CC BY
76
10.21518/2079-701X-2018-2-229-232
О.А. ПРИТУЛО1, д.м.н., профессор, Л.К. ЗНАМЕНСКАЯ1, к.м.н., Марван Якин Нажи МАРАКАХ1, к.м.н., И.В. РЫЧКОВА2
1 Крымский федеральный университет им. В.И. Вернадского, Симферополь
2 Клинический кожно-венерологический диспансер, Симферополь
ВЛИЯНИЕ СИНБИОТИКА, СОДЕРЖАЩЕГО LACTOBACILLUS RHAMNOSUS GG,
НА КОНТРОЛЬ СИМПТОМОВ АТОПИЧЕСКОГО ДЕРМАТИТА СРЕДНЕТЯЖЕЛОГО ТЕЧЕНИЯ У ДЕТЕЙ
В статье представлены результаты исследования влияния синбиотика, содержащего Lactobacillus rhamnosus GG, на контроль симптомов атопического дерматита (АтД) среднетяжелого течения у детей. В исследование были включены дети (n = 20) с АтД среднетяжелого течения. Исследуемые пациенты были разделены на 2 группы: 1-я группа (n = 10) получала синбиотик, содержащий Lactobacillus rhamnosus GG, в сочетании с топической противовоспалительной терапией и гипоаллергенной диетой, 2-я группа (n = 10) получала топическую противовоспалительную терапию и гипоаллергенную диету. При сравнении данных, полученных в группе детей с включенным в лечение синбиотиком, содержащим Lactobacillus rhamnosus GG, и контрольной группы получено достоверное снижение индекса SCORAD к концу 2-й недели (p1<0,01) в 1-й группе. Достоверная клиническая положительная динамика у пациентов 2-й группы зафиксирована только к концу 3-й недели. Ключевые слова: атопический дерматит, пробиотики.
OA PRITULO1, MD, Prof., LK ZNAMENSKAYA1, PhD in medicine, Yakin Marwan Naji MARAKAH1, PhD in medicine, IV RYCHKOVA2
1 V.I. Vernadsky Crimean Federal University
2 GBUZ RK «KKVD» Russia, Simferopol
INFLUENCE OF SYNBIOTIC CONTAINING LACTOBACILLUS RHAMNOSUS GG IN CONTROLLING THE SYMPTOMS OF ATOPIC DERMATITIS OF MODERATE SEVERITY IN CHILDREN
The article presents the results of research of influence of synbiotic containing Lactobacillus rhamnosus GG in controlling the symptoms of atopic dermatitis of moderate severity in children. The study included children (n = 20) with atoral dermatitis of moderate severity. The studied patients were divided into 2 groups: group 1 (n = 10) received synbiotic containing Lactobacillus rhamnosus GG in combination with topical anti-inflammatory therapy and the hypoallergenic diet group 2 (n = 10) received topical antiinflammatory therapy and the hypoallergenic diet. When comparing the data obtained in the group of children treated with synbiotic containing Lactobacillus rhamnosus GG and the control group obtained a significant decrease of the SCORAD index by the end of 2 weeks (p1<0,01) in group 1. Reliable clinical positive dynamics in patients of the 2nd group was mentioned only at the end of the 3rd week. Keywords: atopic dermatitis, probiotics.
Атопический дерматит (АтД) - мультифактори-альное воспалительное заболевание кожи, характеризующееся зудом, хроническим рецидивирующим течением и возрастными особенностями локализации и морфологии очагов поражения.
Атопический дерматит является распространенным заболеванием (до 40% в структуре кожных заболеваний), встречающимся во всех странах, у лиц обоего пола и в разных возрастных группах.
Заболеваемость АтД за последние 16 лет возросла в 2,1 раза. Распространенность АтД среди детского населения составляет около 20%, среди взрослого населения -1-3%. Важным является то, что у 20-43% детей с АтД в последующем возможно развитие бронхиальной астмы и аллергического ринита [1, 2].
Рост распространенности атопических заболеваний связывают с западным стилем жизни, который подразумевает снижение частоты вирусных и бактериальных инфекций. Была сформулирована так называемая гигиеническая гипотеза, согласно которой повышение частоты аллергических заболеваний обусловлено недостаточной стимуляцией незрелой иммунной системы в детском воз-
расте оппортунистическими микроорганизмами, присутствующими прежде в кишечнике [3, 4].
В ряде исследований была доказана ассоциация между видовым составом кишечной микрофлоры и аллергическими заболеваниями. Наиболее убедительно это было продемонстрировано в исследовании KOALA Birth Cohort Study, в котором была проанализирована кишечная микрофлора в 1 176 образцах фекалий детей в 1-й месяц жизни. Было установлено, что колонизация C. difficile в течение 1-го месяца жизни ассоциируется с возрастанием вероятности развития экземы, приходящей бронхообструкции и атопического дерматита. Колонизация E. coli более часто сочеталась с развитием экземы. При этом не было взаимосвязи между аллергическими заболеваниями и колонизацией Bifidobacteria, B. fragilis или lactobacilli [5]. Важнейшим из факторов, который определяет темпы развития АтД, особенно у детей раннего возраста, является нарушение микробиоты кишечника. Считается, что у 80-95% больных АтД отмечается дисбиоз кишечника, при этом, наряду с дефицитом лактобактерий и бифидобактерий, наблюдается избыточный рост Staphylococcus aureus, E. coli с измененными свойствами, грибов рода Candida [6].
В наших исследованиях было показано, что тяжелое течение АД ассоциируется с достоверным снижением уровня бифидобактерий и повышением уровня золотистого стафилококка [7]. Композиция микробиоты кишечника при АтД у детей характеризуется медленной колонизацией, уменьшением разнообразия симбионтной флоры и высокой частотой («высоким патогенным давлением») условно-патогенной и патогенной микрофлоры. На фоне снижения количества бифидобактерий повышается проницаемость эпителиального барьера кишечника для макромолекул пищи, усиливается пищевая сенсибилизация и возникает дефицит sIgA, что способствует формированию атопических болезней. Замедление колонизации кишечника обусловливает также изменение ответа Т-хелперов и развитие их по ТИ2-пути, что приводит к развитию атопии и утяжеляет ее течение. Микробному фактору принадлежит важная роль в регулировании содержания свободного гистамина. Нарушение эубиоза кишечника сопровождается значительным повышением в кишечном содержимом гистамина, что приводит к увеличению свободного гистамина в биологических жидкостях и тканях человека [8]. Кроме прямого влияния нарушений микробиоты кишечника на сенсибилизацию организма, выявлено также ее влияние на состав микробиоты кожи у больных АтД: снижение количества лактобактерий в толстом кишечнике приводит к повышению уровня S. epider-midis, и особенно S. aureus, на коже, которые являются дополнительным источником аллергизации организма, так как определенные штаммы S. aureus выделяют токсины, которые, действуя как суперантигены, усиливают сенсибилизацию, способствуя торпидности течения АтД [9].
Клинические исследования демонстрируют, что про-биотики, введенные в организм, способны развивать иммунные эффекты, подобные тем, которые развиваются под влиянием нормальной микрофлоры. Пробиотики способны коррегировать ряд кишечных дисфункций, включая нормализацию состава измененной микрофлоры, стабилизацию проницаемости кишечника, контроль роста и размножения патогенных бактерий и их конкурентную элиминацию из кишечника, снижение продолжительности диареи, повышение иммунных функций организма хозяина и метаболической активности микрофлоры. Лечебные штаммы могут оказывать прямое влияние на проницаемость кишечного барьера и звенья врожденного и приобретенного иммунитета. Адгезия микробов к клеточной поверхности - важное, но необязательное условие действия пробиотика на лимфоидную ткань и эпителий. Доказано, что пробиотики могут оказывать влияние без плотного контакта со слизистой оболочкой и без проникновения внутрь клетки. Микроорганизмы, их структурные компоненты, в том числе ДНК, полисахариды стенки бактерий, метаболиты могут влиять на клеточные сигнальные молекулы (NF-Ш, PPARy) [10].
Показательной является работа Р. KaLLomaki c соавт., которые в двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании показали снижение риска развития атопической экземы в течение первых двух лет жизни у детей из группы высокого риска по атопии, мате-
ри которых получали ежедневно Lactobacillus rhamnosus штамм GG (АТСС53103) за 2-4 недели до ожидаемых родов и продолжали прием до 6-месячного возраста ребенка (в случае перехода на искусственное вскармливание ребенку назначался пробиотик) по сравнению с плацебо-группой. К 2-летнему возрасту у детей были выявлены существенные различия: атопическая экзема развивалась у каждого второго в группе плацебо и у каждого 4-го в группе получавших LGG [11]. Таким образом, Lactobacillus GG эффективны в предупреждении ранних проявлений аллергии у детей из группы риска по атопии.
Подобные результаты были получены у детей раннего возраста с атопической экземой, которым проводилось кормление высокогидролизованной смесью с пробиотика-ми Bifidobacterium lactis Bb-12 или высокогидролизованной смесью с Lactobacillus rhamnosus GG (ATCC 53103). После 2 месяцев отмечено значительное улучшение состояния кожи, оцененное по SCORAD, у детей, получавших как Bifidobacterium lactis Bb-12, так и Lactobacillus GG, по сравнению с контрольной группой. Также в группе детей, получавших пробиотики, было выявлено снижение уровня CD4 в сыворотке и эозинофильного протеина Х в моче [12].
Возможны следующие механизмы, посредством которых пробиотики модулируют аллергическое воспаление:
1. Изменение иммуногенности аллергенов путем проте-олиза. Протеазы пробиотиков разрушают казеин коровьего молока, при этом изменяются иммуноген-ные свойства белка. Необходимо обратить внимание на тот факт, что казеин усиливает продукцию IL4 и снижает y-INF у детей, сенсибилизированных к коровьему молоку, тогда как казеин, расщепленный Lactobacillus GG, снижает продукцию IL4 и не влияет на высвобождение y-INF. Данная находка свидетельствует о возможности пробиотиков к подавлению синтеза IgE и активации эозинофилов [13].
2. Модуляция барьерной функции кишечника. В ряде исследований показано, что LGG значительно усиливают барьерную функцию кишечника, снижая транслокацию пищевых и инфекционных антигенов [14, 15].
3. Активация ToLL-Like-рецепторов, что приводит к стимуляции дендритных клеток и развитию иммунного ответа по TM-типу [16]. Результаты исследований подтверждают, что пробиотические штаммы сдвигают иммунный ответ с Th2- к TM-типу [17]. Lactobacillus rhamnosus GG подавляет опосредованную IgE-дегрануляцию тучных клеток, стимулируют Т reg-клетки, повышают продукцию противовоспалительного ИЛ10, блокируя развитие аллергичеких реакций [18, 19].
Клинические исследования показывают, что пробио-тические виды могут оказывать различный, подчас противоположный, эффект на здоровых людей и на людей с аллергией [20]. Дискутабельными являются вопросы относительно дозы и длительности применения пробио-тиков. Поэтому необходимы дальнейшие исследования, которые бы позволили уточнить клинические эффекты различных пробиотических штаммов при различных стадиях различных заболеваний в различных возрастных группах.
ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ
Изучить влияние препарата Нормобакт L (Lactobacillus rhamnosus GG + фруктоолигосахариды) на контроль симптомов АтД средней степени тяжести.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
В исследование было включено 20 пациентов с АтД в возрасте от 2 до 13 лет, средний возраст которых составил 4,2 ± 2,08. Среди обследованных было 11 девочек и 9 мальчиков. Для верификации диагноза использовали диагностические критерии J.M. Hanifin, G. Rajka (1980). Критериями включения в исследование были:
1) возраст от 2 до 13 лет,
2) индекс SCORAD (Scoring of Atopic Dermatitis) 20-40 баллов,
3) стадия обострения - фаза выраженных клинических проявлений,
4) нормальные показатели общего IgE. Критерии исключения:
1) подтвержденная пищевая аллергия,
2) гельминтозы, лямблиоз.
Комплекс обследования детей включал:
■ Анамнез.
■ Клинический осмотр.
■ Лабораторные исследования: определение общего IgE, специфических sIgE к пищевым аллергенам, антител IgG к лямблиям и гельминтам методом иммунофермент-ного анализа. Диагностика in vitro проводилась в начале исследования однократно для исключения пациентов с пищевой аллергией и паразитарными инвазиями.
Все больные были методом простой рандомизации разделены на 2 клинические группы в соотношении 1:1.
Всем пациентам в течение 21 дня проводилось комплексное лечение, включающее:
1) назначение неспецифической гипоаллергеной диеты. Из пищевого рациона исключались продукты с высоким содержанием гистамина, тирамина, фенилэтила-мина, а также продукты с выраженными гистаминоли-берирующими свойствами. Проводилась беседа с пациентами и их родителями и выдавалась листовка со списком запрещенных продуктов;
2) проведение наружной противовоспалительной терапии: мазь такролимус 0,03% 2 раза в день на пораженные участки кожи до исчезновения симптомов, затем 2 раза в неделю. А также базовый уход за кожей, включающий ежедневное увлажнение эмолентом 2 раза в сутки после гигиенического душа. Пациенты 1-й группы, помимо комплексной терапии,
получали синбиотик Нормобакт L по 1 саше в день во время еды.
Синбиотики представляют собой смесь пробиотиков и пребиотиков, которые оказывают полезный эффект на здоровье организма хозяина, улучшая выживаемость в кишечнике живых бактериальных добавок и избирательно стимулируя рост и активацию метаболизма индигенных лактобактерий и бифидобактерий. В состав синбиотика
Нормобакт L входит пробиотик Lactobacillus rhamnosus GG и пребиотик - фруктоолигосахариды. Нормобакт L не содержит белков коровьего молока, глютен, лактозу, поэтому может применяться у лиц, страдающих непереносимостью этих веществ.
Сравнительную оценку уровня контроля симптомов АтД проводили по индексу SCORAD на I, II и III неделе лечения. Шкала SCORAD объединяет объективные: распространенность кожного процесса (А), интенсивность клинических проявлений (В) - и субъективные критерии (С), включающие интенсивность кожного зуда и нарушение сна. Общую сумму баллов по шкале SCORAD рассчитывают по формуле А/5+7В/2+С.
Статистическая обработка данных проводилась стандартными методами оценки вариационных рядов с определением среднего арифметического (М) и его стандартной ошибки (m). Значимость различий между значениями определялась при помощи непараметрических методов. Критерием достоверности оценок служил уровень значимости с указанием вероятности ошибочной оценки (р). Оценка разности средних считалась значимой при р<0,05. Статистическая обработка выполнена с помощью програмы Microsoft Excel 2007 из пакета Microsoft Office 2007.
РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
Как следует из данных, приведенных в таблице, в начале исследования в наблюдаемых группах достоверных различий интенсивности симптомов по шкале SCORAD не выявлено (р>0,05).
Однако при сопоставлении результатов лечения детей 1-й и 2-й группы были выявлены достоверные различия в отношении регрессии симптомов АтД на фоне проводимой терапии. Анализ результатов лечения показал статистически значимые различия снижения балльной оценки по шкале SCORAD в 1-й группе при использовании синбиотика Нормобакт L по сравнению со 2-й группой. К концу периода наблюдения в 1-й группе индекс SCORAD снизился с 28,6 ± 5,02 до 4,7 ± 4,08 балла (р<0,001), во 2-й группе - с 29,3 ± 4,71 до 12,9 ± 2,81 балла. Также важным
Таблица. Динамика индекса SCORAD на фоне лечения АтД
Период Группa 1 (n = 10) SCORAD, баллы Группa 2 (n = 10) SCORAD, баллы
Начало лечения 28,6 ± 5,02 29,3 ± 4,71 р2>0,05
Через 1 неделю 25,0 ± 4,99 27,4 ± 4,35
Через 2 недели 12,3 ± 4,08 рг<0,01 20,6 ± 3,24 р^0,01 p2<0,01
Окончание лечения (через 3 недели) 4,7 ± 4,08 рг<0,001 12,9 ± 2,81 р^0,01 р2<0,05
р1 - достоверность различий показателей в начале и в процессе лечения. р2 - достоверность различий показателей между 1 и 2 группой.
является факт, что интенсивность симптомов у пациентов 1-й группы уменьшалась гораздо быстрее. Уже к концу 2-й недели лечения состояние пациентов улучшилось, о чем свидетельствует достоверное снижение индекса SCORAD с 28,6 ± 5,02 до 12,3 ± 4,08 (р1<0,01). У пациентов 2-й группы такой выраженной динамики не отмечалось. У пациентов 1-й группы индекс SCORAD достоверно ниже, чем у пациентов 2-й группы, к концу 2-й недели лечения (р2<0,01).
Таким образом, достоверная клиническая положительная динамика у пациентов 1-й группы зафиксирована уже к концу 2-й недели лечения, в то время как у пациентов 2-й группы - только к концу 3-й недели.
Современная стратегия лечения АтД, предложенная Международным конценсусом Европейских научных ассоциаций, рекомендует ступенчатый подход к терапии. В терапии АтД должны применяться только препараты и методики, соответствующие I и II уровням доказательности [21]. Согласно принципам доказательной медицины не доказана эффективность длительных (более 8 недель) курсов антигистаминных препаратов, энтеросорбентов, гепа-топротекторов, витаминов, ПНЖК, гомеопатических препаратов. Также на сегодняшний день недостаточно данных для обоснования применения пробиотиков в комплексной терапии АтД. Группа исследователей из Национального университета Ян Мин в Тайбэе (Тайвань) провела метаана-лиз 6 исследований пробиотиков и пребиотиков в лечении АтД (в общей сложности 369 детей). Исследования свидетельствуют, что применение синбиотиков приводит к повышению эффективности лечения АтД. Несмотря на то что в метаанализе были получены обнадеживающие результаты, малое число вошедших в него исследований, неоднородность этих исследований снижает качество информации и уверенность в этих результатах [22]. Необходимы дальнейшие исследования для идентификации оптимальных бактериальных и пребиотических компонентов для лечения АтД в зависимости от степени тяжести. Наши проведенные ранее исследования выявили различия в состо-
янии микробиоценоза в зависимости от степени тяжести АтД. Так, при АтД среднетяжелого течения было выявлено снижение количества бифидобактерий и тенденция к снижению лактобацилл, при этом частота высеваемости грибов рода Candida и золотистого стафилококка достигла 52,6%, кишечная палочка с гемолитическими свойствами обнаружена у 26,3% больных [7].
Целью настоящей работы явилась оценка на основе объективных клинических критериев влияния синбиотика, содержащего Lactobacillus rhamnosus GG, на контроль симптомов АтД среднетяжелого течения у детей. Судя по динамике индекса SCORAD, в группе больных, леченных синбиотиком, содержащим Lactobacillus rhamnosus GG, происходило более раннее и более выраженное улучшение состояния по сравнению с больными детьми, которым проводилось только топическое противовоспалительное лечение и диетотерапия. Судя по всему, лечение с помощью синбиотика, содержащего Lactobacillus rhamnosus GG, способствует более быстрому купированию симптомов АтД. Для более детального изучения этого вопроса желательно провести дополнительные исследования, включающие бактериологические исследование фекалий и более длительное наблюдение за состоянием больных.
Также в исследовании показана хорошая клиническая эффективность проведенного курса лечения синбиотиком Нормобакт L. Нежелательных явлений ни у одного пациента не зарегистрировано. Родители и дети положительно оценили удобный режим приема синбиотика.
ВЫВОДЫ
1. Введение в комплекс лечения детей с АтД среднетяжелого течения синбиотика Нормобакт L приводит к значительной положительной динамике симптомов АтД.
2. Применение синбиотика Нормобакт L позволяет в более короткие сроки привести к уменьшению симптомов АтД среднетяжелого течения у детей. ф
ЛИТЕРАТУРА
1. Федеральные клинические рекомендации. Дерматовенерология 2015 г. Болезни кожи. Инфекции, передаваемые половым путем. 5-е изд., перераб. и доп. М.: Деловой экспресс, 2016. 768 с.
2. Кубанова А.А. Анализ эпидемиологической ситуации и динамика заболеваемости инфекциями, передаваемыми половым путем, болезнями кожи и подкожной клетчатки населения Российской Федерации по данным официальной государственной статистики. Вестник дерматологии и венерологии, 2008, 5: 8-18.
3. Langhendries JP. Allergy prevention: is the game over early at birth. Arch. Pediatr, 2001, 8: 1037-1041.
4. Strachan DP. Hay fever, hygiene and household size. BMJ, 1989, 299: 1259-1260.
5. Kummeling I, Thijs C, Penders J at al. Etiology of atopy in infancy: the KOALA Birth Cohort Study. Pediatr Allergy Immunol, 2005, 16: 679-684.
6. Legatzki A, Rosler B, von Mutius E. Microbiome diversity and asthma and allergy risk. Curr. Allergy Asthma Rep, 2014, 14(10): 466.
7. Знаменская Л.К. Состояние микробиоценоза кишечника у пациентов с атопическим дер-
матитом в зависимости от степени тяжести заболевания. Таврический медико-биологический вестник, 2013, 1: 80-82.
8. Алешкин А.А., Афанасьев С.С., Караулов А.В. Микробиоценозы человека и здоровье человека. М., 2015, 547 с.
9. Zeeuwen PL, Kleerebezem M, Timmerman HM, Schalkwijk J. Microbiome and skin diseases. Curr Opin Allergy Clin Immunol, 2013, 13(5): 514-520.
10. Delcenarie V, Martel D, Lamoureux M, et al. Immunomodulatory effect of probiotics in the intestinal tract. Curr Issues Mol Biol, 2008, 10: 37-54.
11. Kalliomaki M, Salminen S, Pousssa T, Arvilommi H, Isolauri E. Probiotic and prevention of atopic disease: 4-years follow-up of randomized placebo-controlled trial. Lancet, 2003, 361: 1869-1871.
12. Isolauri E, Arvola T, Sutas Y, Moilanen E, Salminen S. Probiotics in management of atop-ic eczema. Clinical and Experimental Allergy, 2000, 30: 1604-1610.
13. Хавкин А.И. Микроэкология кишечника и аллергия. Лечащий врач, 2003, 2: 14-16.
14. Majamaa H, Isolauri E. Probiotics: a novel approach in the management of food allergy. J. Allergy Clin. Immunol., 1997, 99: 179-185.
15. Johnson-Henry KC, Donato KA, Shen-Tu G, еt al. Lactobacillus rhamnosus strein GG prevents
enterohemorrhagic Esherichia Coli O157:H7-induced chages in epithelial barrier function. Infect. immune., 2008, 76: 1340-1348.
16. Rakoff-Nahoum S, Paglino J, Eslami-Yarzaneh F, et al. Recognition of commensal microflora by toll-like receptors is required for intestinal homeostasis. Cell, 2004, 118: 229-241.
17. Oksaharji A, Kankainen M, Kekkonen RA et al. Probiotic Lactobacillus rhamnosus downregulates FCER1 and HRH4 expression in human mast cell. World J. Gastroenterol., 2011, 17: 750-759.
18. Oksaharji A, Kankainen M, Kekkonen RA et al. Probiotic Lactobacillus rhamnosus downregulates FCER1 and HRH4 expression in human mast cell. World J. Gastroenterol., 2011, 17: 750-759.
19. Pessi T, Sutas Y, Hurme M, Isolauri E. Interleukin-10 generation in atopic children following oral Lactobacillus rhamnosus GG. Clin. Exp. Allergy, 2000, 30: 1804-1808.
20. Pelto L, Isolaury E, Lilius EM et al. Probiotic bacteria down-regulate the milk-induced inflammatory response in milk hypersensitive subject but have an immunostimulatory effect in healthy subject. Clin. Exp. Allergy, 1998, 28: 1474-1479.
21. Федеральные клинические рекомендации. Аллергология. М., 2014. 124 с.
22. htth://medspecial.ru/for_dopctors/149/27847/
