CC BY
40
© Феклисова Л.В., 2007
А.В. Феклисова
РЕЗУЛЬТАТЫ ПРИМЕНЕНИЯ ПРОБИОТИКА АЦИПОЛ У ДЕТЕЙ С РАЗЛИЧНОЙ ИНФЕКЦИОННОЙ ПАТОЛОГИЕЙ
МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского, Москва
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА В ПЕДИАТРИИ
Снижение показателей летальности и облегчения тяжести инфекционного процесса связано во второй половине ХХ века с внедрением в практику детского здравоохранения антибиотикотерапии. Полувековой опыт ее использования позволил выявить ряд отрицательных факторов, в частности снижение эффективности лечения в связи с развитием антибиотикорезистентных штаммов и одновременным угнетением нормофлоры кишечника. Эти дефекты можно ограничить при введении живых облигатных микроорганизмов, содержащихся в пробиотиках.
В числе наиболее распространенных в педиатрической практике пробиотических препаратов ведущее положение занимают бифидосодержа-щие. Многолетнее использование их пациентами, отсутствие регистрации побочных эффектов позволяет признать препараты безвредными для педиатрической практики [1, 2]. Ряд пробиотиков разработан с включением не менее важной другой группы постоянных микроорганизмов - лактобак-терий (ЛБ). Однако число их ограничено. Предложение использовать молочнокислые ацидофильные ЛБ для нормализации микрофлоры кишечника известны еще с публикаций И. И. Мечникова (Этюды оптимизма, 1888).
В литературе имеются единичные описания бактерий, при использовании отдельных штаммов из них suЫШs, L. salivaris и др.) у иммунодефи-цитных лиц при гнойно-воспалительном процессе обнаружена бактериемия. Вероятно, наличие этих сведений может объяснить более осторожное отношение к изготовлению препаратов из ЛБ. В последние годы показано, что свойства ЛБ преимущественно определяются не столько принадлежностью к виду, сколько зависят прежде всего от штамма [3-5].
Л Б обладают рядом важных свойств. Засел е-ние ими происходит с первых дней жизни с последующим постоянным присутствием в организме человека. Особенностью также является их широкое распространение в биотопах человеческого организма: они обитают во всех отделах пищевари-
тельного тракта от ротовой полости до толстой кишки, составляют превалирующую часть флоры вульвы и вагины, обнаруживаются в молоке человека и животных. В толстой кишке находят 106-107 КОЕ/г ЛБ. В процессе нормального метаболизма они способны образовывать молочную кислоту, перекись водорода, продуцировать лизо-цим и другие вещества с антибактериальной активностью, в целом являясь основным микробиологическим звеном формирования колонизационной резистентности и обусловливая антагонистическую активность, то есть обосновывая в практике возможность использования в качестве этио-тропной терапии. Этиотропный эффект ацидофильных ЛБ связан с их способностью образовывать на поверхности слизистой оболочки кишки защитную биопленку, препятствующую транслокации чужеродных микроорганизмов. Имеет значение способность продуктов их жизнедеятельности создавать кислую среду, образовывать антибактериальные компоненты, препятствующие адгезии. Безусловно, оказывает влияние механизм, свойственный всем микроорганизмам, - конкурентная борьба за эпитопы прикрепления и продукты питания. Антагонистический механизм воздействия ЛБ связан с тем, что они обладают протеоли-тической (за счет продуцирования внутри- и внеклеточных протеаз) и липолитической (расщепление жиров молока и некоторых триглицеридов) активностью [6-9].
Удалось также подтвердить, что антагонистическое действие, обеспеченное конкурентной борьбой ЛБ за сайты прикрепления, играет существенную роль в отношении адгезии ротавирусов. Некоторые штаммы ЛБ способствуют более быстрой ликвидации дисахаридазной недостаточности, что особенно важно для больных ротавирус-ным гастроэнтеритом [10].
В последние годы доказано их участие в иммунных реакциях. Взаимодействие ЛБ с макрофагами стимулирует продукцию интерлейкинов (ИЛ), влияющих на показатели клеточного иммунитета [11, 12].
В.М. Бондаренко при изучении механизмов иммуномодулирующей способности ЛБ описал, что при их взаимодействии с макрофагами стимулировалась продукция ИЛ10 и ИЛ12, изменялись показатели клеточного иммунитета [7].
Из числа ЛБ внимание изготовителей препаратов привлекают ацидофильная и болгарская палочки. Последняя используется особенно широко за рубежом при изготовлении молочнокислой продукции. Однако ацидофильная палочка обладает более высокой антагонистической активностью против патогенных и условно-патогенных микроорганизмов и большей способностью сохраняться в кишечнике. L. acidophylus использованы при изготовлении отечественных препаратов Ацилакт, Аципол. В отличие от единственного отечественного монопрепарата из ЛБ - Лактобактерина, сконструированного на L. fermentum (штамма не облигатной группы микроорганизмов), в рассматриваемых препаратах включены L. acidophilus, выделенные от здоровых лиц, в том числе и от детей. Штаммы селекционированы группой авторов ВНИИМИ (д.б.н. Н.С. Королева, к.б.н. Н.А. Бави-на) и сконструированы в препарат д.б.н. В.В. Поспеловой (МНИИЭМ им. Г.Н. Габричевского) [13, 14].
Аципол представляет лиофильно высушенную биомассу из смеси живых облигатных ацидофильных ЛБ NK1, NK2, NK5, NK12 и полисахарида кефирных грибков. В последние годы отмечены родственные связи между штаммами. Они обладают высокой биохимической активностью. При свертывании молока достигают предельно высокой кислотности 225Т, образуют L (+) молочную кислоту, физиологичную для человеческого организма. В эксперименте штаммы обладали антагонизмом в отношении шигелл Зоне, Флекснера, сальмонелл, протеев, стафилококков, холерного вибриона. Через 24-48 ч in vitro в 96-100% наступает гибель тест-культур. Ацидофильные ЛБ устойчивы к воздействию неблагоприятных условий пищеварительного тракта: выживают в щелочной среде, в присутствии солей желчи, хлористого натрия, фенола, обусловливая возможность выживания в различных отделах желудочно-кишечного тракта. Отмеченные характеристики послужили основанием для назначения Аципола в лечении больных острыми кишечными инфекциями (ОКИ), колитами, для коррекции дефицита ЛБ. Кроме положительного клинического эффекта влияние приема Аципола манифестировалось на показателях мукозального иммунитета [15].
Антигенемия при инфекционном процессе приводит к дефициту иммунокомпетентных клеток как вследствие их гибели, так и истощения дифференцировки, сопровождаясь иммуносупрес-сивным воздействием этиологического агента. Однако назначение иммунотропных средств требует осторожности в педиатрической практике. Терапия в остром периоде ОКИ предусматривает уско-
рение элиминации возбудителя. Назначение про-биотиков, в данном случае Аципола, может способствовать сокращению объема антибактериальных средств, особенно при их введении в ранние сроки болезни. Второй компонент Аципола - кефирные грибки также обладают иммуномодули-рующим влиянием. Японскими исследователями доказано их противоопухолевое действие и выведение вредных и радионуклидных веществ [16]. Инактивированная теплом биомасса кефирных грибков, позволяющая в производстве увеличить выход объема кисломолочной продукции, является полисахаридом, оказывающим иммуномодули-рующее влияние. В сухом веществе биомассы кефирных грибков содержится 40% углеводов, в том числе 30% полисахаридов, состоящих из глюкозы и галактозы, до 2% органических кислот, преимущественно молочной, 30-40% белков, содержащих незаменимые аминокислоты, включая повышенное количество валина, треонина [15].
В течение последних 15 лет коллектив сотрудников детского инфекционного отделения МОНИКИ провел исследования в соответствии с государственной программой ГИСК, включающей обследование рандомизированных групп, получавших и не получавших препарат, для оценки клинико-лабораторной эффективности применения Аципо-ла для лечения больных ОКИ бактериальной и вирусной этиологии, осложненного течения ОРЗ и у практически здоровых детей, посещающих детские коллективы, но имеющих отягощенный пре-морбидный статус (группа часто болеющих детей -ЧБД) и нарушение микрофлоры кишечника [15].
Суммарный анализ результатов применения Аципола в лечении 265 больных ОКИ, наблюдавшихся в 7 различных лечебных учреждениях, участвовавших в выполнении программы, свидетельствовал о 90% эффективности приема Аципо-ла. В исследование вошли преимущественно дети первых 3 лет жизни со среднетяжелой и тяжелой формой ОКИ различной этиологии (80% больных). У больных, нормализовавших испражнения к 5-му дню лечения, продолжительность кишечного синдрома составила 2,5 дня против 4,6 дней в контроле. В ходе лабораторного исследования получены сведения, документирующие позитивное влияние использования Аципола на показатели неспецифической резистентности - уровень лизо-цима, в^А (табл. 1 и 2).
Назначение Аципола на 2-3-й неделе новорожденным, находившимся в отделении для выхаживания в связи с функциональными кишечными расстройствами, способствовало нормализации испражнений, росту представителей облигатной микрофлоры, снижению содержания гемолизинпроду-цирующей кишечной палочки, энтеробактерий [17].
Следует отметить, что ни в одном наблюдении аллергические кожные проявления не возникали, процентное соотношение эозинофилов в анализах
Таблица 1
Динамика содержания сывороточных иммуноглобулинов и лизоцима у детей, получавших и не получавших Аципол
Группы обследованных п Лизоцим, мкг/мл !£А, г/л ДО, г/л ^М, г/л
1-е исследование 29 5,56±1,03 1,22±0,07 9,76±0,34 1,44±0,04
2-е исследование: получавшие Аципол не получавшие Аципол 19 10 10,42±0,4* 6,66±0,97 1,29±0,05 0,92±0,06 13,28±0,41* 10,76±0,47 0,44±0,03* 0,41±0,02*
* р<0,01 при сравнении показателей 1-го и 2-го исследований.
периферической крови либо достоверно уменьшалось, либо имело тенденцию к нему [15].
Таблица 2
Показатели sIgА в копрофильтратах детей основной группы и группы сравнения
Группы детей мг/мл
до лечения после лечения
Основная 0,673±0,22 0,911±0,359
Сравнения 0,575±0,13 0,389±0,109
Результаты комплексных клинико-лаборатор-ных исследований у получавших Аципол при лечении ОКИ позволили сформулировать показания к его применению:
• острые, затяжные, хронические кишечные инфекции установленной и неустановленной этиологии;
• повторное выделение возбудителей кишечных инфекций;
• длительные кишечные расстройства с отсутствием эффекта от предшествующей антибиотико-терапии и нарушением в микрофлоре кишечника;
• дисбактериоз кишечника и дефицит ЛБ в микрофлоре у детей с аллергическими проявлениями;
• ротавирусный гастроэнтерит [15].
У 90 больных с респираторной патологией Аципол был применен в лечении ЧБД (при средне-тяжелой форме, реже тяжелой и легкой).
Дети поступили в стационар в связи с эпизодом ОРЗ, протекавшего в 25,6% случаев со стенозиру-ющим ларинготрахеитом и в 56,7% - обструктив-ным бронхитом. Одновременно с общепринятым лечением 45 больным назначили Аципол по 1 табл. 2-3 раза в сутки в зависимости от возраста (до 1 года - 2 раза) в течение 6-10 дней (срок пребывания в стационаре). 45 детей, не получавшие препарат, служили группой сравнения. При сопоставлении продолжительности клинических проявлений обнаружено преимущество приема Аципола: достоверно короче была продолжительность повышенной температуры тела и достоверно быстрее (на 1-1,5 дня) купировались катаральные симптомы, кашель, одышка, прослушивание хрипов в легких, отсутствовало развитие осложнений [18].
Изучение видового состава аэробных и факультативно-аэробных микроорганизмов выявило нарушения в 3 биотопах слизистых оболочек верхних отделов респираторного тракта (передние отделы носовой полости, ротоглотки и аспират трахеи) у 77,8% больных. После лечения Ациполом уровень микробной обсемененности проб в 3 биотопах снизился, интенсивнее происходила элиминация грамотрицательных бактерий, реже обнаруживались ассоциации. Имеет значение, что в качественном и количественном составе аспирата трахеи в первом анализе были обнаружены наиболее высокая микробная обсемененность и наличие ассоциаций более 3 бактерий. Использование Аци-пола способствовало снижению уровня обсеменен-ности в 1,4 раза (до 262,5%), в то время как в группе сравнения этот показатель возрос на 51,4% (до 412,5%), а у 62,5% в аспирате обнаружены золотистый стафилококк, ассоциация грамотрицательных культур, что соответствовало глубоким нарушениям микро-флоры данного биотопа. В клинике это проявлялось развитием осложнений - бронхита, пневмонии, не отмечавшихся у больных основной группы.
В период разгара респираторной инфекции у 93,3% больных выявлены дисбиотические нарушения в биотопе - кишечник: не обнаруживались бифидобактерии и ЛБ, изменялось содержание кишечной палочки, увеличивалось количество ге-молизинпродуцирующих и лактозонегативных кишечных палочек. У больных, получавших общепринятую терапию без Аципола, эти отклонения становились еще более выраженными.
Включение в терапию Аципола выявило позитивное влияние препарата на тенденцию к нормализации измененных показателей иммунитета: так, увеличилась фагоцитарная активность - повысилось абсолютное число фагоцитирующих клеток при сохранении высоких показателей коэффициента завершенности фагоцитоза. В группе сравнения тот или другой показатель имели отрицательную динамику. Одновременно показано позитивное влияние приема Аципола на показатели местного иммунитета. У получавших Аципол отмечена стимуляция выработки в^А в слюне [18].
Учитывая, что Аципол обладает свойством восстанавливать нарушенную микрофлору и спо-
собствует повышению антиинфекционной резистентности макроорганизма, препарат применили для оздоровления 90 ослабленных, часто и длительно болеющих детей в периоде ремиссии (в закрытом учреждении): 55 получали и 35 не получали препарат. Из сравниваемых показателей произошло достоверное увеличение содержания гемоглобина, снизилась частота возникновения эпизодов ОРВИ, при возникновении ОРВИ отмечались лишь легкие и неосложненные варианты [15].
Результаты этих наблюдений подтверждены включением Аципола (2-недельный курс по 1 табл.) в комплекс оздоровительных мероприятий гастроэнтерологических и бронхолегочных санаториев (430 детей). Определено снижение заболеваемости ОРВИ в период пребывания в учреждении, а в случаях возникновения - наличие легких форм (без повышения температуры тела, кратковременный респираторный синдром, неосложненное течение) по сравнению с группами сравнения, не получавшими препарат.
В 2006 г. коллектив детского инфекционного отделения МОНИКИ повторно анализировал кли-нико-лабораторную эффективность применения Аципола в таблетках и вновь предлагаемую лекарственную форму - капсулы (1 капс. - 107 КОЕ) с равным содержанием кефирного грибка. Наблюдались 48 больных, госпитализированных для лечения среднетяжелой формы ОКИ, протекавшей преимущественно с синдромом гастроэнтерита, расшифрованного у большинства как ротавирус-ная инфекция. Аципол всем детям включали в состав общепринятой комплексной терапии (диета, оральная или при необходимости инфузионная регидратация, симптоматические средства, антибактериальное лечение по показаниям у 24%). Больным первого полугодия жизни назначали Аципол по 1 капс. дважды, более старшим - триж-
ды в день натощак перед едой. Для детей до 3 лет капсулы вскрывали. Курс лечения колебался от 6 до 10 дней. Лечение начинали с первого дня госпитализации. Аципол в капсулах получили 25 детей (основная группа), таблетки - 23 ребенка (группа сравнения). В табл. 3 представлены возрастной состав, отягощенность преморбидного состояния, использование антибактериальной терапии и сроки начала лечения, свидетельствовавшие о сходстве цифровых величин сравниваемых параметров обеих групп.
Высокая частота обнаружения отягощенности преморбидного состояния не является выборочной и обычно наблюдается у контингента стационарных больных. Чаще всего в анамнезе регистрировались пищевая и лекарственная аллергия, имелись сопутствующие ОРВИ, другие инфекции. В 1/3 случаев ОРВИ имела осложненное течение -стенозирующий ларинготрахеит, обструктивный бронхит, отит, пиелонефрит и др. Приведенные данные в табл. 3 свидетельствуют о сопоставимости сравниваемых показателей в группах как по частоте обнаружения признаков, так и их продолжительности.
У больных, получавших Аципол в капсулах, несколько раньше исчезали проявления интоксикации (вялость, снижение аппетита, рвота), быстрее нормализовались испражнения и ликвидировался их водянистый характер (табл. 4). В связи с неудовлетворительной динамикой стула потребовалась смена терапии и назначение антибиотиков 2 пациентам (8%), в группе сравнения - 5 детям (21,7%). Следует заметить, что применение капсул Аципола позволило избежать назначения энтерально вводимых антибактериальных препаратов в 60%, в группе сравнения они использовались в 2 раза чаще.
Дети хорошо переносили Аципол в той и другой лекарственной форме и даже при наличии отя-
Таблица3
Сравнительная характеристика групп детей с ОКИ, получавших Аципол
в капсулах и таблетках
Показатели Получавшие Аципол в капсулах (п=25) абс. (%) Получавшие Аципол в таблетках (п=23) абс. (%)
Возраст: до 1 года от 1 года до 3 лет от 3 до 12 лет 6 (24%) 11 (44%) 8 (32%) 7 (30,4%) 11 (47,8%) 5 (21,8%)
Отягощенность преморбидного состояния 22 (88%) 20 (87%)
Сопутствующие заболевания: ОРВИ кандидоз кожи и слизистых оболочек инфекция мочевыводящих путей 13 (52%) 3 (12%) 2 (8%) 9 (39,3%) 4 (17,4%) 1 (4,3%)
Использование антибактериальной терапии 9 (36%) 13 (69,6%)*
Сроки начала лечения, дни 2,25±0,22 1,90±0,19
* р<0,05.
Таблица 4
Частота обнаружения и продолжительность симптомов заболевания у детей, получавших Аципол в капсулах и таблетках
Симптомы Получавшие Аципол в капсулах (п=25) Получавшие Аципол в таблетках (п=23) р
абс. % Продолжительность, дни абс. % Продолжительность, дни
Интоксикация 20 80 1,60±0,11 13 56,5 2,38±0,29 <0,05
Температурная реакция 20 80 1,55±0,20 19 82,6 2,23±0,29 >0,05
Температура тела, 0С 38,5±0,17 (от 37,0 до 39,5) 38,13±0,33 (от 37,0 до 39,5) >0,05
Рвота 19 76 1,10±0,11 16 64,6 2,31±0,38 <0,01
Частота стула до начала лечения 5,9±0,70 (от 2 до 16 раз в сутки) 5,4±0,67 (от 2 до 10 раз в сутки) >0,05
Нормализация стула 23 92 5,45±0,35 18 78,3 7,90±0,90 <0,05
Водянистые испражнения 24 92 2,88±0,31 22 95,6 5,59±0,77 <0,01
Вздутие живота 16 64 2,06±0,21 16 64,6 2,63±0,34 <0,001
Боли в животе 9 36 1,56±0,34 14 60,9 2,57±0,42 < 0,05
гощенного аллергоанамнеза аллергические и другие побочные реакции не регистрировались. Достоверное сокращение сроков продолжительности рвоты у получавших Аципол в капсулах позволяет думать об отсутствии негативного влияния вскрытия капсул при назначении препарата детям раннего возраста и вместе с тем избежать не-
обходимости размельчения таблетки. В равной эффективности капсул и таблеток, возможно, имеет значение стойкость ЛБ к воздействию внешних вредных факторов пищеварительного тракта, а также сниженная активность соляной кислоты у детей раннего возраста. Проведение в динамике клинических анализов периферической крови и
мочи с постановкой в 40% случаев биохимических тестов (определение уровня мочевины, креатини-на, билирубина, аминотрансфераз, глюкозы) не выявило нарушений после окончания лечения.
При повторном микробиологическом исследовании фекалий патогенные бактерии не обнаружены у пациентов обеих групп.
Результаты обследования на присутствие ро-тавирусов в фекалиях (реакция РНГА) свидетельствовали о вирусологической санации после отмены лечения (к 6-7-му дню) у 50% (у 8 из 16) детей основной группы и 36,4% (4 из 11) - контрольной.
Изучение копрограмм пациентов обеих групп в динамике показало сходные позитивные сдвиги. В группе получавших Аципол в капсулах раньше наметилась отчетливая тенденция к нормализации тонкокишечного пищеварения (на 6-7-й день). Последнее нашло отражение в сокращении частоты обнаружения в этот период избытка жирных кислот, крахмала, йодофильной флоры на 15-20%. Назначение Аципола вне зависимости от использования лекарственной формы способствовало поддержанию высокого уровня облигатных анаэробов при более замедленном восстановлении содержания кишечной палочки. Отмечалась одно-
направленная тенденция к элиминации гемолизин-продуцирующих и лактозонегативных форм кишечной палочки. Динамика содержания грампо-ложительных, грамотрицательных бактерий и грибов в сравниваемых группах не имела отличий.
Итак, выполненные в более поздние сроки (2006 г.) исследования подтвердили клиническую и лабораторную эффективность препарата Аципол в лечении детей, больных ОКИ, равную отмечаемой и в предшествующий 10-летний период. Наряду с этим доказана возможность использования лекарственной формы -капсул, так как равный терапевтический эффект был документирован при введении в этой форме на порядок меньших количеств биомассы ЛБ.
Таким образом, многолетнее использование комплекса клинико-лабораторных исследований свидетельствует об эффективности применения отечественного содержащего ЛБ препарата Аципол у больных с различной инфекционной патологией. Прием Аципола способствует сокращению продолжительности общих и местных клинических проявлений, микробиологическим подтверждением чего служат восстановление содержания и функционирования нормофлоры, более быстрые сроки элиминации патогенных и условно-патогенных микроорганизмов.
ЛИTEPATУPA
1. Шендеров БА. Вестник PAM^ 2005; 12: 13-17.
2. Гончарова Г.И. Ж. Aнтибиотики и химиотерапия. 1989; 34(6): 462-466.
3. Анохина И.В., Кравцов Э.Г. Всерос. науч.-практич. конференция «Вакцинология-2006». M., ГИСК. 2006: 14-15.
4. Бондаренко В.М., Мацулевич Т.В. Дисбактериоз кишечника как клинико-лабораторный синдром. M., 2007: 300.
5. Koll-Klais P, Mandar R, Lenbur E et al. J. Oral Microbiol. Immunol., 2005; 20(6): 354-361.
6. Анкирская Л.С., Уварова Е.В., Муравьева В.В и др. Ж. Mикробиология. 2004; 4: 54-58.
7. Бондаренко В.М. Вестник PAM^ 2006; 1: 18-24.
8. Куваева И.Б., Ладодо К.С. Mикроэкологические и иммунные нарушения у детей. M., 1991.
9. Ленцнер АА. Тезисы IV Всерос. съезда эпидемиологов, микробиологов. 1989: 100.
10. Juntunen M, Kiriavainen P, Quwehand et al. Clin. Diag. Lab. Immunol. 2001; 8 (2): 293-296.
11. Cross M, Mortensen R, Gill H. Med Microbiol. Immunol. 2002; 191: 49-53.
12. Morean M. Arch. Pediatr. 2000; 7 (2): 247-248.
13. Поспелова В.В. «Успехи в области изучения и производства антибиотиков». М., 1990: 160-167.
14. Ганина В.И. Научные и практические основы биотехнологии кисломолочных продуктов и препаратов с пробиоти-ческими свойствами. Автореф. дисс. ... докт. мед. наук. М., 2001: 48.
15. Биологически активный эубиотик аципол. Пособие для врачей. М., 1998: 18.
16. Shiomi M, Sasaki R, Murofushi M et al. Japan J. Med. Sci. Biol. 1982; 35: 75-80.
17. Дементьева Г.М., Кушнарева М.В., Черноног И.Н. и др. Ж. «Педиатрия». 1995; 3: 73-76.
18. Целипанова Е.Е. Клинико-лабораторная оценка биологического препарата аципол у детей с респираторной патологией. Автореф. дисс. ... канд. мед. наук. М., 2001: 24.
