CC BY
51
Оригинальные исследования
37
УДК 616.72-002.77-06:616.153.922-085.276:612.017.1
возможности применения аторвастатина у больных ревматоидным артритом
С гИПЕРхОЛЕСТЕРИНЕМИЕЙ
Н.С. Комендантова1, 2, Ю.В. Кулаков1, А.А. Синенко1 2, П.А. Лукьянов3
1 Тихоокеанский государственный медицинский университет (690950, г. Владивосток, пр-т Острякова, 2), 2 Приморская краевая клиническая больница № 1 (690091, г. Владивосток, ул. Алеутская, 57), 3 Тихоокеанский институт биоорганической химии им. Г.Б. Елякова ДВО РАН (690022, г. Владивосток, пр-т 100-летия Владивостока, 159)
Ключевые слова: статины, клинико-лабораторные показатели, цитокины, матриксные металлопротеиназы.
possible applications of atorvastatin in patients with rheumatoid arthritis with hypercholesterolemia
N.S. Komendantova1, 2, Yu.V. Kulakov1, A.A. Sinenko1, 2, P.A. Lukyanov3
1 Pacific State medical University (2 Ostraykova Ave. Vladivostok 690950 Russian Federation), 2 Regional Clinical Hospital No. 1 (57Aleutskaya St. Vladivostok 690091 Russian Federation), 3 G.B. Elyakov Pacific Institute of Bioorganic Chemistry of FEB RAS (159 Vladivostok 100-anniversary Ave. Vladivostok 690022 Russian Federation)
Background. In rheumatoid arthritis, progression of atherosclerosis caused not only by hypercholesterolemia, and also by immunological mechanisms underlying the pathogenesis of this disease. Methods. The clinical and laboratory parameters were examined, including the levels of DAS28, cytokines and metalloproteinases in 42 rheumatoid arthritis patients with hypercholesterolemia before and after 6 weeks of treatment with atorvastatin (20 mg/day). Results. The use of atorvastatin in addition to basic therapy resulted a reduction in the activity of rheumatoid arthritis and levels of clinical and laboratory markers.
Conclusions. The given results determine the prospects for the use of statins for the prevention of hypercholesterolemia, cardiovascular complications and early mortality in patients with rheumatoid arthritis.
Keywords: statins, clinical and laboratory markers, cytokines, matrix metalloproteinases.
Pacific Medical Journal, 2015, No. 4, p. 37-39.
Кардиоваскулярная патология выступает в качестве наиболее частого коморбидного состояния у больных ревматоидным артритом и наблюдается примерно у одной трети лиц, страдающих этим заболеванием [4, 9]. При ревматоидном артрите прогрессирование атеросклероза и возникновение связанных с ним сердечно-сосудистых осложнений обусловлено не только традиционными факторами риска (гиперхолестеринемией), но и иммуновос-палительными механизмами, лежащими в основе патогенеза этого заболевания [1, 4, 11]. Так, известно, что системное воспаление при ревматоидном артрите способствует нарушениям липидного обмена, изменениям цитокинового профиля и металлопро-теиназной активации [3, 4].
В настоящее время для замедления прогрессирова-ния атеросклеротического поражения сосудов и снижения риска кардиоваскулярных катастроф у больных ревматоидным артитом предложено использовать
Комендантова Наталья Степановна - заочный аспирант кафедры госпитальной терапии и фтизиопульмонологии ТГМУ, врач-ревматолог консультативной поликлиники ПККБ № 1; e-mail: vrach400@mail.ru
статины [2, 6, 11]. Кроме улучшения липидного обмена, последние проявляют плейотропные, а именно противовоспалительные, эффекты, что позволяет обсуждать перспективы их применения в терапии ревматических заболеваний [3, 6, 10].
Влияние статинов на липидный обмен, маркеры активности ревматоидного артрита и цитокиновый статус достаточно подробно изучены и описаны в отечественной и зарубежной литературе [2, 3, 6, 11]. Однако имеются лишь единичные исследования, посвященные их влиянию на систему протеолиза [1, 5]. С этой точки зрения, практический и научный интерес представляет влияние статинов не только на липидный обмен, маркеры активности иммунного воспаления и цитокиновый статус, но и на металлопротеиназную экспрессию.
Материал и методы. На базе Приморского краевого ревматологического центра ПККБ № 1 изучали возможности применения аторвастатина у 42 женщин 38-59 лет с серопозитивным ревматоидным артритом и гиперхолестеринемией 11а и IIb типов по Фредриксо-ну без клинических проявлений сердечно-сосудистой патологии. Диагноз верифицирован на основании критериев Американской коллегией ревматологов (American College of Rheumatology - ACR, 1987) и пересмотренных Американской коллегией ревматологов и Европейской антиревматической лигой (European League Against Rheumatism - EULAR, 2010) [8].
Длительность анамнеза ревматоидного артрита варьировала от 4 месяцев до 18 лет. Преобладали пациентки с умеренной и низкой активностью заболевания (средний индекс DAS28 - 3,34±0,28). В качестве базисной терапии использовалась стабильная доза метотрексата (10-20 мг в неделю) в сочетании с фолиевой кислотой, а также в качестве патогенетической и симптоматической терапии - нестероидные противовоспалительные препараты. Большинство пациенток также принимали преднизолон - 10-15 мг в сутки. Аторвастатин назначался в дозе 20 мг в сутки в течение 6 недель. Контролем послужили 26 практически здоровых женщин 33-59 лет без гипер-холестеринемии.
Исходно выполнялось клинико-лабораторное обследование с определением активности ревматоидного артрита: DAS28, СОЭ, уровень С-реактивного белка. Концентрации фактора некроза опухоли-а (ФНО-а), интерлейкинов (ИЛ) 1ß и 10, металлопротеиназы-9
38
Тихоокеанский медицинский журнал, 2015, № 4
(ММП-9) и тканевого ингибитора металлопроте-иназ-2 (ТИМП-2) в сыворотке крови определяли с помощью тест-системы фирмы R&D Systems (USA) в лаборатории химии неинфекционного иммунитета ТИБОХ ДВО РАН. Повторная оценка означенных показателей выполнялась по окончании приема аторвастатина - через 6 недель.
Статистическая обработка полученных данных проводилась методами параметрической статистики. Данные представлены в виде средней арифметической и ее средней ошибки. Значимость различий оценивали по критерию Стьюдента.
Результаты исследования. У больных с гипер-холестеринемией обнаружено значимое увеличение всех исследуемых показателей активности ревматоидного артрита с наибольшим ростом значений ФНО-а. Спустя 6 недель от начала лечения атор-вастатином отмечено снижение активности основного заболевания до минимальной степени. В динамике показатели СОЭ и С-реактивного белка уменьшились практически до нормы, но не достигли, однако, контрольных уровней. Содержание всех цитокинов снизилось в 1,5-2 раза, но также осталось выше показателей группы контроля (табл.).
Исходно уровни ММП-9 и комплекса ММП-9/ ТИМП-2 в сыворотке крови больных с гиперхолес-теринемией были выше, чем в группе контроля в 1,5 и 2,5 раза, соответственно. На фоне лечения отмечено снижение данных показателей. В динамике содержание ММП-9 и комплекса ММП-9/ТИМП-2 у больных ревматоидным артритом с гиперхолестеринемией тем не менее не достигали таковых в группе контроля (табл).
Обсуждение полученных данных. Изначально у всех больных ревматоидным артритом с гиперхолестери-немией выявлено повышение уровней СОЭ, С-реак-тивного белка, ИЛ-lß, ИЛ-10 и ФНО-а, а также концентраций ММП-9, ММП-9/ТИМП-2, что говорит об активности хронического аутоиммунного воспаления и о повышении кардиоваскулярного риска. За период лечения аторвастатином при условии приема базисных противовоспалительных препаратов все показатели интенсивности системного воспаления уменьшились и стали характерными для минимальной активности ревматоидного артрита. Полученные результаты соответствуют данным В.В. Яроша и О.В. Радченко (2011) [7], Н.М. Никитиной и А.П. Реброва (2010) [2], а также ряда зарубежных исследователей [10, 11].
У всех больных ревматоидным артритом с гипер-холестеринемией отмечена положительная динамика в виде снижения концентраций ММП-9 и комплекса ММП-9/ТИМП-2 в сыворотке крови. Эти результаты патогенетически оправдывают применение аторвас-татина для уменьшения риска сердечно-сосудистых осложнений у данной категории пациентов. Больные, включенные в наше исследование, отметили хорошую
Таблица
Динамика маркеров иммунного воспаления, цитокинов, ММП-9 и комплекса MMП-9/ТИМП-2 у больных ревматоидным артритом
Показатель Контроль До лечения После лечения
СОЭ, мм/час 6,18±0,57 23,46±4,11 17,12±3,34
СРБ*, мкмоль/мл 4,12±0,18 21,96±6,68 10,41±2,26
DAS28 - 3,34±0,28 2,88±0,13
ИЛ-1-ß, пкг/мл 0,39±0,08 4,02±0,29 2,43±0,19
ФНО-а, пкг/мл 2,49±0,31 13,89±1,55 8,37±1,02
ИЛ-10, пкг/мл 2,41±0,52 11,42±1,61 7,81±0,92
ММП-9, нг/мл 234,83±11,38 335,16±18,26 254,18±14,51
ММП-9/ТИМП-2, нг/мл 7,83±1,69 18,42±2,34 14,82±1,95
* C-реактивный белок.
переносимость всех лекарственных препаратов. Побочные эффекты зарегистрированы не были. Литература
1. Митьковская Н.П., Курак Т.А., Авдей Л.Л. [и др.] Метал-лопротеиназная активность у пациентов с ревматоидным артритом: роль системного воспаления и традиционных факторов риска кардиоваскулярных заболеваний // Кардиология в Беларуси. 2011. № 3. С. 34-44.
2. Никитина Н.М., Ребров А.П. Применение аторвастатина у больных ревматоидным артритом с гиперлипидемией // Кардиология. 2009. № 9. С. 21-26.
3. Новикова Д.С., Попкова Т.В., Насонов Е.Л. Статины как основа профилактики сердечно-сосудистых осложнений при ревматоидном артрите // Клиническая фармакология и терапия. 2011. № 20 (1). С. 65-73.
4. Попкова Т.В., Новикова Д.С., Насонов Е.Л. Кардиоваску-лярные факторы риска при ревматических заболеваниях: связь с воспалением // Болезни сердца и сосудов. 2010. № 2. C. 46-53.
5. Турна А.А., Тогузов Р.Т. Матриксные металлопротеиназы и сердечно-сосудистые заболевания. // Артериальная ги-пертензия. 2009. Т. 15, № 5. С. 532-538.
6. Тутунов В.С., Зубарева М.Ю., Малышев П.П., Кухарчук В.В. Статины в ревматологии // Атеросклероз и дислипидемии. 2011. № 2. URL: http://cyberleninka.ru/article/n/statiny-v-revmatologii (дата обращения: 12.08.2014).
7. Ярош В.В., Радченко О.В. Сравнительный анализ влияния применения различных доз симвастатина и аторвастатина на иммунологические показатели у больных ревматоидным артритом высокой степени активности // Таврический медико-биологический вестник. 2010. Т. 13, № 1. С. 193-197.
8. Aletaha D., Neogi T., Silman A.J. [et al.] 2010 Rheumatoid arthritis classification criteria: an American College of Rheumatology/ European League Against Rheumatism collaborative initiative // Ann. Rheum. Dis. 2010. Vol. 69. P. 1580-1588.
9. Kitas G.D., Gabriel S.E. Cardiovascular disease in rheumatoid arthritis: state of the art and future perspectives // Ann. Rheum. Dis. 2011. Vol. 70. P. 8-14.
10. McCarey D.W., McInnes I.B., Madhok R. [et al.] Trial of Atorvas-tatin in Rheumatoid Arthritis (TARA): doubleblind, randomized placebo-controlled trial // Lancet. 2004. No. 363. P. 2015-2021.
11. Peters M.J., Symmons D.P., McCarey D.W. [et al.] EULAR evidence-based recommendations for cardiovascular risk management in patients with rheumatoid arthritis and other types of inflammatory arthritis - task force "Cardiovascular risk management in RA" // Ann. Rheum. Dis. 2010. Vol. 69, No. 2. P. 325-331.
Поступила в редакцию 26.12.2013.
