких или пневмо-нит) ассоциируется с существенным повышением риска смерти от заболеваний сердечно-сосудистой системы [6]. В последние годы интенсивно изучаются иммунологические маркеры атеросклероза. Это, в первую очередь, белки острой фазы воспаления (СРБ, сывороточный амилоид А), показатели активации иммунитета (провоспали-тельные цитокины, их растворимые рецепторы, неопте-рин), органонеспецифические аутоантитела (например, антитела к фосфолипидам и окисленным липопротеинам низкой плотности) [15-17].
Особое значение придается СРБ, даже небольшое увеличение сывороточной концентрации которого, выявляющееся только с помощью высокочувствительных методов, отражает «субклиническое» (латентное) воспаление и ассоциируется с увеличением риска кардиоваскулярных катастроф у «условно» здоровых мужчин и женщин. У пациентов с ишемической болезнью сердца повышение уровня сывороточного СРБ ассоциируется с развитием метаболического синдрома и сахарного диабета 2-го типа [18]. Сывороточный амилоид А (САА) — крупномолекулярный белок, продуцируемый печенью под влиянием интерлейкина (ИЛ) 6, является предшественником амилоидного белка при вторичном амилоидозе у больных ревматоидным и ювенильным ревматоидным артритом. Изучению САА при атеросклерозе посвящено немного исследований, однако некоторые исследователи полагают, что иногда САА может быть более чувствительным маркером воспаления, чем СРБ [19]. Среди пациентов с нестабильной стенокардией или острым инфарктом миокарда (исследование Т1М1 11А), умерших в первые 14 дней после госпитализации, средний уровень САА был значительно выше, чем у выживших [20]. По данным другого исследования увеличение сывороточного уровня САА (как и СРБ) в острый период нестабильной стенокардии ассоциируется с большим риском рецидивирования ишемии [21]. Однако при прогнозировании осложнений атеросклеротического поражения сосудов уровень САА не имеет преимуществ перед уровнем СРБ [15].
ИЛ 6 — один из важнейших провоспалительных цитоки-нов, продуцируемый в основном макрофагами, эндотелиальными клетками и тканевыми фибробластами при остром и хроническом воспалении. Эффекты ИЛ 6 при воспалении многообразны. Он стимулирует синтез белков острой фазы в печени и продукцию нейтрофилов костным мозгом; индуцирует активацию эндотелиальных клеток, пролиферацию фибробластов и активацию остеокластов. При приобретенном иммунитете, ИЛ 6 стимулирует рост В клеток, дифференцированных для продукции специфических антител [22].
В последнее десятилетие большинство ученых подчеркивают центральную роль этого цитокина в патогенезе системного варианта ювенильного ревматоидного артрита. Действительно, уровень ИЛ 6 при ювенильном ревматоидном артрите заметно повышен в крови и синовиальной жидкости [23, 24]. Он возрастает непосредственно перед каждым пиком температуры и коррелирует с активностью системных проявлений и артрита, как и белки острой фазы (СРБ, САА) [23, 24]. Дисбаланс эффектов ИЛ 6 также вероятно способствует задержке роста, развитию микро-цитарной анемии и тромбоцитоза при этом заболевании [23-25]. Соединение ИЛ 6 с его растворимым рецептором пролонгирует активность цитокина и таким образом потенцирует его эффекты [26]. У детей с полиартикуляр-ным вариантом ювенильного ревматоидного артрита выявлено повышение уровня ИЛ 6 в синовиальной жидкости. В крови при полиартрите уровень ИЛ 6 также выше (особенно при обострении заболевания), чем в контроле, но не так высок, как при системном ЮРА [27]. Прогностическое значение повышения сывороточной концентрации ИЛ 6 при ишемической болезни сердца продемонстрировано в ряде популяционных эпидемиологических исследований. У мужчин среднего возраста, у которых в дальнейшем развились сосудистые осложнения, базальная концентрация ИЛ 6 достоверно выше, чем у пациентов без этих осложнений [28]. При обследовании мужчин и женщин пожилого возраста в рамках программы Iowa 65+ Rual Health Study в течение более чем 5 лет установлено, что увеличение базального уровня ИЛ 6 (> 3,19 пг/мл) ассоциируется с двукратным увеличением риска преждевременной смерти независимо от традиционных факторов риска [29, 30].
Другим провоспалительным агентом, с которым связываются события, имеющие место при ревматоидном артрите, является фактор некроза опухоли (ФНО) а — прово-спалительный цитокин, синтезируемый макрофагами, Т лимфоцитами, натуральными киллерами. Основная функция ФНО а при воспалении — привлечение фагоцитов в место воспаления и стимуляция уничтожения микроорганизмов. ФНО а также индуцирует экспрессию молекул адгезии и хемокинов эндотелиальными клетками и усиливает аффинитет лейкоцитарных интегринов и их лиганд. Он может активировать недавно привлеченные моноциты и стимулировать провоспалительную активность фибробластов в месте воспаления. Продуцируясь в больших количествах, ФНО а может проникать в кровоток и действовать дистантно, как эндокринный гормон. В этом случае, ФНО а способен воздействовать на нейроны гипоталамуса и индуцировать лихорадку, на гепатоциты, стимулируя выработку ими реактантов острой фазы, и усиливать метаболические сдвиги, приводящие к истощению мышечных и жировых клеток (кахексия) [22]. Чрезмерная выработка ФНО а играет центральную роль в синдроме активации макрофагов, осложнения, чаще всего наблюдающиеся у пациентов с системным вариантом ювенильного ревматоидного артрита. Потенциально летальные эффекты ФНО а уравновешиваются путем выброса с поверхности активированных клеток растворимых рецепторов к ФНО а, предотвращающих соединение его с рецепторами, фиксированными на поверхности клеток [31].
При системном варианте ювенильного ревматоидного артрита уровень ФНО а повышен, однако в отличие от ИЛ 6, не коррелирует с подъемом температуры. Отмечено повышение концентрации растворимого рецептора к ФНО а р55 в крови, и менее выраженное — рецептора к ФНО а р75 в синовиальной жидкости [32].
ВОПРОСЫ СОВРЕМЕННОЙ ПЕДИАТРИИ/ 2007/ ТОМ 6/ № 5
Обзор литературы
Биологические функции ИЛ 1 во многом сходны с таковыми ФНО а. Его основным источником, как и ФНО а, являются активированные макрофаги, хотя нейтрофилы, эпителиальные и эндотелиальные клетки так же могут его продуцировать. ИЛ 1 обуславливает деструкцию хряща in vitro, стимулируя высвобождение матричных металлопротеи-наз и других продуктов деградации. В то же время он активирует остеокласты, усиливая тем самым процесс резорбции кости [33]. Повышение уровня этого интерлейкина выявляется в синовиальной жидкости у больных с суставным вариантом ювенильного ревматоидного артрита [34]. Патогенетическая роль ИЛ 1 доказывается тем, что применение антагониста его рецептора улучшает функцию суставов и качество жизни пациентов с ревматоидным артритом, замедляет процесс разрушения хряща и кости по данным рентгенологического обследования [33, 35]. Ревматоидное воспаление сопровождается гиперпродукцией не только цитокинов, но и неоптерина. В исследовании, проведенном на кафедре ревматологии ММА им. И.М. Сеченова совместно с отделом внутренней медицины Университета г. Грац (Австрия) и Институтом клинической химии и биохимии Университета г. Инсбрук (Австрия) выявлено, что неоптерин достоверно коррелирует с клиническими параметрами активности ревматоидного артрита. Полученные данные свидетельствовали, что у некоторых больных уровень неоптерина лучше коррелирует с активностью заболевания и рентгенологическим прогрессированием, чем острофазовые показатели, такие как СРБ и СОЭ. Исследователи предполагают, что использование определения неоптерина может быть важным для прогнозирования исходов ревматоидного артрита [40]. При этом увеличение концентрации неоптерина в сыворотке крови обнаружено при атеросклеротическом поражении сонных, коронарных и периферических артерий и особенно при остром коронарном синдроме [36-38]. Уровень неоптерина коррелирует с распространенностью атеросклероза, сложным стенозированием коронарных артерий, концентрацией гомоцистеина, фибриногена и отражает тяжесть атеросклероза и дестабилизацию атеросклеротической бляшки [15, 39].
В настоящее время изучается роль оксида азота (NO) в патологии опорно-двигательного аппарата, в частности ревматоидного артрита. NO является одной из самых фундаментальных молекул в физиологии животных и человека [41]. Множество исследований, проведенных к настоящему времени, позволяют говорить о достоверном влиянии этого вещества на многие физиологические процессы в организме, в том числе на транскрипцию факторов активации, апоптоз, адгезию тромбоцитов и нейтрофилов, функционирование Т лимфоцитов, регуляцию артериального давления, иммунологические механизмы защиты. NO образуется в модифицированном цикле мочевины, который имеет две важные функции: инкреторную, смысл которой состоит в восстановлении L-аргинина для постоянного синтеза NO, и экскреторную, ответственную за выведение из организма избытка азота. Нитрооксидсинтазы (NOS) — это группа ферментов, под влиянием которых происходит окисление аргинина и синтезируется NO [42]. NOS можно условно разделить на 2 класса: конститутивные (NOS-1 и NOS-2), постоянно присутствующие в клетках и индуцибельная (NOS-3), синтезирующаяся только после определенного воздействия на клетку. Активность конститутивных форм фермента прямо зависит от внутриклеточной концентрации ионов кальция и кальмодулина. Индуцибельная изоформа (синтезируемая макрофагами) проявляет активность через 6-8 ч после внешнего воз-
действия на клетку. При этом продуцируются огромные (в 100-1000 раз больше, чем при действии конститутивных форм фермента) количества N0. Поскольку высокие дозы N0 токсичны для клеток, некоторые авторы склонны рассматривать эту форму N0S патологической [43]. Исследователи отмечают, что в здоровой хрящевой ткани синтез N0 не обнаруживается, а непременным условием появления N0 должен быть патологический процесс или стимуляция культуры хондроцитов цитокинами [44]. 1п чкго с этой целью используются, как правило ИЛ 1, ФНО а, ИЛ 17 [45, 46]. Большинство авторов согласны, что хонд-роциты не экспрессируют конститутивные формы N0S, в отличие от индуцибельной. Молекулярный анализ не выявил иРНК, кодирующей конститутивные формы N0S в культуре хондроцитов, выделенных из здоровых суставов человека [47, 48]. Однако, N0S-2 и N0S-3 были обнаружены в покровном и стромальном слоях синовиальной оболочки при остеоартрозе и ревматоидном артрите, с более сильной экспрессией ферментов во втором случае [49].
В исследованиях на животных было показано, что N0 играет важнейшую роль в патогенезе воспаления хряща и повреждении тканей, так как тяжесть артрита может быть уменьшена при применении ингибиторов N0S [50-52]. Информация о роли повышенной выработки N0 при ревматоидном артрите противоречива. Согласно данным одних исследователей, N0 также является медиатором апоп-тоза клеток хрящевой ткани человека при ревматоидном артрите, и ингибиторы N0S способны обращать этот процесс [53]. Согласно другим данным, повышенная выработка N0 в острую фазу воспаления при ревматоидном артрите может играть протективную роль, так как при этом уменьшается экспрессия молекул адгезии, и следовательно уменьшается лейкоцитарная инфильтрация и деструкция хряща [54]. Интересно, что, по всей вероятности, ген, ответственный за активацию синтеза N0 различными клетками, находится в том же эпитопе, что и ген гистосовместимости II типа HLA-DRB1 в позициях 70-74 гена HLA-DRbeta, который ассоциируется с развитие ревматоидного артрита [55, 56].
К настоящему моменту опубликованы результаты только одного исследования, посвященного роли N0 при ювенильном идиопатическом артрите. Определялась сывото-рочная концентрация N0 у детей с олигоартикулярным, полиартикулярным и системным вариантами ювенильного идиопатического артрита. Во всех группах концентрация N0 в сыворотке была повышена и коррелировала с наличием активного увеита, серопозитивностью по ревматоидному фактору (РФ), наличием эрозий. В группе детей с олигоартритом сывороточная концентрация N0 коррелировала также с ФНО а, в группе полиартрита — с индексом болезненности, при системном варианте заболевания — со значением СОЭ [57]. Таким образом, концентрация N0 в сыворотке детей с ювенильным идиопати-ческим артритом может отражать тяжесть заболевания. Изучение иммунологических маркеров атеросклероза при ревматоидном артрите особенно важно, так как полученные данные позволяют по-новому подойти к прогнозированию и ранней диагностике заболеваний сердечно-сосудистой системы у этих пациентов. Особую актуальность этой проблеме придает тот факт, что в большинстве случаев кардиоваскулярные заболевания у пациентов с ревматоидным артритом текут бессимптомно, и у половины при отсутствии «классических» кардиоваскулярных факторов риска [4, 58].
Одной из причин возникновения тромботических осложнений атеросклероза является сопутствующее нарушение
реологических свойств крови [59]. Известно, что провос-палительные цитокины, играющие ключевую роль в патогенезе ювенильного ревматоидного артрита (ФНО а, ИЛ 1, 6, 8) и СРБ способны повышать уровень тканевого фактора, тем самым активируя систему свертывания крови по внешнему пути [60]. Наибольшей прокоагулянтной активностью обладает ИЛ 1р. Действительно, при применении антител к ИЛ 1р практически полностью подавляется повышенная экспрессия тканевого фактора клетками эндотелия, в то время как антитела к ИЛ 1а и ФНО а не обладают таким эффектом.
Роль цитокинов в активации системы коагуляции in vivo явилась предметом ряда исследований. В этих исследованиях установлено, что ФНО а, ИЛ 1 и ИЛ 6 могут индуцировать синтез тромбина у человека и приматов. Единичное внутривенное болюсное введение рекомбинантного ФНО а у здоровых людей индуцирует раннюю активацию Х фактора с пиком через 45 мин, с последующей более постепенной и длительной активацией протромбина. Применение ИЛ 1 у бабуинов, в дозе вызывающей кратковременный шокоподобный статус, также приводило к активации свертывающей системы крови по общему пути в течение первых часов после инфузии. Напротив, введение рекомбинантного антагониста рецептора ИЛ 1 ингибировало активацию коагуляции у бабуинов с летальной бактеремией, что еще раз подтверждает важное прокоа-гулянтное значение эндогенного ИЛ 1. Более того, по экспериментальным данным ИЛ 6 также может играть роль в активации системы коагуляции in vivo.
Ряд цитокинов может вызывать фибринолиз in vivo и in vitro, роль отдельных цитокинов в фибринолитическом ответе при сепсисе и эндотоксинемии продолжает изучаться. Несомненно, что ФНО а играет центральную роль в активации системы фибринолиза при эндотоксинемии. Данные исследований позволяют сделать вывод, что, по крайней мере, в случае экспериментальной эндотоксинемии образование тромбина или фибрина само по себе не приводит к активации системы фибринолиза, но последний протекает как воспалительный процесс, не связанный непосредственно с активацией системы свертывания крови.
В частности, в исследовании, проведенном Е.В. Скударно-вым, доказано, что патология гемостаза у детей, больных системными заболеваниями соединительной ткани обусловлена иммунологическими нарушениями, отражает степень активности воспалительного процесса, во многом определяет клиническое течение заболевания и может протекать в виде микротромбоваскулита, тромбоцитопа-тии, хронического внутрисосудистого свертывания крови. Разнонаправленные сдвиги во всех звеньях гемостаза и развитие хронически протекающего внутрисосудистого свертывания крови отмечаются у 2/3 больных ювенильным ревматоидным артритом. При системном варианте артрита нарушения гемостаза усугубляются нарушениями кинетики конечного этапа свертывания крови, что характерно для микротромбоваскулита. При минимальной активности ювенильного ревматоидного артрита нарушения гемостаза выражены незначительно. У больных с высокой степенью активности (при системной форме) отмечена активация сосудисто-тромбоцитарного звена гемостаза, повышение уровня фактора Виллебранда, числа тромбоцитов, усиление адгезии и агрегации тромбоцитов. При анализе коагуляционного звена гемостаза у больных ювенильным ревматоидным артритом выявлено повышение уровня белков острой фазы воспаления, в частности, фибриногена. Известно, что фибриноген является как показателем активности заболевания, так и активности коа-
гуляционного звена гемостаза, следовательно, иммуново-спалительные процессы и нарушения гемостаза протекают параллельно. Это подтверждается прямой корреляцией между сывороточным уровнем фибриногена и РФ. Гиперкоагуляция, характерная для больных ювенильным ревматоидным артритом, усугубляется угнетением зависимого от активированного фактора Хагемана лизиса эуглобулинов (конечный этап свертывания крови). Важным условием развития атеросклеротического процесса является атерогенная дислипопротеидемия. При ревматоидном и ювенильном ревматоидном артритах (РА) встречаются два основных типа дислипопротеидемии, причем оба являются атерогенными. Первый тип связан с длительным лечением глюкокортикоидами, часто сочетается с другими факторами риска атеросклероза, такими, как избыточная масса тела и повышение артериального давления. Он характеризуется увеличением сывороточного уровня общего холестерина и триглицеридов (ТГ). Второй тип дислипопротеидемии развивается уже в дебюте заболеваний у лиц молодого и даже детского возраста до назначения глюкокортикоидов. Он ассоциируется с воспалительной активностью болезни и проявляется снижением сывороточной концентрации липопротеидов высокой плотности (ЛПВП), увеличением уровня липопро-теидов низкой плотности (ЛПНП) и ТГ. Предполагают, что одной из причин нарушений липидно-белкового обмена на фоне высокой активности иммуновоспалительного процесса может быть индуцированное цитокинами снижение активности липопротеинлипазы или гиперпродукция острофазовых белков, которые могут взаимодействовать с липопротеидами и нарушать их метаболизм. В исследовании, проведенном E.S. Lourida et al., показано что при ревматоидном артрите, особенно в начале заболевания, значительно снижена активность липопротеин-ассоциированной фосфолипазы А2. Примечательно, что при снижении активности заболевания в условиях адекватной иммуносупрессивной терапии у пациентов с ревматоидным артритом происходит повышение уровня ЛПВП, обладающих антиатерогенными свойствами, обратно коррелирующее со снижением уровня СРБ. Обсуждается роль ФНО а в развитии дислипопротеинемии при ревматоидном артрите. В ряде работ показано, что при назначении пациентам ингибиторов ФНО а в течение 14 нед повышаются сывороточные уровни ЛПВП, ЛПНП и ТГ, а также снижается индекс атерогенности. Однако при длительном лечении ингибиторами ФНО а не выявлено значимых изменений в липидном спектре сыворотки. Очень интересны данные, полученные van Halm et al. при 10-летнем ретроспективном исследовании липидного спектра образцов крови доноров, у которых позднее развился РА. В крови этих доноров уровень ТГ был выше, а ЛПВП — ниже, чем в группе контроля. В обеих группах была выявлена взаимосвязь между сывороточным уровнем СРБ и концентрацией ТГ и ЛПВП: при повышении уровня СРБ концентрация ТГ возрастала, а ЛПВП — снижалась. Известно, что ЛПВП обладает антиатерогенными свойствами, предотвращает окисление ЛПНП и последующее высвобождение медиаторов воспаления в сосудистой стенке. Вдобавок, ЛПВП ингибирует экспрессию молекул адгезии и цитокинов, таких как хемоаттрактант моноцитов 1 эндотелиальными клетками, предотвращая миграцию моноцитов в сосудистую стенку, что можно расценить как противовоспалительное действие ЛПВП. Однако, согласно данным M. McMahon et al., при РА в 20% случаев выявляется аномальный ЛПВП, не обладающий вышеперечисленными свойствами. По мнению авторов, этот феномен может быть связан с дефицитом ряда компонентов,
ВОПРОСЫ СОВРЕМЕННОЙ ПЕДИАТРИИ/ 2007/ ТОМ 6/ № 5
Обзор литературы
обычно присутствующих в ЛПВП — аполипопротеида А1, параоксоназы, тромбоцитактивируемой ацетилгидрохо-лазы, что и изменяет, в условиях хронического воспаления, свойства липопротеида.
Важным условием возникновения атеросклеротического процесса в стенке сосуда является нарушение ее проницаемости, и дисфункция эндотелия, таким образом, представляет собой один из наиболее ранних предикторов атеросклеротического поражения сосудистой стенки. При РА эндотелиальная дисфункция выявляется на любой стадии заболевания и не зависит от активности воспалительного процесса, концентрации СРБ и наличия кардиоваскулярных факторов риска. О роли воспаления в развитии дисфункции эндотелия свидетельствуют данные ряда авторов о нормализации этого показателя на фоне лечения моноклональными антителами к ФНО а (инфликсимаб). S. Van Doornum et al. обнаружили наличие эндотелиальной дисфункции с использованием метода, основанного на анализе пульсовой волны макро- и микрососудов. Примечательно, что признаки микрососудистой недостаточности хорошо коррелировали с индексом Шарпа, отражающим тяжесть поражения суставов при ревматоидном артрите. По данным M. Wong et al., у пациентов с ревматоидным артритом наблюдается достоверное снижение эластичности мелких и крупных сосудов и увеличение системной сосудистой резистентности по сравнению с контролем. При этом выявлена обратная корреляция между концентрацией СРБ и САА и параметрами сосудистой эластичности и сосудистой резистентности, а также между концентрацией растворимой сосудистой молекулы адгезии-1 (pVCAM-1) и сосудистой резистентностью. Аутоиммунная природа повреждения эндотелия при этом заболевании подтверждается данными исследования B.J. Bloom et al., обнаруживших антитела к клеткам эндотелия в сыворотке детей с различными вариантами ювенильного ревматоидного артрита. У детей с суставным вариантом заболевания они встречались в 50-60% случаев, с системным вариантом — почти в 90% случаев, в группе контроля ни у одного ребенка данные антитела не выявлены.
В настоящее время для ранней диагностики атеросклеротического поражения сосудов и оценки риска кардиоваскулярных сосудистых осложнений используется широкий спектр неинвазивных инструментальных методов. Среди них особенно информативно определение толщины комплекса интима-медиа (КИМ) сонных (реже — бедренной) артерий с помощью ультразвукового исследования с высоким разрешением, поскольку увеличение толщины КИМ коррелирует с риском кардиоваскулярных осложнений. У пациентов с ревматоидным артритом толщина КИМ достоверно больше, чем в контроле, и ассоциируется с длительностью заболевания, деструкцией суставов, инвалидностью (индекса HAQ). По данным I Del Rincon et al., при РА наблюдается достоверная линейная корреляция между толщиной КИМ сонных артерий (а также частотой обнаружения бляшек в сонных артериях) СОЭ и сывороточным уровнем СРБ — независимо от пола и возраста пациентов и наличия кардиоваскулярных факторов риска. Примечательно, что различия в толщине КИМ у пациентов с минимальным и максимальным увеличением СОЭ составила > 0,2 мм. В предыдущих исследованиях было показано, что различие в толщине КИМ 0,2 мм соответствует 2-кратному увеличению риска кардиоваскулярных осложнений. Хотя абсолютные различия между толщиной КИМ у пациентов с ревматоидным артритом и в контроле составили 0,05 мм и были статистически не достоверными, это соответствует различию в толщине КИМ у курильщиков и не курящих. Кроме того, увеличение КИМ на
0,05 мм ассоциируется с нарастанием частоты сердечнососудистых осложнений на 59%. При исследовании в динамике (через 18-36 мес) у пациентов увеличение толщины КИМ более выражено, чем в контроле, и коррелирует с сывороточным уровнем СРБ и СОЭ, а также лабораторными маркерами костной деструкции.
Ряд медикаментозных препаратов, применяемых при РА, потенциально может оказывать повреждающее действие на сосудистую стенку, способствовать повышению артериального давления, активировать свертывание крови и способствуя, таким образом, развитию атеротромбоза. Однако эти эффекты могут компенсироваться их «антиате-рогенным» действием на воспалительный компонент ате-ротромбоза.
В последние годы появился ряд сообщений о повышении риска тромбообразования у пациентов ревматоидным артритом, принимающих ингибиторы ЦОГ-2, в частности ро-фекокосиб и целекокосиб. И хотя клиническое значение этих данных и требует дальнейшего изучения, с теоретической точки зрения снижение ЦОГ-2 зависимого синтеза PGI2 тромбоцитами в отсустствие подавляющего действия на зависящий от ЦОГ-1 синтез ТхА2 тромбоцитами потенциально может приводить к нарушению баланса PGI2/TxA2, активации тромбоцитов и увеличению риска тромбообразования.
Глюкокортикоиды (ГК) для лечения ревматоидного артрита используются с 1948 г., когда он впервые был с успехом применен у женщины, более 4 лет страдавшей тяжелым ревматоидным артритом с множественным поражением суставов. Несмотря на то, что эти препараты используются в медицине более 50 лет, они остаются до сих пор самыми мощными из существующих противовоспалительных препаратов. Одним из основных механизмом действия ГК является подавление транскрипции генов провоспалитель-ных цитокинов (ИЛ 1, 6, 8, ФНО а); ИЛ 2 и рецепторов к нему, занимающих центральное место в механизмах иммунного ответа; металлопротеиназ (коллагеназы и строме-лизина), участвующих в конечных этапах деструкции хряща и кости при ревматоидном артрите; циклооксигеназы-2.
В лечении ревматоидного артрита ГК широко применяются и в настоящее время. Используются следующие пути введения: пероральный (в высоких или низких дозах, ежедневный или альтернирующий прием), внутривенный (пульс-терапия, «мини-пульс»-терапия), интра- и периарти-кулярный, местный (мази, капли). Эти препараты используются для монотерапии и (значительно чаще) в сочетании с другими противоревматическими препаратами [1].
ГК для перорального введения часто применяются у больных системным вариантом ювенильного ревматоидного артрита в высоких дозах (более 1 мг/кг в сутки, нередко — до 3-4 мг/кг). В этом случае, как правило, быстро купируются системные проявления заболевания, однако попытка отмены препарата в большинстве случаев приводит к новому обострению заболевания, требующему назначения ГК в еще больших дозах. Длительный прием преднизолона даже в низких дозах вызывает развитие серьезных, в ряде случаев, необратимых последствий, включающих подавление активности системы «гипотала-мус-гипофиз-кора надпочечников», нанизм, ожирение, лунообразное лицо, «стероидный горб», гипертрихоз, ос-теопороз, депрессию, гипергидроз, артериальную гипертензию, отеки, эмоциональную лабильность, катаракту, мышечную дистрофию и мышечную слабость, стрии, склонность к инфекциям, аваскулярный некроз головки бедренной кости. При применении локальной и пульс-терапии ГК системные побочные эффекты развиваются значительно реже и, как правило, кратковременны [2].
Наряду с уже давно известными побочными эффектами обсуждаются кардиоваскулярные эффекты ГК. По данным исследования, проведенного Wof F et al., (в исследование были включены пациенты с ревматоидным артритом и хроническими обструктивными болезнями легких). Прием глюкокортикоидов ассоциировался у обследованных больных с нежелательными кардиоваскулярными эффектами, развитием сердечной недостаточности, и минимальным увеличением риска острого коронарного синдрома (особенно у лиц, продолжающих принимать эти препараты). Как уже говорилось выше, глюкокортикоидная терапия приводит к накоплению традиционных факторов риска (избыточная масса тела, артериальная гипертензия, нарушение метаболизма глюкозы и инсулина). В когортном исследовании, проведенном J.M. Davis et al., в Миннесоте, США, было доказано, что длительное применение ГК независимо от дозы повышает риск развития кардиоваскулярных катастроф у больных ревматоидным артритом, серопозитивных по РФ. В то же время, противовоспалительное действие этих препаратов приводит к нормализации уровня холестерина ЛПВП, то есть осуществляется их «антиатерогенное» действие.
Интересны материалы 18-летнего проспективного наблюдения за 1240 пациентами с РА, длительно принимавших метотрексат. Согласно полученным данным, у этих пациентов на 60% снизился риск общей и на 70% — кардиоваскулярной смертности, несмотря на способность этого препарата вызывать гипергомоцистеинемию.
Большой интерес представляет влияние инфликсимаба на риск развития патологии сердечно-сосудистой системы у больных ревматоидным артритом. В настоящий момент инфликсимаб (химерные моноклональные антитела к ФНО а) рассматривается как наиболее эффективный пре-
парат для лечения ревматоидного артрита. Согласно данным ряда исследователей, применение инфликсимаба не только подавляет воспаление в суставах, но и улучшает функцию эндотелия и снижает инсулинрезистентность у больных ревматоидным артритом и анкилозирующим спондилитом. Предварительные данные исследования, проводимого K.J. Warrington et al. свидетельствуют о снижении риска первого кардиоваскулярного осложнения у больных ревматоидным артритом, лечившихся инфликси-мабом.
Таким образом, возникновение кардиоваскулярных осложнений, связанных с ранним развитием атеросклероза у больных ревматоидным артритом обусловлено самим патогенезом заболевания. Существующая базисная терапия, позволяющая замедлять и, в ряде случаев, контролировать деструктивный процесс в суставах, недостаточна для подавления воспалительного процесса, способствующего формированию атеротромбоза. Это является основанием для проведения терапевтических мероприятий, направленных на нормализацию липидного обмена и предотвращение развития атеросклероза.
У детей с ювенильным ревматоидным артритом проблема кардиоваскулярных осложнений практически не изучена. Системный вариант ювенильного РА, длительное течение других вариантов юношеского артрита с высокой активностью, стойкое повышение сывороточной концентрации СРБ, значения СОЭ, многолетнее лечение глю-кокортикоидами для перорального приема, отсутствие адекватной иммуносупрессивной терапии, а также отягощенная наследственность, избыточная масса тела, нарушение обмена липидов, глюкозы и инсулина, артериальная гипертензия могут быть факторами риска раннего развития кардиоваскулярной патологии у детей с ювенильным артритом.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Клинические рекомендации. Ревматология / Под ред. Е.Л. Насонова — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2005.
2. Алексеева Е.И., Жолобова Е.С., Чистякова Е.Г., Бзарова Т.М. Ювенильный ревматоидный артрит. Учебно-методическое пособие. — Москва, 2004.
3. Goodson N. Coronary artery disease and rheumatoid arthritis // Curr. Opin. Rheumatol 2002. — № 14. — Р. 115-120.
4. Goodson N., Marks J., Lunt M. et al. Cardiovascular admissions and mortality in an inception cohort of patients with rheumatoid arthritis with onset in the 1980s and 1990s // Arthritis Rheum. — 2005.
5. Pincus T., Sokka T., Wolfe F. Premature mortality in patients with rheumatoid arthritis: evolving concepts // Arthritis Rheum. —
2001. — № 44. — Р. 1234-1236.
6. Maradit-Kremers H., Crowson C.S., Nicola PJ. et al. Increased unrecognized coronary heart disease and sudden death in rheumatoid arthritis. A population-based controlled study // Arthritis Rheum. — 2005. — № 52. — Р 722-732.
7. Goodson N.J.,Wiles N.J., Lunt M. et al. Mortality in Early inflammatory polyarthritis. Cardiovascular mortality is increased in seropositive patients // Arthritis Rheum. — 2002. — № 46. — Р 2010-2019.
8. Kitas G.D., Blank M.J., Bacon P.A. Cardiac involvement in rheumatoid disease // Clin. Med. JRCPL. — 2001. — № 1. — Р. 18-21.
9. Van Dorum S., McColl G., Wicks I.P Accelerated atherosclerosis. An exraarticular feature of rheumatoid arthritis // Arthritis Rheum. —
2002. — № 46. — Р. 862-875.
10. Kitas G.D., Erb N. Tackling ischemic heart disease in rheumatoid arthritis // Rheumatology. — 2003. — № 42. — Р 607-613.
11. Sattar N., McCrey D.W., Capell H., Mclnnes I.B. Explaining how «high-grade» systemic inflammation accelerated vascular risk in rheumatoid arthritis // Circulation. — 2003. — № 108. — Р 2957-2963.
12. Manzi S., Wasco M.C. Inflammation-mediated rheumatic disease and atherosclerosis // Ann. Rheum. Dis. — 2000. — № 59. — Р. 321-325.
13. Насонов Е.Л. Проблема атеротромбоза в ревматологии // Вестник РАМН. — 2003. — № 7. — С. 6-10.
14. Chung C.P, Avalos I., Raggi P Atherosclerosis and inflammation: insights from rheumatoid arthritis // Clin Rheumatol. — 2007. — V. 26, № 8. — Р 1228-1233.
15. Насонов Е.Л. Иммунологические маркеры атеросклероза // Терапевт. Архив. — 2002. — № 5. — С. 80-85.
16. Szmitko P.E., Wang C.H., Weisel R.D. et al. New markers of inflammation and endothelial cell activation, part I // Circulation. — 2003. — № 108. — Р 1917-1923.
17. Szmitko P.E., Wang C.H., Weisel R.D. et al. New markers of inflammation and endothelial cell activation, part II // Circulation. —
2003. — № 108. — Р 2041-2048.
18. Насонов Е.Л. Иммунологические маркеры атеросклероза. В кн. Антифосфолипидный синдром. — Москва, «Литера»,
2004. — С. 278-298.
19. Malle E., De Beer F.C. Human serum amyloid A protein: a promising acute-phase reactant for clinical practice // Eur. J. Clin. Invest. — 1996. — № 26. — Р. 427-435.
20. Morrow D.L., Rifai N., Antman E.M. et al. Serum amyloid A predictive early mortality in acute coronary syndrome: a TIMI 11A substudy // Am. Coll. Cardiol. — 2000. — № 35. — Р. 358-362.
ВОПРОСЫ СОВРЕМЕННОЙ ПЕДИАТРИИ/ 2007/ ТОМ 6/ № 5
Обзор литературы
21. Biasucci L., Liuzzo G., Grillo R. et al. Elevated levels of C-reactive protein at discharge in patient with unstable angina predict recurrent instability // Circulation. — 1999. — № 99. — Р 855-860.
22. Насонова В.А., Бунчук Н.В. Ревматические болезни. Руководство по внутренним болезням. — М.: Медицина, 1997.
23. De Bendetti F., Massa M., Robbioni P. et al. Correlation of serum interleukin 6 levels with joint involvement and trombocytosis in systemic juvenile rheumatoid arthritis // Arthritis Rheum. — 1991. — № 34. — Р 1158-1163.
24. Rooney M., David J., Symmons J. et al. Inflammatory cytokine responses in juvenile chronic arthritis // Br. J. Rheumatol. — 1995. — № 34. — Р. 454-460.
25. De Bendetti F., Massa M., Pignatti P et al. Serum soluble interleukin 6 receptor and interleukin 6 receptor complex in systemic juvenile rheumatoid arthritis // J. Clin. Invest. — 1994. — № 93. — Р 2114-2119.
26. Peake N.J., Khawaja K., Myeis A. Interleukin 6 signalling in juvenile rheumatoid arthritis is limited by proteolytically cleaved soluble interleukin 6 receptor // Rheumatology. — 2006. — V. 45, № 12. — Р 1485-1489.
27. Keul R., Heinrich PC., Muller-Newen G. et al. A possible role of soluble interleukin 6 receptor in the pathogenesis of systemic-onset juvenile chronic arthritis // Cytokine. — 1998. — № 10. — Р. 729.
28. Ridker P.M., Rifai N., Stampfer M.J., Hennekens C.H. Plasma concentration of interleukin 6 and the risk of feature myocardial infarction among apparently healthy men // Circulation. — 2000. — № 101. — Р 1767-1772.
29. Harris T.B., Ferrucci I., Traxy R.P et al. Associations of elevated interleukin 6 and C-protein levels with mortality in the elderly // Am. J. Med. — 1999. — № 106. — Р 506-512.
30. Lee W.Y., Allison M.A., Kim D.J. Association of interleukin 6 and C-reactive protein with subclinical carotid atherosclerosis (the Rancho Bernardo Study) // Am. J. Cardiol. — 2007. — V. 99, № 1. — Р 99-102.
31. Rooney M., Varsani H., Martin K. et al. Tumour necrosis factor alpha and its soluble receptorsin juvenile chronic arthritis // Rheumatology (Oxford). — 2000. — № 39. — Р. 432-438.
32. Gattorno M., Picco FI, Buoncompagni A. et al. Serum p55 and p75 tumour necrosis factor receptors as markers of disease activity in juvenile chronic arthritis // Ann. Rheum. Dis. — 1996. — № 55. — Р. 243.
33. Abramson S.B., Amin A. Blocking the effects of ИЛ 1 in rheuma-toil arthritis protects bone and cartilage // Rheumatology (Oxford). —
2002. — V. 41, № 9. — Р. 972-980.
34. Cassidy, Petty, Laxer, Lindsley — Textbook of Pediatric Rheumatology, 5-th edition. — USA, 2006.
35. Kavanaugh A. Anakinra (interleukin 1 receptor antagonist) has positive effects on function and quality of life in patient with rheumatoid arthritis // Adv. Ther. — 2006. — V. 23, № 2. — Р 208-217.
36. Weiss G., Willei J., Kiechl S. et al. Increased concentrations of neopterin in carotid atherosclerosis // Atherosclerosis. — 1994. — № 106. — Р 263-271.
37. Erren M., Reinecke H., Junker R. et al. Systemic inflammatory parameters in patiens with atherosclerosis of the coronary and peripheral artheries // Artherioscler. Thromb. Vasc. Biol. — 1999. — № 19. — Р 338-339.
38. Garica-Moll N., Coccolo F., Cole D. et al. Serum neopterin and complexes stenosis morphology in patients with unstable angina // Ibid. — 2000. — № 35. — Р. 956-962.
39. Gurfinkel E.P, Scirica B.M., Borovich G. et al. Serum neopterin levels and the angiographic extent of coronary arterial narrowing in instable angina pectoris and non-Q wave acute myocardial infarction // Am. J. Cardiol. —1999. — № 83. — Р 515-518.
40. Насонов Е.Л., Самсонов М.Ю., Tilz G., Fuhs D. Неоптерин: новый иммунологический маркер аутоиммунных ревматических заболеваний // Клин. Мед. — 2000. — № 8 — С. 43-46.
41. Moncada S., Palmer R.M.J., Higgs E.A. Biosynthesis of nitric oxide from L-arginine: a pathway for the regulation of cell function and communication // Biochem. Pharmacol. — 1989. — № 38. — Р 1709-1715.
42. Palmer R.M.J., Mineau F., Ranger P et al. L-arginine is the physiological precursor for the formation of nitric oxide in endothelium dependent relaxation // Biochem. Biophys. Res. Comm. — 1988. — № 153. — Р 1251-1256.
43. Горрен А.К.Ф., Майер Б. Универсальная и комплексная энзи-мология синтазы азота // Обзор. Биохимия. — 1998. — № 7. — С. 870-880.
44. Das P, Schurman D.J., Lane S.R. Nitric oxide and G proteins mediate the response of bovine articular chondrocytes to fluid-induced shear // J. Orthop. Res. — 1997. — № 15. — Р. 87-93.
45. Lotz M., Bober L., Narula S. et al. IL 17 promotes cartilage degradation // Arth. Rheum. — 1996. — 39 (suppl.). — Р 120.
46. Rediske J., Koehne C., Zhang B. et al. Inducible production of nitric oxide by articular cell types // Osteoarthrit. Cart. — 1994. — №2. — Р 199-206.
47. Charles I.S., Palmer R.M., Hickery M.S. et al. Cloning, characterization and expression of cDNA encoding an inducible nitric oxide synthase from the human chondrocyte // Proc. Nat. Acad. Sci. — 1993. — № 90. — Р. 11419-11423.
48. Maier R., Bilbe G., Rediske J. et al. Inducible nitric oxide syntase from human articular chondrocytes: cDNA cloning and analysis of mRNA expression // Biochem. Biophys. Acta. — 1994. — № 1208. — Р 145-150.
49. Mendes A.F., Carvalho A.P, Caramona M.M. et al. Role of nitric oxide in activation of NF-kappaB, AP-1 and NOS II expression in articular chondrocytes // Inflamm. Res. — 2002. — V. 51, № 7. — Р. 369-375.
50. McCartney-Francis N., Allen J.B., Mizel D.E. et al. Suppression of arthritis by an inhibitor of nitric oxide syntase // J. Exp. Med. —
1993. — № 178. — Р 149-154.
51. Stefanovic-Racic M., Meyers K., Meschter C. et al. N-monomethyl-arginine, an inhibitor of nitric oxide synthase, suppresses the development of adjuvant arthritis in rats // Arthritis Rheum. —
1994. — № 37. — Р. 1062-1069.
52. Ialenti A., Moncada S., Di Rosa M. et al. Modulation of adjuvant arthritis by endogenous nitric oxide // Br. J. Pharmacol. — 1993. — № 110. — Р. 701-706.
53. van't Hof R.J., Hocking L., Wright PK. et al. Nitric oxide is a mediator of apoptosis in the rheumatoid joint // Rheumatology. — 2000. — № 39. — Р. 1004-1008.
54. Veihelmann A., Hofbauer A., Krombach F. et al. Differencial function of nifric oxide in murine antigen-induced arthritis // Rheumatology. — 2002. — № 41. — Р 509-517.
55. Ling S., Lai A., Borschukova O. et al. Activation of nitric oxide signaling by the rheumatoid arthritis shared epitope // Arthritis. Rheum. — 2006. — V. 54, № 11. — Р. 3423-3432.
56. Holoshitz J., Ling S. et al. Nitric oxide signaling triggered by the rheumatoid arthritis shared epitope: a new paradigm for MHC disease association? // Ann. N Y Acad. Sci. — 2007. — № 1110. — Р. 73-83.
57. Bica B.E., Gomes N.M., Fernandes PD. et al. Nitric oxide levels and the severity of juvenile idiopathic arthritis // Rheumatol. Int. — 2007. — V. 27, № 9. — Р. 819-825.
58. Braumvald E. Shattuck lecture — cardiovascular medicine at the turn of millennium: triumph, concerns, and opportunities // N. Engl. J. Med. — 1997. — № 337. — Р 1360-1369.
59. Насонов Е.Л. Атеротромбоз при ревматических заболеваниях: анализ патогенеза // Тер. Архив. — 1998. — № 9 — С. 95-98.
60. Shwager I., Jungi T.W. Effect of human recombinant cytokines of the induction of macrophage procoagulant activity // Blood. — 1994. — № 83. — Р 152-160.
