CC BY
22
Для корреспонденции
Воробьева Ольга Андреевна - ассистент кафедры
клинической фармакологии и пропедевтики внутренних
болезней Института клинической медицины
им. Н.В. Склифосовского ФГАОУ ВО Первый МГМУ
им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет)
Адрес: 119435, Российская Федерация, г. Москва,
ул. Большая Пироговская, д. 2, стр. 4
Телефон: (968) 679-74-54
E-mail: asturia777@mail.ru
http://orcid.org/0000-0001-9292-4769
Воробьева О.А., Ших Е.В., Дроздов В.Н., Ших Н.В.
Результаты применения комбинированного пробиотика (Lactobacillus rhamnosus GG и Bifidobacterium animalis spp. lactis 8B-12) у детей с гастроинтестинальными и кожными проявлениями пищевой аллергии
Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова Министерства здравоохранения Российской Федерации (Сеченовский Университет), 119991, г. Москва, Российская Федерация
I.M. Sechenov First Moscow State Medical University, Ministry of Health of the Russian Federation (Sechenov University), 119991, Moscow, Russian Federation
В настоящее время имеется достаточно доказательных данных о влиянии микробиома кишечника на формирование и течение пищевой аллергии у детей. Коррекция нарушений состава микробиоты желудочно-кишечного тракта оказывает благотворное влияние на течение аллергических заболеваний, в том числе путем регулирования зависящего от нее соотношения в организме ребенка провоспалительных и противовоспалительных цитокинов, а также уровня иммуноглобулина Е.
Цель исследования - изучить эффективность применения комбинированного пробиотика при пищевой аллергии у детей.
The results of the use of a combined probiotic (,Lactobacillus rhamnosus GG and Bifidobacterium animalis spp. lactis BB-12) in children with gastrointestinal and skin manifestations of food allergy
Vorobieva O.A., Shikh E.V., Drozdov V.N., Shikh N.V.
Финансирование. Исследование проведено при финансовой поддержке АО «ГлаксоСмитКляйн Хелскер». Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Вклад авторов. Концепция и дизайн исследования - Ших Е.В., Дроздов ВН.; сбор данных - Ших Е.В., Дроздов ВН., Ших Н.В., Воробьева О.А.; статистическая обработка данных - Дроздов В.Н.; написание текста - Дроздов В.Н., Воробьева О.А.; редактирование, утверждение окончательного варианта статьи, ответственность за целостность всех частей статьи - все авторы.
Для цитирования: Воробьева О.А., Ших Е.В., Дроздов ВН., Ших Н.В. Результаты применения комбинированного пробиотика (Lactobacillus rhamnosus GG и Bifidobacterium animalis spp. lactis ВВ-12) у детей с гастроинтестинальными и кожными проявлениями пищевой аллергии // Вопросы питания. 2023. Т. 92, № 3. С. 79-86. DOI: https://doi.org/10.33029/0042-8833-2023-92-3-79-86 Статья поступила в редакцию 30.03.2023. Принята в печать 29.05.2023.
Funding. This study was carried out with the financial support of GlaxoSmithKline Healthcare JSC. Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.
Contribution. The concept and design of the study - Shikh E.V., Drozdov V.N.; data collection - Shikh E.V., Drozdov V.N., Shikh N.V., Vorobieva OA.; statistical data processing - Drozdov V.N.; writing the text - Drozdov V.N., Vorobieva O.A.; editing, approval of the final version of the article, responsibility for the integrity of all parts of the article - all authors.
For citation: Vorobieva O.A., Shikh E.V., Drozdov V.N., Shikh N.V. The results of the use of a combined probiotic (Lactobacillus rhamnosus GG and Bifidobacterium animalis spp. lactis ВВ-12) in children with gastrointestinal and skin manifestations of food allergy. Voprosy pitaniia [Problems of Nutrition]. 2023; 92 (3): 79-86. DOI: https://doi.org/10.33029/0042-8833-2023-92-3-79-86 (in Russian) Received 30.03.2023. Accepted 29.05.2023.
Материал и методы. В проспективное рандомизированное контролируемое исследование были включены 92 ребенка в возрасте от 4 до 5 лет, имеющих кожные и гастроинтестинальные проявления пищевой аллергии. Пациенты основной группы (n=46) в течение 21 дня получали 2 раза в сутки по 2 жевательные таблетки Бифиформ Кидс, содержащие в 1 таблетке пробиотические микроорганизмы Lactobacillus rhamnosus GG в количестве не менее 1х109 КОЕ, Bifidobacterium animalis spp. lactis BB-12 не менее 1х109 КОЕ, тиамина мононитрат 0,40 мг, пиридоксина гидрохлорид 0,50мг; дети из группы сравнения (n=46) данный комплекс не получали. Все дети, включенные в исследование, на момент включения в исследование не получали лекарственной терапии, направленной на лечение пищевой аллергии. Динамику интенсивности кожных симптомов пищевой аллергии оценивали с использованием индекса SCORAD, гастроинте-стинальных проявлений - по балльной шкале через 21 день и через 4 и 6 мес (2, 3 и 4-й визиты). В сыворотке крови детей при исходном обследовании, а также через 21 день и через 6 мес (1, 2 и 4-й визиты) определяли концентрацию иммуноглобулина Е (IgE), интерлейкинов (ИЛ) -17 и -10 иммуноферментным методом.
Результаты. На фоне приема комбинированного пробиотика у детей из основной группы отмечалось снижение индекса SCORAD с 12,4±2,3 до 7,6±1,8 (р<0,05), что было статистически значимо ниже (р<0,05) по сравнению с показателем у детей из группы сравнения, не принимавших пробиотик, на момент завершения исследования - 12,2±1,9 (исходно 12,1±2,4). На 21-й день зафиксировано статистически значимое снижение уровня провоспалительного ИЛ-17 (на 27%) и статистически достоверное повышение концентрации противовоспалительного ИЛ-10 (на 38,9%). На фоне приема пробиотика с витаминами В1 и В6 у детей из основной группы снижалась выраженность таких гастроинтестиналь-ных симптомов, как боль, урчание в животе, отрыжка воздухом, вздутие живота, отхож-дение газов, учащение стула и снижение его оформленности (р<0,05) по сравнению с группой больных, не получавших комплекс, в которой интенсивность жалоб, связанных с гастроинтестинальными проявлениями, не изменилась. В основной группе пациентов наиболее выраженная клиническая эффективность отмечалась непосредственно сразу по завершении курса приема. В последующие 5 мес наблюдения у отдельных пациентов основной группы интенсивность симптомов нарастала, но в целом интенсивность жалоб оставалась ниже, чем до начала приема пробиотика (р<0,05). У детей из основной группы выявлено статистически значимое снижение концентрации IgE с 184±121 кЕ/л на 43,5% при 2-м визите и на 38,0% при 4-м визите (р<0,05), тогда как у детей из группы сравнения его уровень не изменялся, составив соответственно 176±141, 165±121 и 178±132 кЕ/л.
Заключение. Полученные результаты исследования свидетельствуют об эффективности применения комбинированного пробиотика Бифиформ Кидс (Lactobacillus rhamnosus GG, Bifidobacterium animalis spp. lactis ВВ-12) с витаминами В1 и В6 у детей с легкими формами гастроинтестинальных и кожных проявлений пищевой аллергии в отношении как выраженности клинической симптоматики заболевания (кожные проявления, боль, урчание в животе, отрыжка воздухом, вздутие живота и отхождение газов, учащение стула и снижение его оформленности), так и динамики биохимических показателей - снижения уровня IgЕ.
Ключевые слова: пробиотики; гастроинтестинальные симптомы; пищевая аллергия; IgЕ; ИЛ-17; ИЛ-10; LGG; ВВ-12
At present, there are sufficient data on the influence of the gut microbiome on the development of food allergy and its progression. Changes in gut microbiome composition could positive impact on the course of allergic diseases by means of regulating the ratio of pro - and anti-inflammatory cytokines, as well as immunoglobulin E level.
The purpose of the research was to study the effectiveness of combinedprobiotic in treatment of food allergies in children. Material and methods. The prospective randomized controlled study included 92 children aged from 4 to 5 years with symptoms of food allergy, involving the skin and gastrointestinal tract. The main group (n=46) took two chewable tablet Bifiform Kids (Lactobacillus rhamnosus GG >1x109 CFU, Bifidobacterium animalis spp. lactis BB-12 >1x109 CFU, thiamine mononitrate 0.40 mg, pyridoxine hydrochloride 0.50 mg per tablet) 2 times per day during 21 days. The control group (n=46) did not take the complex. The dynamics of the severity of food allergy skin symptoms was assessed using the SCORAD index, of gastrointestinal manifestations -on a point scale after 21 days and after 4 and 6 months (visits 2, 3 and 4). The concentration of immunoglobulin E, interleukins IL-17 and IL-10 was determined by enzyme immunoassay in blood serum at the baseline, as well as after 21 days and after 6 months (visits 1, 2 and 4) after the study initiation.
Results. The SCORAD index among children from the main group decreased from 12.4±2.3 до 7.6±1.8 (р<0.05) while taking a combined probiotic. It was significantly lower (р<0.05) compared to the control group (SCORAD index changed from 12.1±2.4 to 12.2±1.9). On the 21st day, a statistically significant decrease in level of pro-inflammatory IL-17 (by 27%) and a statistically significant increase in the concentration of anti-inflammatory IL-10 (by 38.9%) were recorded. In children from the main group, the severity of such gastrointestinal symptoms as pain, rumbling in the abdomen, belching with air, bloating, gas discharge, increased stool and its unformularity, decreased compare to the control group of patients (р<0.05), in which the intensity of complaints related to gastrointestinal manifestations did not change. In the main group of patients, the most clinical efficacy was noted immediately after the end of the probiotic intake. In the following five months, the intensity of symptoms increased in individual subjects from the main group, but in general, the intensity of complaints remained significantly lower than before probiotic intake (р<0.05). Children from the main group showed a significant decrease in IgE level from 184±121 kU/l by 43.5% at visit2 and by 38.0% at visit 4 (p<0.05), while in children from the control group its level didn't change, amounting to 176±141, 165±121 and 178±132 kU/l, respectively. Conclusion. The results of the study show the effectiveness of the use of a combined probiotic (Lactobacillus rhamnosus GG, Bifidobacterium animalis spp. lactis ВB-12) with vitamins B1 and B6 in children with mild forms of gastrointestinal and skin manifestations of food allergy, both in relation to the severity reduction of the clinical symptoms of the disease (skin manifestations, pain, rumbling in the abdomen, belching with air, bloating, gas discharge, increased stool and its unformularity), and in relation to the dynamics of biochemical parameters - a decrease in the level of IgE.
Keywords: probiotics; gastrointestinal symptoms; food allergy; IgE; IL-17; IL-10; LGG; BB-12
Рост числа аллергических заболеваний среди детского населения за прошедшие несколько десятилетий определяет необходимость более тщательного изучения
патогенеза данной группы заболеваний и возможности их коррекции. Одним из наиболее актуальных аллергических заболеваний детей раннего и дошкольного
возраста является пищевая аллергия. Патогенез пищевой аллергии включает сложные иммунные механизмы, основной из них - дисбаланс ^^(^-клеточного ответа. Так, в норме при знакомстве с чужеродными «пищевыми» белками отмечается активация Т- и В-клеточного звена иммунной системы, однако симптомы аллергии не появляются ввиду формирования толерантности организма к белкам пищи. При пищевой аллергии такая толерантность не формируется, что обусловлено по большей части гиперактивностью Th2-клеток, за счет которой происходит чрезмерная выработка пищевых специфических IgE-антител. В ходе развития и течения пищевой аллергии ребенка беспокоят не только проявления со стороны желудочно-кишечного тракта (вздутие, диарея, боли в животе), но и кожные проявления (дерматит, высыпания по типу крапивницы и др.) [1]. В ходе изучения связи микробиома и иммунологических изменений, ассоциированных с пищевой аллергией, было выявлено, что нарушения в составе микробиома в раннем детстве ассоциированы с дисбалансом Th1/ Th2-клеточного ответа, клинически это проявляется повышением интенсивности симптомов аллергии [2]. Таким образом, подтверждается связь между составом микробиома кишечника и активацией иммунных механизмов, лежащих в основе аллергических заболеваний.
Исследования, посвященные применению различных пробиотиков при аллергических заболеваниях у детей, указывают на положительные результаты, в том числе при пищевой аллергии у детей разных возрастных групп [3]. В клинических работах продемонстрировано, насколько может быть полезен анализ микробиома кишечника у детей с аллергией для определения возможностей коррекции как самого состава микробиома, так и иммунных механизмов, которые обеспечивают развитие и течение аллергии. Так, например, повышение доли Ruminococcus gnavus и Faecalibacterium prausnitzii и снижение количества Bifidobacterium longum в составе кишечной микробиоты ассоциировано с наличием IgE-опосредованных аллергических заболеваний у детей [4]. Описано также непосредственно положительное воздействие пробиотиков в отношении моделирования иммунного ответа. Активация противоаллергических механизмов с помощью пробиотических штаммов - Bifidobacterium breve (M-16V), Bifidobacterium infantis, Bifidobacterium animalis (NR252, NR253), Lactobacillus plantarum (NR8), Lactobacillus rhamnosus (NR6), была подтверждена в исследованиях in vitro [5]. Влияние приема Lactobacillus rhamnosus GG на состав микробиоты и выраженность диспептических явлений у детей с аллергией на белок коровьего молока описаны в исследовании M. Mennini и соавт. [6]. В ходе исследования выявлено, что у детей, принимавших препараты на основе Lactobacillus rhamnosus GG, более выражена толерантность к введению разнообразных пищевых белков, в том числе интактного белка коровьего молока [6].
Применение пробиотиков снижает активность проявления не только пищевой аллергии, но и симптомы
иных аллергических заболеваний. В контролируемом исследовании C. Anania и соавт. показано достоверное снижение назальных симптомов у детей с аллергическим ринитом, получавших комбинированный пробио-тический фармпрепарат (Bifidobacterium animalis ssp. lactis BB-12 DSM 15954 и Еnterococcus faecium L3 LMGP-27496). Исследование проводили с участием детей от 6 до 17 лет, имеющих клинические проявления аллергического ринита [7].
Наряду с описанными положительными результатами применения пробиотиков для профилактики или терапии аллергических заболеваний, в некоторых исследованиях описано отсутствие эффекта их применения. Так, в ходе плацебо-контролируемого исследования E.L. Plummer и соавт. применение пробиотиков в постна-тальный период у глубоко недоношенных детей не показало положительного влияния в профилактике развития аллергии к моменту достижения возраста 12 мес [8]. На момент завершения исследования симптомы и наличие сенсибилизации к распространенным аллергенам оценивали у 281 ребенка: не было выявлено статистически значимой разницы в частоте развития кожных проявлений между основной группой, принимающей пробиотик, и плацебо (30 и 27%, 95% доверительный интервал от -8,45 до 13,75). Данные результаты вместе с результатами многочисленных исследований могут свидетельствовать как о наличии дополнительных патогенетических аспектов формирования аллергических заболеваний, так и о недостаточно широкой выборке пациентов. Авторы также делают вывод о необходимости проведения более масштабных исследований, посвященных влиянию пробиотиков на предупреждение развития и течение аллергических заболеваний у детей [8].
Активное изучение проблемы и получение неоднозначных для интерпретации результатов указывают на необходимость дальнейшего проведения исследований, посвященных коррекции микробиоты кишечника с использованием различных пробиотических штаммов и их комбинаций. В перспективе подобного рода исследования могут открыть новые возможности коррекции выраженности симптомов аллергии, а также профилактики данной группы заболеваний путем коррекции состава микробиоты кишечника.
Основной целью исследования было изучение эффективности применения комбинированного пробиотика, содержащего Lactobacillus rhamnosus GG, Bifidobacterium animalis spp. lactis ВВ-12, а также витамины В1 и В6, у детей с гастроинтестинальными и кожными проявлениями пищевой аллергии.
Материал и методы
В проспективное рандомизированное контролируемое исследование были включены дети от 4 до 5 лет с гастроинтестинальными и кожными проявлениями пищевой аллергии [9].
Критерии включения: возраст от 4 до 5 лет, наличие пищевой аллергии с кожными и гастроинтестинальными проявлениями, подписанное родителями/опекунами пациентов информированное согласие, отсутствие на момент включения острых инфекционных заболеваний и/или обострения хронических заболеваний.
Критерии исключения из исследования: развитие острого инфекционного заболевания, состояния, требующие госпитализации, отказ родителей/опекунов от участия в исследовании.
Рандомизацию пациентов осуществляли по принципу «первый, второй» на 1-м визите при включении в исследование. Каждому рандомизируемому пациенту присваивали номер в соответствии с последовательно увеличивающимся значением (1, 2 и т.д.). По результатам рандомизации было сформировано 2 группы: в 1-ю (основную) группу включены 46 детей с клиническими проявлениями пищевой аллергии, средний возраст которых составил 4,3±0,3 года; во 2-ю группу (сравнения) - 46 детей с клиническими проявлениями пищевой аллергии, средний возраст -4,4±0,4 года. Дети основной группы в течение 21 дня получали 2 раза в сутки по 2 жевательные таблетки Бифиформ Кидс (Pfizer Consumer Manufacturing, Италия), в каждой - Lactobacillus rhamnosus GG не менее 1х109 КОЕ, Bifidobacterium animalis spp. lactis BB-12 не менее 1х109 КОЕ, тиамина мононитрат 0,4 мг, пиридоксина гидрохлорид 0,5 мг (суточное поступление составило 1,6 и 2,0 мг соответственно при норме потребления для данной возрастной группы витамина В1 - 0,9 мг/сут, В6 - 1,2 мг/сут), дети группы сравнения данный комплекс не получали. Все пациенты, включенные в исследование, завершили его в установленные сроки.
Для оценки тяжести кожных проявлений пищевой аллергии при включении в исследование (1-й визит) и на контрольных визитах (через 21 день, 4 и 6 мес - 2, 3 и 4-й визиты) использовали индекс SCORAD (Severity Scoring of Atopic Dermatitis). Для расчета индекса оценивали распространенность кожных поражений, интенсивность клинических проявлений и субъективные симптомы. Итоговую величину индекса SCORAD рассчитывали по формуле:
индекс SCORAD = А/5 + 7В/2 + С,
где А - площадь поражения кожи, в %; В - сумма баллов объективных признаков; С - сумма баллов субъективных признаков. Для интерпретации применяли следующие категории: легкая форма течения по SCORAD -<20 баллов, среднетяжелая форма - 20-40 баллов, тяжелая форма - >40 баллов.
Гастроэнтерологические проявления (боль в животе, урчание, вздутие живота, отрыжку воздухом, отхожде-ние газов, частоту и характер стула) оценивали путем анкетирования в ходе исследования на каждом визите. Выраженность симптомов определяли по шкале от 1 до 7 баллов. Предложенные вопросы касались симптомов
в течение прошлой недели. На каждый вопрос предлагался 1 вариант ответа, которому присваивалось определенное количество баллов.
В сыворотке крови детей при исходном обследовании, а также через 21 день и через 6 мес (1, 2 и 4-й визиты) определяли концентрацию иммуноглобулина Е (IgE), интерлейкинов (ИЛ) 17 и ИЛ-10 иммуноферментным методом с использованием набора реагентов для определения общего иммуноглобулина (Human GmbH, Германия) (референсные значения для детей 1-6 лет - 0-60 кЕ/л) и наборов реагентов «Интерлейкин-17 высокочувствительный (IL-17A hs)», 96, eBioscience (Bender MedSystems, Австрия) и «Интерлейкин-10 высокочувствительный», 96, eBioscience (Bender MedSystems) (референсные значения для ИЛ-17 - 0,01-15,0 пг/мл; для ИЛ-10 - 0,05-25 пг/мл).
Статистическую обработку данных проводили с использованием программных пакетов Excel 7.0 и Statistica 6.0. Статистическую значимость различий оценивали с помощью непараметрических критериев Манна-Уитни и Вилкоксона.
Результаты
Динамика клинических проявлений пищевой аллергии
Гастроинтестинальные и кожные проявления пищевой аллергии отмечались у всех детей, включенных в исследование. Выраженность кожных проявлений на момент включения в исследование у детей основной группы и группы сравнения достоверно не различалась: индекс SCORAD составил около 12 баллов (см. таблицу). На фоне приема пробиотика в течение 21 дня у детей основной группы отмечалось статистически значимое снижение индекса SCORAD на 38,7% (р<0,05). Через 4 и 6 мес после окончания приема про-биотика средние значения индекса SCORAD в основной группе повышались (см. таблицу), но были достоверно ниже, чем на момент включения в исследование и по сравнению с показателями индекса в группе детей, не принимавших комплекс.
На момент включения в исследование не было статистически значимых различий между интенсивностью гастроинтестинальных проявлений пищевой аллергии у пациентов обеих групп по результатам анкетирования: боль, урчание в животе, вздутие живота, отхождение газов, учащение и снижение оформленно-сти стула (см. таблицу). На фоне приема пробиотика с витаминами у детей снижалась выраженность определяемых симптомов. Во 2-й группе пациентов, не получавших пробиотик, интенсивность жалоб, связанных с гастроинтестинальными проявлениями, практически не изменилась. В основной группе пациентов наиболее выраженная клиническая эффективность отмечалась непосредственно сразу по окончании курса приема пробиотика. В последующие 5 мес наблюдения у отдельных детей основной группы интенсивность симптомов нарастала, но в целом интенсивность жалоб
Динамика клинических симптомов пищевой аллергии с гастроинтестинальными проявлениями, баллы (М±а) Dynamics of clinical symptoms of food allergy with gastrointestinal manifestations, points (M±a)
Симптом Symptom 1-й визит Visit 1 2-й визит (21 день) Visit 2 (21 days) 3-й визит (4 мес) Visit 3 (4 mon) 4-й визит (6 мес) Visit 4 (6 mon)
основная группа main group группа сравнения control group основная группа main group группа сравнения control group основная группа main group группа сравнения control group основная группа main group группа сравнения control group
Кожные проявления (индекс SCORAD) Skin manifestations (SCORAD index) 12,4±2,3 12,1 ±2,4 7,6±1,81 12,2±1,9* 8,4±1,11 12,9±2,5* 10,2±1,71 12,8±2,1*
Боль в животе / Abdominal pain 4,2±0,9 4,1 ±1,0 1,8±1,11 4,0±1,1 * 2,0±1,41 4,0±1,6* 2,7±2,41 4,1 ±1,7*
Урчание в животе Rumbling in the stomach 3,5±0,7 3,3±0,8 1,5±0,91 3,2±0,9* 1,7±1,11 3,3±1,1* 2,1±1,81 3,4±1,0*
Вздутие живота / Bloating 4,1 ±2,3 4,1 ±2,1 1,0±1,01 4,2±2,0* 1,3±1,01 4,1±1,9* 1,9±1,81 3,9±1,8*
Отрыжка воздухом Belching with air 2,3±1,1 2,2±0,9 1,5±0,71 2,3±1,1* 1,7±1,51 2,4±0,9* 1,8±1,41 2,4±1,2*
Отхождение газов Gas discharge 3,8±2,0 3,9±1,8 1,8±1,11 4,0±1,7* 1,9±2,01 4,1 ±1,6* 2,3±2,11 4,0±1,8*
Учащение стула / Increased stool 5,1±2,2 4,9±2,3 1,3±1,31 4,8±2,4* 1,4±1,51 4,7±2,0* 2,4±2,11 4,2±1,9*
Неоформленный стул Unformed stool 4,0±2,0 4,1 ±1,9 1,1±1,41 4,2±1,7* 1,4±1,51 4,3±1,7* 2,6±1,91 4,1 ±1,8*
П р и м е ч а н и е. Здесь и на рис. 1, 2: статистически значимые различия (р<0,05): * - между показателями основной группы и группы сравнения согласно критерию Манна-Уитни;1 - от показателя при исходном обследовании (1-й визит) согласно критерию Вилкоксона.
N o t e. Here and in figures 1, 2: statistically significant differences (p<0.05): * - between the indicators of the main group and the control group according to the Mann-Whitney test;1 - from the indicator at the initial examination (visit 1) according to the Wilcoxon test.
оставалась достоверно ниже, чем до начала приема пробиотика, что и демонстрируют данные, указанные в таблице.
Динамика показателей гуморального иммунитета
При включении в исследование статистически значимых различий концентрации ИЛ-10, ИЛ-17, IgE в крови у детей обеих групп не отмечалось [9] (рис. 1, 2).
На 21-й день исследования у детей из основной группы отмечалось статистически значимое (р<0,05) повышение на 38,9% концентрации противовоспалительного ИЛ-10. Его уровень был достоверно выше по сравнению с таковым у детей из группы сравнения. Данная тенденция сохранялась к 6-му месяцу наблюдения (см. рис. 1).
На фоне приема пробиотика с витаминами спустя 21 день у детей из основной группы отмечалось статистически значимое снижение уровня провоспалительного ИЛ-17 на 27,0% (р<0,05), в то время как у детей из группы сравнения этот показатель не изменился. Данная тенденция сохранялась к 6-му месяцу наблюдения (см. рис. 1).
Исходно повышенные значения IgE определялись у детей в обеих группах (рис. 2). У детей из основной группы на фоне применения пробиотика отмечалось статистически значимое снижение уровня IgE на 43,5% с последующей незначительной тенденции к его повышению к 6-му месяцу наблюдения. Уровень IgE у детей основной группы оставался статистически значимо ниже (р<0,05), чем до назначения пробиотика, а также был достоверно ниже (р<0,05), чем у детей из группы сравнения.
Обсуждение
Полученные в ходе исследования результаты свидетельствуют об эффективности применения пробиотика, содержащего Lactobacillus rhamnosus GG, Bifidobacterium animalis spp. lactis BB-12 и витамины В1 и В6, при пищевой аллергии, что проявляется в снижении выраженности
Основная группа Группа сравнения
Main group Control group
■ Интерлейкин-10, пг/мл / Interleukin-10, pg/ml □ Интерлейкин-17, пг/мл / Interleukin-17, pg/ml
Рис. 1. Динамика уровня интерлейкинов в сыворотке крови детей основной группы и группы сравнения
Fig. 1. Dynamics of serum interleukin level in children from the main and the control groups
3
LU
1-й визит Visit 1
2-й визит Visit 2
4-й визит Visit 4
Основная группа Main group
1-й визит Visit 1
2-й визит Visit 2
4-й визит Visit 4
Группа сравнения Control group
Рис. 2. Динамика уровня иммуноглобулина Е в сыворотке крови детей основной группы и группы сравнения
Fig. 2. Dynamics of serum immunoglobulin E level in children from the main and the control groups
гастроинтестинальных симптомов пищевои аллергии и в статистически значимом снижении индекса SCORAD на момент завершения приема пробиотика продолжительностью 21 день у детеИ из основной группы. На фоне применения пробиотиков у детей из основной группы снижалась выраженность кожных симптомов пищевой аллергии: уменьшались интенсивность зуда и площадь поражения кожных покровов. Обнаруженное статистически значимое снижение индекса SCORAD у детей из основной группы на 21-й день исследования и через 6 мес подтверждает гипотезу о положительном влиянии приема пробиотиков на течение пищевой аллергии у детей. В данной ситуации невозможно оценить вклад приема витаминов В1 и В6, так как данные нутриенты могут вносить вклад в развитие и функционирование иммунной системы в целом, но данных о положительной взаимосвязи дополнительного приема этих витаминов на течение аллергических заболеваний не описано. Изменения биохимических показателей, выявленные в ходе исследования, дают возможность патогенетически обосновать клиническую динамику, полученную в результате применения пробиотика, изменением иммунных функций организма. Зафиксировано статистически значимое снижение уровня IgE и ИЛ-17 и статистически значимое повышение концентрации ИЛ-10. Известно, что прием пробиотиков действительно активирует регуляторные Т-клетки, которые, в свою очередь, высвобождают противовоспалительный цитокин ИЛ-10 [10]. Подробно повышение экспрессии ИЛ-10 in vivo описано в экспериментальном исследовании на мышах, где экспрессия в том числе данного цитокина подавлялась введением химиотерапевтических препаратов. В дальнейшем после такого подавления заселение кишечника мышей Lactobacillus rhamnosus (NK210) и Bifidobacterium longum (NK219) приводило к восстанов-
лению уровня данного противовоспалительного цито-кина [11]. В другом исследовании in vivo (с использованием мышей) выявлена взаимосвязь между снижением уровня экспрессии Т-хелперов (TH17) в тонкой кишке, а также уровнем ИЛ-17 и нарушением состава микро-биоты в виде преобладания комменсальной флоры. Однако направленность данной взаимосвязи не установлена, что лишний раз свидетельствует о необходимости проведения дальнейших исследований, посвященных влиянию кишечной микробиоты на функционирование иммунной системы организма [12].
Результаты проведенного исследования согласуются с опубликованными в литературе данными других исследований. В исследовании Р. Kirjavainen и соавт. описано снижение индекса SCORAD у детей с аллергическим дерматитом на фоне применения пробиотика (Lactobacillus rhamnosus GG) в течение 2 мес по сравнению с группой плацебо (в основной группе отмечалось снижение в среднем на 14 баллов к моменту окончания приема препарата, в контрольной - на 5 баллов) [13]. В исследовании A. Martinez-Canavate и соавт. показано не только положительное влияние пробиотиков на выраженность симптомов аллергических заболеваний у детей, но и подтверждено снижение уровня IgE на фоне их применения. В данное исследование были включены дети в возрасте от 4 до 12 лет с аллергическими заболеваниями. В основной группе в течение 3 мес дети получали продукт, обогащенный Lactobacillus gasseri CECT5714 и Lactobacillus coryniformis CECT5711, в контрольной - плацебо. В ходе исследования выявлено достоверное снижение уровня IgE в крови (p=0,03) и увеличение CD4(+)/CD25(+) Т-регуляторных клеток (p=0,01) у детей из основной группы [14]. Согласно результатам метаанализа Tan-Lim, использование пробиоти-ков может значительно снижать симптомы пищевой аллергии у детей. Подтверждено благотворное влияние Lactobacillus rhamnosus GG как на течение пищевой аллергии, так и на повышение толерантности к пищевым аллергенам [15]. Однако, ввиду значительного разнообразия пробиотиков и их состава, а также штаммоспе-цифических эффектов пробиотических микроорганизмов, актуально изучение влияния каждого препарата, состоящего из комбинации конкретных штаммов, на проявления симптомов аллергии у детей.
Заключение
Применение комбинированного пробиотика Бифи-форм Кидс в комплексе с витаминами группы В (В1 и В6) в течение 21 сут у детей с легкими формами гастроин-тестинальных и кожных проявлений пищевой аллергии привело к снижению выраженности клинических проявлений заболевания. Полученные результаты свидетельствуют о целесообразности применения комбинации штаммов Lactobacillus rhamnosus GG и Bifidobacterium animalis spp. lactis ВВ-12 у детей с гастроинтестиналь-ными и кожными проявлениями пищевой аллергии.
1
1
Сведения об авторах
ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет) (Москва, Российская Федерация):
Воробьева Ольга Андреевна (Olga A. Vorobieva) - ассистент кафедры клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней Института клинической медицины им. Н.В. Склифосовского E-mail: asturia777@mail.ru http://orcid.org/0000-0001-9292-4769
Ших Евгения Валерьевна (Evgenia V. Shikh) - доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней Института клинической медицины им. Н.В. Склифосовского, директор Института профессионального образования E-mail: chih@mail.ru https://orcid.org/0000-0001-6589-7654
Дроздов Владимир Николаевич (Vladimir N. Drozdov) - доктор медицинских наук, профессор, профессор кафедры клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней Института клинической медицины им. Н.В. Склифосовского E-mail: vndrozdov@yandex.ru https://orcid.org/0000-0002-0535-2916
Ших Надежда Валерьевна (Nadezhda V. Shikh) - ординатор кафедры клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней Института клинической медицины им. Н.В. Склифосовского E-mail: shikh_n_v@staff.sechenov.ru https://orcid.org/0000-0002-0087-1848
Литература
1. Savilahti E., Kuitunen M., Vaarala O. Pre and probiotics in the prevention and treatment of food allergy // Curr. Opin. Allergy Clin. Immunol. 2008. Vol. 8, N 3. P. 243-248. DOI: https://doi.org/10.1097/ 9. aci.0b013e3282ffb134
2. Perzanowski M.S., Miller R.L., Thorne P.S., Barr R.G., Divjan A., Sheares B.J. et al. Endotoxin in inner-city homes: associations with wheeze and eczema in early childhood // J. Allergy Clin. Immunol. 2006. Vol. 117, N 5. P. 1082-1089. DOI: https://doi.org/10.1016/ j.jaci.2005.12.1348 10.
3. Savilahti E., Kukkonen K., Kuitunen M. Probiotics in the treatment and prevention of allergy in children // World Allergy Organ. J. 2009. Vol. 2, N 5. P. 69-76. DOI: https://doi.org/10.1097/wox.0b013e3181a45ee5
4. De Filippis F., Paparo L., Nocerino R., Della Gatta G., Carucci L., 11. Russo R. et al. Specific gut microbiome signatures and the associated pro-inflamatory functions are linked to pediatric allergy and acquisition of immune tolerance // Nat. Commun. 2021. Vol. 12, N 1. P. 5958. DOI: https://doi.org/10.1038/s41467-021-26266-z
5. Hougee S., Vriesema A.J.M., Wijering S.C., Knippels L.M.J., Fol-kerts G., Niikamp F.P. et al. Oral treatment with probiotics reduces 12. allergic symptoms in ovalbumin-sensitized mice: a bacterial strain comparative study. Int Arch Allergy Immunol. 2010. Vol. 151, N 2.
P. 107-117. DOI: https://doi.org/10.1159/000236000
6. Mennini M., Reddel S., DelChierico F., Gardini S., Quaglia- 13. riello A., Vernocchi P. et al. Gut microbiota profile in children with IgE-Mediated cow's milk allergy and cow's milk sensitization and probiotic intestinal persistence evaluation // Int. J. Mol. Sci. 2021. Vol. 22, N 4.
P. 1649. DOI: https://doi.org/10.3390/ims22041649 14.
7. Anania C., Di Marino V.P., Olivero F., De Canditiis D., Brindisi G., Iannilli F. et al. Treatment with a probiotic mixture containing Bifidobacterium animalis subsp. Lactis BB12 and Enterococcus faecium L3 for the prevention of allergic rhinitis symptoms in children: a randomized controlled trial // Nutrients. 2021. Vol. 13, N 4. P. 1315. DOI: https:// doi.org/10.3390/nu13041315 15.
8. Plummer E.L., ChebarLozinsky A., Tobin J.M., Uebergang J.B., Axelrad C., Garland S.M., et al. Postnatal probiotics and allergic disease in very preterm infants: sub-study to the ProPrems randomized trial //
Allergy. 2019. Vol. 75, N 1. P. 127-136. DOI: https://doi.org/10.1111/ all.14088
Ших Е.В., Дроздов В.Н., Воробьева О.А., Жукова О.В., Ермолаева А.С., Цветков Д.Н., Багдасарян А.А. Возможности применения пробиотика Бифиформ Кидс с целью профилактики заболеваемости острыми респираторными вирусными инфекциями у детей // Вопросы питания. 2022. Т. 91, № 4. С. 97-106. DOI: https://doi. org/10.33029/0042-8833-2022-91-4-97-106
Maldonado Galdeano C., Cazorla S.I., Lemme Dumit J.M., Vélez E., Perdigón G. Beneficial effects of probiotic consumption on the immune system // Ann. Nutr. Metab. 2019. Vol. 74, N 2. P. 115-124. DOI: https://doi.org/10.1159/000496426
Ma X., Shin Y.J., Jang H.M., Joo M.K., Yoo J.W., Kim D.H. Lactobacillus rhamnosus and Bifidobacterium longum alleviate colitis and cognitive impairment in mice by regulating IFN-y to IL-10 and TNF-a to IL-10 expression ratios [published correction appears in Sci Rep. 2023] // Sci Rep. 2021. Vol. 11, N 1. P. 20659. DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-021-00096-x
He S., Cui S., Song W., Jiang Y., Chen H., Liao D. et al. Interleukin-17 weakens the NAFLD/NASH process by facilitating intestinal barrier restoration depending on the gut microbiota // mBio. 2022. Vol. 13, N 2. Article ID e0368821. DOI: https://doi.org/10.1128/mbio.03688-21 Kirjavainen P., Salminen S., Isolauri E. Probiotic bacteria in the management of atopic disease: underscoring the importance of viability // J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 2003. Vol. 36, N 2. P. 223-227. DOI: https://doi.org/10.1097/00005176-200302000-00012 Martínez-Cañavate A., Sierra S., Lara-Villoslada F., Romero J., Maldonado J., Boza J. et al. A probiotic dairy product containing L. gasseri CECT5714 and L. coryniformis CECT5711 induces immunological changes in children suffering from allergy // Pediatr. Allergy Immunol. 2009. Vol. 20, N 6. P. 592-600. DOI: https://doi.org/10.1111/j.1399-3038.2008.00833.x
Tan-Lim C.S.C., Esteban-Ipac N.A.R. Probiotics as treatment for food allergies among pediatric patients: a meta-analysis // World Allergy Organ J. 2008. Vol. 11, N 2. P. 107-117. DOI: https://doi.org/10.1186/ s40413-018-0204-5
References
Savilahti E., Kuitunen M., Vaarala O. Pre and probiotics in the prevention and treatment of food allergy. Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2008; 8 (3): 243-8. DOI: https://doi.org/10.1097/aci.0b013e 3282ffb134
Perzanowski M.S., Miller R.L., Thorne P.S., Barr R.G., Divjan A., Sheares B.J., et al. Endotoxin in inner-city homes: associations with wheeze and eczema in early childhood. J Allergy Clin Immunol. 2006; 117 (5): 1082-9. DOI: https://doi.org/10.1016/joaci.2005.12.1348
Savilahti E., Kukkonen K., Kuitunen M. Probiotics in the treatment and prevention of allergy in children. World Allergy Organ J. 2009; 2 (5): 69-76. DOI: https://doi.org/10.1097/wox.0b013e3181a45ee5 De Filippis F., Paparo L., Nocerino R., Della Gatta G., Carucci L., Russo R., et al. Specific gut microbiome signatures and the associated pro-inflamatory functions are linked to pediatric allergy and acquisition of immune tolerance. Nat Commun. 2021; 12 (1): 5958. DOI: https://doi.org/10.1038/s41467-021-26266-z
4
2
5. Hougee S., Vriesema A.J.M., Wijering S.C., Knippels L.M.J., Fol- 10. kerts G., Nij kamp F.P., et al. Oral treatment with probiotics reduces allergic symptoms in ovalbumin-sensitized mice: a bacterial strain comparative study. Int Arch Allergy Immunol. 2010; 151 (2): 107—17. DOI: https://doi.org/10.1159/000236000 11.
6. Mennini M., Reddel S., DelChierico F., Gardini S., Quagliariello A., Vernocchi P., et al. Gut microbiota profile in children with IgE-Mediated cow's milk allergy and cow's milk sensitization and probiotic intestinal persistence evaluation. Int J Mol Sci. 2021; 22 (4): 1649. DOI: https://doi.org/10.3390/yms22041649
7. Anania C., Di Marino V.P., Olivero F., De Canditiis D., Brindisi G., 12. Iannilli F., et al. Treatment with a probiotic mixture containing Bifidobacterium animalis subsp. Lactis BB12 and Enterococcus faecium L3
for the prevention of allergic rhinitis symptoms in children: a randomized controlled trial. Nutrients. 2021; 13 (4): 1315. DOI: https://doi. 13. org/10.3390/nu13041315
8. Plummer E.L., ChebarLozinsky A., Tobin J.M., Uebergang J.B., Axelrad C., Garland S.M., et al. Postnatal probiotics and allergic disease in very preterm infants: sub-study to the ProPrems randomized 14. trial. Allergy. 2019; 75 (1): 127-36. DOI: https://doi.org/10.1111/
all. 14088
9. Shikh E.V., Drozdov V.N., Vorobieva O.A., Zhukova O.V., Ermolaeva A.S., Tsvetkov D.N., Bagdasaryan A.A. The effectiveness of BIFI-FORM KIDS in the prevention of the incidence of acute respiratory 15. infections in children. Voprosy pitaniia [Problems of Nutrition]. 2022;
91 (4): 97-106. DOI: https://doi.org/10.33029/0042-8833-2022-91-4-97-106 (in Russian)
Maldonado Galdeano C., Cazorla S.I., Lemme Dumit J.M., Vélez E., Perdigón G. Beneficial effects of probiotic consumption on the immune system. Ann Nutr Metab. 2019; 74 (2): 115-24. DOI: https://doi. org/10.1159/000496426
Ma X., Shin Y.J., Jang H.M., Joo M.K., Yoo J.W., Kim D.H. Lactobacillus rhamnosus and Bifidobacterium longum alleviate colitis and cognitive impairment in mice by regulating IFN-y to IL-10 and TNF-a to IL-10 expression ratios [published correction appears in Sci Rep. 2023]. Sci Rep. 2021; 11 (1): 20659. DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-021-00096-x
He S., Cui S., Song W., Jiang Y., Chen H., Liao D., et al. Interleukin-17 weakens the NAFLD/NASH process by facilitating intestinal barrier restoration depending on the gut microbiota. mBio. 2022; 13 (2): e0368821. DOI: https://doi.org/10.1128/mbio.03688-21 Kirjavainen P., Salminen S., Isolauri E. Probiotic bacteria in the management of atopic disease: underscoring the importance of viability. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2003; 36 (2): 223-7. DOI: https://doi. org/10.1097/00005176-200302000-00012
Martínez-Cañavate A., Sierra S., Lara-Villoslada F., Romero J., Maldonado J., Boza J., et al. A probiotic dairy product containing L. gas-seri CECT5714 and L. coryniformis CECT5711 induces immunological changes in children suffering from allergy. Pediatr Allergy Immunol. 2009; 20 (6): 592-600. DOI: https://doi.org/10.1111/j.1399-3038.2008.00833.x Tan-Lim C.S.C., Esteban-Ipac N.A.R. Probiotics as treatment for food allergies among pediatric patients: a meta-analysis. World Allergy Organ J. 2008; 11 (2): 107-17. DOI: https://doi.org/10.1186/s40413-018-0204-5
