CC BY
20Результаты приложения т silico базовых структур при изучении эндотелиопротективных свойств лекарственных средств для лечения коронавирусной инфекции (СОШ-19)
Канисков Васил Любенов,
доктор инж. наук, ассистент кафедры фармакологии, клинической фармакологии медицинского института Белгородский государственный национальный исследовательский университет E-mail: kaniskov@edu.bsu.ru
Цель: Выявление результатов приложения in silico базовых структур, при изучении эндотелиопротективных свойств лекарственных средств для лечения коронавирусной инфекции (COVID-19). Методы: метод математического моделирования in silico базовых структур, физико-математическая модель «заслонка-пружина», как теоретико-экспериментальное обоснование для изучения эндотелиопротективных свойств лекарственных средства при лечении коронавирусной инфекции (COVID-19).
Результаты: Установлено теоретико-экспериментальное влияние лекарственных средств функции эндотелий, в зависимости от значения фармакологических коэффициентов противовирусных препаратов, применяемых для лечения коронавирусной инфекции COVID-19, на основе приложение in silico базовых структур и математического моделирования Анатомо-Тера-певтическо-Химической (АТХ) классификации лекарственных средств. Выводы: При разработке и приложении методов математического моделирования, используются численные значения коэффициентов c и d , входящих в модель in silico базовых структур для изучения эндотелиопротективных свойств лекарственных средств, в виде фармакологических коэффициентов kf2 . Использование модели эндотелиальной функции/
дисфункции, на которой до сих пор проводятся экспериментальные исследования в фармакологии и медицине в виде, в следствие разбалансированности весовых коэффициентов является в своей сущности неточной.
Ключевые слова: математическое моделирование; in silico базовых структур: эндотелиопротективные свойства; сердечнососудистая система; лекарственное средство, настроечные коэффициенты, коронавирусная инфекция (COVID-19).
Введение
За последние несколько лет утвердилось мнение об эффективности клинических исследований на модели in silico, как фармакологической мишени сердечно-сосудистой системы (ССС). Такой вид модели позволяет: изучать поведение системы, когда меняются внутренние характеристики и внешние условия; создавать и реализовывать различные сценарии; решать задачи оптимизации элементов ССС, как эндотелия, гладкомышечные клетки (ГМК), стенки сосуда и т.д. Каждой реализации такой модели соответствует конкретное биологическое явление, на постоянно меняющиеся фармакологические мишени, описываемые через т.н. настроечные коэффициенты. Этот факт очень усложняет описание математической модели in silico, конструирование базовых структур, воздействующих на фармакологические мишени.
Невозможно провести целостное смоделированное клиническое испытание и приложение in silico базовых структур, воздействующих на фармакологические мишени сердечно-сосудистой системы (ССС), без построения и применения математической модели, отражающей протекающие процессы в биологической структуре [5].
Литературный обзор
Эндотелий, совместно с сосудистой стенкой артерии и веной, является целостным (холистическим) органом, способным реагировать на механическое воздействие («например, циклическое растяжение или напряжение сдвига жидкости): протекающей крови, величину давления крови в просвете сосуда и степень напряжения мышечного слоя сосуда» [2].
Как показали многочисленные экспериментальные и клинические исследования, дисфункция эндотелия лежит в основе сердечно-сосудистой патологии. Все исследования в этом направлении проведены на моделе эндотелиальной функции/ дисфункции последством разбалансированных весов [1, 9]
При фармакологическом исследовании биологических объектов (для всех этих процессов) были созданы множества in vitro, ex vivo и in vivo моделей. [3, 4, 6 и 7] Складывается мнение, что для каждого исследования создаётся специальная модель для подтверждения определённого теоретического предсказания. На сегодняшний день не существует единой универсальной модели, на которой можно проводить все фармакологические эксперименты.
сз о
о Л о
о сз о в
в и
см со
Материалы и методы
А. Физико-математическая модель «заслонка-пружина», как теоретико-экспериментальное обоснование разработок методов моделирования in silico базовых структур для изучения эндотелиопро-тективных свойств лекарственных средств.
Реакции эндотелиоцитов и ГМК стенки сосуда ССС на механические и химические воздействия (Рисунок 1) приводит нас к применению механической модели «заслонка-пружина» [10].
Рис. 1. Механическая модель в виде «заслонка-пружина» на физико-биологическом объекте управления (ФБОУ): физико-биологические элементы крови, воздействующие на эндотелиоциты, ГМК и стенки сосуда ССС
В правом конце заслонки модели имеем пружину, которая вычисляется уравнением, согласно закону Гука:
^ = - крхр (1)
где: хр - перемещение конца В витков пружины и кр -жёсткость пружины
Поскольку в нашем случае пружина сжимается - уравнение принимает виду:
1-р = кр.х (2)
Эту силу Fp назовём «сила сужения кровеносного сосуда», которая прямо пропорциональна значению сопротивления эластических волокон (внутренняя эластическая мембрана и наружная эластическая мембрана сосудистой стенки артерии и вены) и направлена в обратное направление на давление ДР (АР = Рартериальное - Рвенозное = Q.R) кровеносных сосудов.
В левом конце заслонки модели, из т. 0 до т. А имеем распределённые силы давления крови ДP (механические и химические воздействия на стенки сосудов) и в результате имеем значение настроечных коэффициентов по т эШсо модели: с3 = 0,2 (сильнее активной), с2 = 0,6 (среднеактив-
ной) и с1 = 1,0 (слабоактивной). И соответствующих
значений d1 = 1,0 (слабоактивное), d2 = 0,6 (средне-
активное) и d3 = 0,2 (сильнее активное).
Результативная сила стоимости с , с2 и с3 (d1, d2 и d3) является сила Pe = f2 , которая действует
в т. А заслонке и направлена в противоположное направление Fp - «сила сужения кровеносного сосуда».
В конкретном случае численные значения c и d (механические и химические воздействия) являются суммами из всех коэффициентов, указывающих степени и направления активности фармакологической мишени ССС на функции эндотелиоциты, ГМК и стенки сосуда к ухудшению или к улучшению. Можем написать:
ЕС/=С1 +с2 + c3 + ••• сп (3)
/=1
Е^ = dl + d2 + dз +• dn (4)
/=1
Для механической модели в виде «заслонка-пружина» на физико-биологическом объекте управления (ФБОУ) (Рисунок 1) составим математическую модель в динамике, с помощью дифференциального уравнения, в виде [3]:
х (')-сЬе")-с+и->(')(5)
На основе уравнений (3), (4), уравнение (5) принимает вид:
х ^ ) =
Е >
Е / >
- е С )-
Е П=1С/
-у^)(6)
-Е Л/ Е /=1с/ +Е /^
Примечание: В значениях с/ - условно отрицательное воздействие на функции эндотелиоциты, ГМК и стенки сосуда входят в циклическое растяжение, и напряжение сдвига жидкости (крови). В значениях входят все элементы с условно положительным воздействием на функции эндотелиоциты, ГМК и стенки сосуда, включая и циклическое растяжение, и напряжение сдвига жидкости (крови).
Таким образом, (Рисунок 1) результирующая сила имеет вид: Ре = f2 (будем называть это смущающим воздействием в (ФБОУ), зависящим от потенциально положительного и/или отрицательного влияния функции эндотелиоцитов, ГМК и стенки сосуда на состояние гомеостаз и активности фармакологической мишени ССС. Численные значения с и 4 (механические и химические воздействия) из математической модели входят в модели ¡п silico базовых структур для изучения эндотелиопротек-тивных свойств лекарственных средств на основе АТХ (Анатомо-терапевтическо-химической) классификации лекарственных средств (ЛС) [8].
Б. Математическое моделирование для приложения ¡т silico базовых структур при изучениях эндотелиопротективных свойств лекарственных средства для лечения коронавирусной инфекции (СО^-19).
Учитывая побочное действие, лекарственное взаимодействие и противопоказания, по экспериментальным и литературным данным, об условно противовирусным препаратам, применяемым для лечения коронавирусной инфекции СОУЮ-19, вводим численные значения коэффициентов с и d.
Где коэффициент с указывает: Потенциальное отрицательное влияние лекарственного вещества на функции эндотелии, а коэффициент d указывает: Потенциальное положительное влияние лекарственного вещества на функции эндотелии. (Таблица 1).
Последовательно и поэтапно вводим с,- и сI,- -
степени и направления активности фармакологической мишени ССС (Рисунок 1) как смущающее воздействие (f 2), в форме фармакологических коэффициентов К2, (Таблица 1 и Таблица 2), представлены уравнением (7):
К 2
(7)
2с С,
где: с, и С, - степени и направления активности фармакологической мишени ССС, численные коэффициенты (0.2, 0,6, 1.0)
При применении математического моделирования в приложение in silico базовых структур изучения эндотелиопротективных свойств лекарственных средств, получаем численные значения фармакологических коэффициентов К2, (Таблица 2)
К2, - фармакологические коэффициенты, вычислены по формуле уравнения (7), представлены как смущающее воздействие (f 2) в ФБОУ на Рисунке 1.
¡ = 1,2,3 - низкие степени ухудшения функции эндотелия.
, = 4,5,6 - высокие степени ухудшения функции эндотелия.
, = 7 - «на границе устойчивости» = средней степени ухудшения функции эндотелия
К2! = 0.0990099....; К22 = 0,142 8 571 ;
К,23 = 0,2307692...К24 = 0,71428. ; К,25 = 0.6 ; К26 = 0.45454545.; К27 = 0.33 3 3 33..
Таблица 1. Потенциальное положительное и отрицательное влияние на функции эндотелии (ЭФ) активности лекарственного вещества (любого происхождения)
Коэффициент/численное значение Активности Функция эндотелия
с, = 1,0 слабоактнвное приводит к низкой степени ухудшение функции эндотелия.
С2= 0,6 среднее активное приводит к средней степени ухудшение функции эндотелия.
О =0,2 сильнее активное приводит к высокой степени ухудшение функции эндотелия.
= 0,2 слабоактнвное приводит к ниэкой степени улучшение функции эндотелия.
¿2=0,6 среднее активное приводит к средней степени улучшение функции эндотелия
Л3= 1,0 сильнее активное приводит к высокой степени улучшение функции эндотелия
Таблица 2. Численные значения фармакологических коэффициентов к,2/ ю silico базовых структур (в зависимости от значения коэффициентов с, и С, математической модели)
коэффициенты с,- и й{ в и •ч1 5-м о в\ = 0,2
сильнее активное среднее активное слабоактивное
сз =0,2 А/2- = 0,33333... К/2$ =0,6 Кр 4 = 0,7142....
сильнее активное
О = 0,6 К/22 = 0,143..... К[2 у = 0,33333.... К]2„ = 0,4545....
среднее активное
с, = 1,0 К/21 = 0,9909.... К/2з= 0,23077.... К]2-= 0,33333....
слабоактивное
сз о
о Л о
Результаты
Из теории автоматический управлений (ТАУ) получаем передаточную функцию смущающих воздействий f 2 (результативной силе Ре = f 2 из потенциально положительно и/или отрицательно влияния функция эндотелиоциты, гладкомышечных клеток (ГМК) и стенки сосуда на состояние гомеостаз и активности фармакологической мишени сердечнососудистой системы (ССС)):
W (р) =
у ( р ) = М (р)
X ( Р ) 1 + W2 (р)
Заменяем W1 (р)--Получаем:
W ( Р) =
о сз о в
и W2 (р ) = В--
■■к,
сС
-м (р)(8)
где: к,2 - является фармакологический коэффициент, -
с потенциально отрицательным либо положительным влиянием фармакологической мишени ССС.
сС
с
Таблица 3. Степени влияние функции эндотелий противовирусных препаратов, применяемых для лечения коронавирусной инфекции COVID-19 (на основе приложения п silico базовых структур и АТХ (Анатомо-терапевтическо-химической) классификации лекарственных средств)
№ по ряд Наименование препарата Классификация по АТХ in silico базовых структур и их значения Влияние функции эндотелий
1. Гидроксихлорохин и Хлорохин Р01ВА02 С? =0,2 Высокая степень ухудшение
2. Лопинавир и Рнтонавир J05AR10 с, = 0,2 Высокая степень ухудшение
3. Адалимумаб Бевацизумаб Тоцилизумаб* (Атлизумаб) L04AB04 L01XC07 L04AC07 О = 0,6 О = 0,2 0 = 0,6 Средняя степень Высокая степень Средняя степень ухудшение
4. Кортикостероиды: Метилпреднизолон (комб.) Дексаметаюн (комб.) Н02ВХ Н02ВХ01 QH02BX90 О =0,2 С2= 0,6 Высокая степень Средняя степень ухудшение
5. Тофацитиниб L04AA29 0 = 0,2 Высокая степень ухудшения
б. Барицитиниб L04AA37 0 = 0,2 Высокая степень ухудшение
7. Руксолитиниб L01XE18 0 = 0,6 Средняя степень ухудшение
8. Интерфероны: Интерферон альфа-2Ь Интерферон бета-1алфа L03AB L03AB01 L03AB02 О = 0,2 О = 0,2 Высокая степень Высокая степень ухудшения
9. Ремдесивпр CAS: 1809249-37-3 0 = 0,6 Средняя степень ухудшение
10. Фавипиравир J05AX27 с,= 1,0 Низкая степень ухудшение
11. Рибавирин J05AP01 о =0,6 Средняя степень ухудшение
12. Хлорпр от иксен N05AF03 о =0,6 Средняя степень ухудшение
13. Камостат В02АВ04 о = 1,0 Низкая степень ухудшение
14. Мепол изум аб R03D С1 = 1,0 Низкая степень ухудшение
15. Реконвалесцентная плазма С1 = 1,0 Низкая степень ухудшение
16. Антитела к Spike с, = 1,0 Низкая степень ухудшение
17. Иммуноглобулины О = 1,0 Низкая степень ухудшение
Таблица 4. Численные значения фармакологических коэффициентов 2/ и связи степени ухудшения функции эндотелиоциты, ГМК и стенки сосуда фармакологической мишени ССС
Фармакологические коэффициенты Kf2: Значения коэффициенты Cj и d; в in silico базовых структур
Ci = 1,0 o= 0,6 C} — 0,2 d, = 0,2 II „ss On dj= 1,0
Kf2i + +
Kf22 + +
Kf23 + +
Kf24 + +
Kf2s + +
Kf2, + +
Kf2T + +
Kf27 + +
Kf27 + +
Легко заметит, что W (р) имеет смысл когда
2.с + d* 0 т.е. [-с]<
Таким образом, потенциальное отрицательное влияние фармакологической мишени ССС на функции эндотелиоциты, ГМК и стенки сосуда не должно превышать половины абсолютного значения потенциально положительного влияния фармакологической мишени ССС.
Используя АТХ (Анатомо-терапевтическо-химическую) классификацию лекарственных
средств [8], построим и приложим ¡п silico базовых структур для изучения эндотелиопротективных свойств лекарственных средств для лечения коронавирусной инфекции (COVID-19).
На основе уравнений (5),(6) и (7) и значений
из таблиц (Таблица 1) и (Таблица 2): Рассмотрим полученные результаты из приложения ¡п silico модели базовых структур для изучения эндотелиопротективных свойств лекарственных средств, применяемых для лечения коронавирусной инфекции СОУЮ-19, на основе АТХ
классификации лекарственных средств (Таблица 3):
Составим и представим в табличной форме связь между фармакологическими коэффициентами kf 2i
в in silico базовых структур и значениями коэффициентов с, и d,, математической моделью. При различной степени ухудшения функции эндотелиоциты, ГМК и стенки сосуда фармакологической мишени сердечно-сосудистой системы ССС после применения лекарственных средств для лечения коронави-русной инфекции COVID-19. (Таблица 4)
Обсуждение
К первой группе лекарственных средств с in silico используем коэффициент (с3 = 0,2) фармакологической активности лекарственного вещества к функциональному состоянию эндотелий. К ним относятся: Гидроксихлорохин и Хлорохин; Лопина-вир и Ритонавир; Бевацизумаб, Метилпреднизолон, комбинации, Тофацитиниб, Барицитиниб, Интерферон бета-1алфа и Интерферон альфа-2Ь.
Их использование в клинической практике приводит к высокой степени ухудшения функции эндотелия - быстро приводит к эндотелиальной дисфункции (ЭД).
Ко второй группе лекарственных средств с in silico используем коэффициент (с2 = 0,6) фармакологической активности лекарственного веществп к функциональному состоянию эндотелий. К ним относятся: Адалимумаб, Тоцилизумаб (Атлизумаб), Дексаметазон, комбинации, Руксолитиниб, Ремде-сивир, Рибавирин и Хлорпротиксен.
Их использование в клинической практике приводит к средней степени ухудшения функции эндотелия. - Медленно приводит к ЭД.
К третьей группе лекарственных средств с in silico используем коэффициент (с1 = 1,0) фармакологической активности лекарственного вещества к функциональному состоянию эндотелий. К ним относятся: Фавипиравир, Камостат, Меполизумаб, Реконвалесцентная плазма, Антитела к Spike и Иммуноглобулины.
Их использование в клинической практике приводит к низкой степени ухудшения функции эндотелия - практически не приводит к ЭД.
Значения безмерных коэффициентов 0,2; 0,6; 1,0 представляют, по сути, фармакологические активности лекарственного вещества к функциональному состоянию эндотелий и элементов ССС фармакологической мишени. Нужно отметить, что фармакоди-намические и фармакокинетические процессы, протекающие в организме после приёма лекарственного средства, практически не наблюдается «нулевое» состояние в тканях и клетках. По этой причине наше минимальное состояние не нулевое «0», а «0,2».
Заключение
Коэффициенты математических моделей (c1, c2 и c3; d1, d2 и d3) принятые и приложенные в in silico
базовых структур фармакологического изучения эндотелиопротективных свойств лекарственных средства для лечения коронавирусной инфекции (COVID-19) являются активными фармакологическими коэффициентами. Они могут быть использованы в математическом моделировании in silico базовых структур, как фармакологические коэффициенты, а также в будущих исследованиях в клинической фармакологии и медицине. Коэффициенты, как элементы фармакологической мишени, входят в состав передаточной функции, описывающей модели физико-биологических объектов управления (ФБОУ) (эндотелиоциты + ГМК и стенки сосуда) и физико-биологические системы автоматического регулирования (ФБСАР) в гомеостазе ССС.
Литература
1. Воробьева Е.Н., Воробьев Р.И., Шарлаева Е.А, Фомичева М.Л., Соколова Г.Г., Казызае-ва А.С., Батанина И.А. Дисфункция эндотелия при сердечно-сосудистых заболеваниях: факторы риска, методы диагностики и коррекции // Acta Biologica Sibirica. 2016. № 1. URL: https:// cyberleninka.ru/article/n/disfunktsiya-endoteliya-pri-serdechno-sosudistyh-zabolevaniyah-faktory-riska-metody-diagnostiki-i-korrektsii (дата обращения: 16.04.2023).
2. Каде А.Х., Занин С.А., Губарева Е.А., Туро-вая А.Ю., Богданова Ю.А., Апсалямова С.О., Мерзлякова С.Н. Физиологические функции сосудистого эндотелия [Текст]/А.Х. Каде, С.А. Занин, Е.А. Губарева, А.Ю. Туро-вая, Ю.А. Богданова, С.О. Апсалямова, С.Н Мерзлякова//Фундаментальные исследования. - 2011. - № 11-3. - С. 611-617; URL: https:// fundamental-research.ru/ru/article/view?id=29285 (дата обращения: 03.02.2022).
3. Калинин Р.Е., Сучков И.А., Короткова Н.В., Мжаванадзе Н.Д. Изучение молекулярных механизмов эндотелиальной дисфункции in vitro // Гены и клетки. 2019. № 1. URL: https://cy-berleninka.ru/article/n/izuchenie-molekulyarnyh-mehanizmov-endotelialnoy-disfunktsii-in-vitro (дата обращения: 16.04.2023).
4. Калинин Р.Е., Сучков И.А., Пшенников А.С., Новиков А.Н. Варианты экспериментального моделирования венозной эндотелиальной дисфункции: современное состояние проблемы // Рос. мед.-биол. вестн. им. акад. И.П. Павлова. 2014. № 3. URL: https://cyberleninka.ru/article/n/varianty-eksperimentalnogo-modelirovaniya-venoznoy-endotelialnoy-disfunktsii-sovremennoe-sostoyanie-problemy (дата обращения: 16.04.2023).
5. Канисков В.Л. (Kanistov, V.L.) Development of methods for mathematical modeling of endothe-lium and smooth muscle cells (MMC). Construction and application of mathematical modeling in silico of basic structures affecting pharmacological targets of the cardiovascular system (CSS) / V.L. Kanistov // Journal of Pharmacy and Drug Development. - 2022. - Vol. 1, № 2. - URL:
СЭ
о
о Л о
о сз о в
https://www.mediresonline.org/uploads/arti-cles/16697987232pharmacy_1667309172JP-DD-0007__1_.pdf.
6. Лаптев Д.С., Петунов С.Г., Нечайкина О.В., Бобков Д.В., Радилов А.С. ИСПОЛЬЗОВАНИЕ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫХ МОДЕЛЕЙ EX VIVO ДЛЯ РАЗРАБОТКИ СРЕДСТВ ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ И ПРОФИЛАКТИКИ ОСЛОЖНЕНИЙ COVID-19 // Медицина экстремальных ситуаций. 2020. № 4. URL: https://cyberleninka.ru/arti-cle/n/ispolzovanie-experimentalnyh-modeley-ex-vivo-dlya-razrabotki-sredstv-patogeneticheskoy-terapii-i-profilaktiki-oslozhneniy-covid-19 (дата обращения: 16.04.2023).
7. Мжаванадзе Н.Д., Короткова Н.В., Стрельникова Е.А., Суров И.Ю., Иванова П.Ю., Божено-ва А.Д. ЭНДОТЕЛИЙ IN VIVO И IN VITRO. ЧАСТЬ 2: ОСОБЕННОСТИ И ПЕРСПЕКТИВЫ ЛАБОРАТОРНОЙ РАБОТЫ С ЭНДОТЕЛИОЦИТАМИ // Наука молодых - Eruditio Juvenium. 2020. № 3. URL: https://cyberleninka.ru/article/n/endoteliy-in-vivo-i-in-vitro-chast-2-osobennosti-i-perspektivy-laboratornoy-raboty-s-endoteliotsitami (дата обращения: 16.04.2023).
8. Система классификации анатомических терапевтических химических веществ (ATC) WHOCC - Главная [электронный ресурс] https:// www.whocc.no/
9. Шабров А.В., Апресян А.Г., Добкес А.Л., Ермолов С.Ю., Ермолова Т.В., Манасян С.Г., Сердюков С.В. Современные методы оценки эндотелиальной дисфункции и возможности их применения в практической медицине // РФК. 2016. № 6. URL: https://cyberleninka.ru/article/n/sovremennye-metody-otsenki-endotelialnoy-disfunktsii-i-vozmozhnosti-ih-primeneniya-v-prakticheskoy-meditsine (дата обращения: 16.04.2023).
10. Razminia A., Baleanu D. Fractional order models of industrial pneumatic controllers [Text]/A. Raz-minia, D. Baleanu//Abstract and Applied analysis. - Hindawi, 2014. - Т. 2014.
RESULTS OF IN SILICO APPLICATION OF BASIC STRUCTURES IN STUDIES OF ENDOTHELIOPROTECTIVE PROPERTIES OF DRUGS FOR THE TREATMENT OF CORONAVIRUS INFECTION (COVID-19)
Kaniskov V.L.
Belgorod State National Research University
Objective: To reveal the results of the in silico application of basic structures in the study of the endothelioprotective properties of a drug for the treatment of coronavirus infection (COVID-19). Methods: Mathematical modeling in silico of basic structures, physical and mathematical model "flap-spring" as a theoretical and experimental justification for studying the endothelioprotective properties of a drug in the treatment of coronavirus infection (COVID-19). Results: Theoretical and experimental ways of the influence of drugs on endothelial function depending on the value of pharmacological coefficients of antiviral drugs used to treat coronavirus infec-— tion COVID-19 were established based on the in silico application cj of basic structures and mathematical modeling of the Anatomical-H Therapeutic-Chemical (ATC) classification of drugs. Conclusions: c3 When developing and applying mathematical modeling methods, e3 the numerical values of the coefficients c and d are included in the in silico models of basic structures for studying the endothelial protec-
tive properties of drugs, in the form of pharmacological coefficients k_f2 i. The model of endothelial function/dysfunction, which is still being experimentally studied in pharmacology and medicine in the form of an unbalanced scale, is inherently inaccurate.
Keywords: mathematical modeling; in silico basic structures: endothelioprotective properties; the cardiovascular system; drug, adjustment factors, coronavirus infection (COVID-19).
References
1. E. N. Vorobyeva, R.I. Vorobyov, E.A. Sharlaeva, M.L. Fomiche-va, G.G. Sokolova, A.S. Kazyzaeva, and I.A. Batanina, J. Appl. Endothelial dysfunction in cardiovascular diseases: risk factors, methods of diagnosis and correction // Acta Biologica Sibirica. 2016. No. 1. URL: https://cyberleninka.ru/article/n/disfunktsiya-endoteliya-pri-serdechno-sosudistyh-zabolevaniyah-faktory-riska-metody-diagnostiki-i-korrektsii (Date of access: 04/16/2023).
2. Kade A. Kh., Zanin S.A., Gubareva E.A., Turovaya A. Yu., Bog-danova Yu.A., Apsalyamova S.O., Merzlyakova S.N. Physiological functions of the vascular endothelium [Text] / A. Kh. Kade, S.A. Zanin, E.A. Gubareva, A. Yu. Turovaya, Yu.A. Bog-danova, S.O. Apsalyamova, S.N. Merzlyakova // Fundamental research. - 2011. - No. 11-3. - P. 611-617; URL: https:// fundamental-research.ru/ru/article/view?id=29285 (date of access: 02/03/2022).
3. Kalinin R.E., Suchkov I.A., Korotkova N.V., Mzha-vanadze N.D. Study of the molecular mechanisms of endothe-lial dysfunction in vitro // Genes and cells. 2019. No. 1. URL: https://cyberleninka.ru/article/n/izuchenie-molekulyarnyh-mehanizmov-endotelialnoy-disfunktsii-in-vitro (Date of access: 04/16/2023).
4. Kalinin R.E., Suchkov I.A., Pshennikov A.S., Novikov A.N. Variants of experimental modeling of venous endothelial dysfunction: the current state of the problem // Ros. medical biol. vestn. them. acad. I.P. Pavlova. 2014. № 3. URL: https://cyberlen-inka.ru/article/n/varianty-eksperimentalnogo-modelirovaniya-venoznoy-endotelialnoy-disfunktsii-sovremennoe-sostoyanie-problemy (Date of access: 04/16/2023).
5. Kaniskov V.L. (Kanistov, V.L.) Development of methods for mathematical modeling of endothelium and smooth muscle cells (MMC). Construction and application of mathematical modeling in silico of basic structures affecting pharmacological targets of the cardiovascular system (CSS) / V.L. Kanistov // Journal of Pharmacy and Drug Development. - 2022. - Vol. 1, no. 2. - URL: https://www.mediresonline.org/uploads/arti-cles/16697987232pharmacy_1667309172JPDD-0007_1_.pdf.
6. Laptev D.S., Petunov S.G., Nechaikina O.V., Bobkov D.V., Radilov A.S. USE OF EX VIVO EXPERIMENTAL MODELS FOR THE DEVELOPMENT OF MEANS OF PATHOGENET-IC THERAPY AND PREVENTION OF COMPLICATIONS OF COVID-19 // Medicine of extreme situations. 2020. № 4. URL: https://cyberleninka.ru/article/n/ispolzovanie-experimentalnyh-modeley-ex-vivo-dlya-razrabotki-sredstv-pathogeneticheskoy-terapii-i-profilaktiki-oslozhneniy-covid-19 (date of access: 04/16/2023).
7. Mzhavanadze N.D., Korotkova N.V., Strelnikova E.A., Su-rov I. Yu., Ivanova P. Yu., Bozhenova A.D. ENDOTHELIUM IN VIVO AND IN VITRO. PART 2: FEATURES AND PROSPECTS OF LABORATORY WORK WITH ENDOTHELIO-CYTES // Science of the Young - Eruditio Juvenium. 2020. № 3. URL: https://cyberleninka.ru/article/n/endoteliy-in-vivo-i-in-vitro-chast-2-osobennosti-i-perspektivy-laboratornoy-raboty-s-endoteliotsitami (Date of access: 04/16/2023).
8. Classification system for anatomical therapeutic chemicals (ATC) WHOCC-Main [electronic resource] https://www.whocc. no/
9. Shabrov A.V., Apresyan A.G., Dobkes A.L., Yermolov S. Yu., Yermolova T.V., Manasyan S.G., Serdyukov S.V. Modern methods for assessing endothelial dysfunction and the possibility of their application in practical medicine // RFK. 2016. № 6. URL: https://cyberleninka.ru/article/n/sovremennye-metody-otsenki-endotelialnoy-disfunktsii-i-vozmozhnosti-ih-primeneniya-v-prakticheskoy-meditsine (date of access: 04/16/2023).
10. Razminia A., Baleanu D. Fractional order models of industrial pneumatic controllers [Text]/A. Razminia, D. Baleanu//Abstract and Applied analysis. - Hindawi, 2014. - T. 2014.
