CC BY
31Построение и применение модели in silico для фармакологического регулирования саногенеза в гомеостазе
Канисков Васил Любенов,
доктор инж. наук, ассистент кафедры фармакологии, клинической фармакологии медицинского института Белгородский государственный национальный исследовательский университет E-mail: kaniskov@edu.bsu.ru
Цель: Построение и применение in silico модели для эффективного изучения фармакологических свойств лекарственных средств любого происхождения в процессе саногенеза в гомеостазе. Методы: Применением метода интерактивной среды разработки алгоритмов с помощью современного инструментального анализа данных (Matlab&Simulink-Mathworks Matlab R2020b (9.9.0) Windows x64; год/дата выпуска: 17 сентября 2020; версия: 2020b (9.9.0 билд 1467703), разработчик: Mathworks.). Все запланированные теоретико-экспериментальные исследования были выполнены на модели, созданной автором, с помощью многодоменного моделирования и проектирования на основе in silico моделей.
Результаты: При построении и использовании модели in silico в фармакологии получаем структурную схему физико-биологической системы автоматического регулирования любого физико-биологического объекта управления и мониторинг физико-биологического процесса саногенеза в процессы го-меостаза. Выводы: Модель in silico фармакологического управления саногенезом в гомеостазе представляет собой систему взаимосвязанных компонентов, которые полностью удовлетворяют потребности настроечных коэффициентов объекта управления и регулятора в системе автоматического регулирования. Коэффициентами настройки являются фармакологические коэффициенты гомеостаза реальных физико-биологических объектов управления и физико-биологической системы автоматического регулирования.
Ключевые слова: модель in silico; лекарственных средств; са-ногенез; гомеостаз; физико-биологические объекты управления; физико-биологические системы автоматического регулирования; фармакологические коэффициенты.
в и Е
со см о см со
Введение
В последние несколько лет сложилось мнение об эффективности экспериментальных и клинических исследований с использованием моделей in silico, применяемыъ при разработке или нормативной оценке лекарственного средства (ЛС) [3]. Такой вид модели (in silico) на физико-биологическом объекте управления (ФБОУ) в физико-биологической системе автоматического регулирования (ФБСАР) позволяет изучать принципы поведения системы саногенеза, реализовать сценарии и решать задачи оптимизации в совокупной системе гомеостаза.
Разработка дизайна in silico моделей, учитывающих структуру, содержание и динамику ФБОУ, ФБСАР, состав лекарственной формы (Лф), фармакологическое действие лекарственного вещества (ЛВ) и факторы, влияющие на их высвобождение [2], является сегодня актуальной задачей. Ее решение поможет нам в изучении фармакологических свойств лекарственных средств любого происхождения (полученные природные компоненты, либо синтетические химические соединения, либо с помощью биотехнологии, либо с помощью генной инженерии и/или других современных технологий) и позволит сократить в несколько раз количество доклинических и клинических фармакологических исследований.
Литературный обзор
Механизмы саногенеза работают непрерывно и обеспечивают поддержание регуляторного, энергетического и структурного гомеостаза [7]. Механизмы саногенеза - это автоматические механизмы самоорганизации физико-биологические процессов в живые структуры - физико-биологические организмы. Они представлены как I уровень - локальный уровень регулирования, II уровень - базовый уровень регулирования и III уровень - центральный уровень регулирования в управлении гомеостаза живого организма [4].
В основе механизмов саногенеза лежат регуля-торные контуры (т.е. контур системы автоматического регулирования (САР), респективно в биологическом объекте контур ФБСАР), представленные прямыми и обратными связями (отрицательной обратной связью (ООС) и положительной обратной связью (ПОС)). Наличие регуляторных контуров описано математической моделью через передаточные функции (WR (р)) [5], дает нам возможности
для in silico моделирования ФБОУ в ФБСАР и регулятора (R) (Уравнение 1).
Wr (p) = kp + k + kD.p = kp 11 + + Тд.р I,(1) p ^ ти.р )
Где: kP - коэффициент передачи регулятора
(здесь совпадает с коэффициентом пропорциональности и коэффициентом усиления); ТИ - постоянная времени интегрирования (времени изодро-
ма), ТИ = ; Тд - постоянная времени дифферен-
ki
цирования (времени предварения), Тд = ^.
kp
Настроечные коэффициенты (kP , ТИ и Тд ) объекта управления (ОУ) и R - преимущественно, подвергнуты фармакологическому воздействию ЛС и основным принципам лечения в клинической медицине [4]. Приложение ЛС, без учёта стоимости этих коэффициентов, приводят к неустойчивости в ФБСАР гомеостаза (побочным эффектам ЛС) и нарушению в механизме действия саногенеза.
Материалы и методы
В представленном исследовании применялись модели и методы моделирования в областях и объектах САР, в теории автоматического управления (ТАУ), ФБОУ в ФБСАР в медицине, физиологии и фармакологии.
Подготовка, расчёт дозирования и режима введения фармакологических агентов (ФА) проводились с использованием математические модели. Они основаны на моделировании эффективности ФА, через т.н. фармакологические коэффициенты на экспериментальных и практически реализованных исследованных объектах и функциональных системах, таких, как САР и ФБСАР, в режиме «на границе устойчивости». Этот режим реализован моделью математического алгоритма Анатомо-терапевтическо-химической классификации (Anatomical Therapeutic Chemical Classification System (ATCCS)) [1].
Согласно «Теории функциональных систем», введённой П.К. Анохиным (1935), «под функциональными системами понимают такие самоорганизующиеся и саморегулирующиеся динамические организации, все компоненты которых взаимодействуют и взаимосодействуют достижению полезных для организма в целом приспособительных результатов» [6].
Рассматриваем III уровень - центральный уровень регулирования, при наличии отрицательной связи (ОС), прежде всего, ООС и реже - ПОС (присутствуют рефлекторное кольцо и рефлексная дуга). Реализация III уровня ФБСАР (Рисунки 1 и 2) выполнена как замкнутая САР (Рисунок 2), она подвержена двум воздействиям - регулирование и смещение, и включает:
1) регуляторы (R) в виде одного или нескольких функционально связанных НЦ и ЦНС. PID-регулятор (Rpid) с передаточной функцией WPID (p) (Уравнение
2) пропорционально-интегрально-дифференциального регулятора (смотрим и уравнение (1) передаточные функции (WR (p)):
WPID (p) = kp + — + kD.p = k, T^.p +T2.p + 1 ;(2) P P
2) функциональное звено (ФЗ) в виде афферентной и эфферентной частей, преобразователь (вставочный нейрон - преобразует сигнал с чувствительного нейрона на двигательный нейрон);
3) ОУ в ФБСАР на III уровне ФС.
Наличие ООС, как ФЗ, регулирующего воздействия хрег (t) и возмущающего воздействия (возмущение) xB03M(t ) = f (t) обуславливают реализации
замкнутой САР по принципу управления через возмущающее воздействие,
хвозм. (t) = 0 e (t) = хрег. (t) -У1 (t) хвозм. (t) хвозм. (t) .
Рис. 1. Примерная реализация III уровень
регулирования ФБСАР g
Источник: http://lesmedicamentsanalgesiques.wifeo.com/imag- Д
es/d/dou/Douleur1d.gif Ц
Рис. 2. Реализация ФБСАР с ООС, как замкнутая САР: хрег. (*) - регулирующее воздействие; хвозм (I) - возмущающее воздействие; (э) - передаточная функция R; М'ОУ (э) - передаточная функция ОУ; М'ОС (э) - передаточная функция ОС; хрег. ^) - входящий сигнал; и(I) -выходящий сигнал с регулятора; у (I) - выходящий сиг-
сз о
о Л о
о сз о в
в u
CM
со
нал с процесса; e (t) - ошибка (вход на регулятор
e(t) = xper.(t)-yj(t)); xB03M.(t) = f (t),f (t) = xB03M.(t) -возмущающее воздействие и z (t) = u (t) + f (t) - вход к ОУ
Воздействия, инициированные заболеванием (либо состоянием угрожающим жизни) и/или лекарственным веществом, на физиологическую функциональную систему (ФФС) всегда отмечаем, и будем отмечать как возмущающее воздействие
Хвозм.
(t) в САР. Т. е. (Хвозм. (t) = f (t)) = СМЩ.(p)
Фармакологическое воздействие ФБСАР III уровня может быть оказано:
1) на НЦ и ЦНС - настройка и перенастройка коэффициентов kP, kI и kD PID-регулятора (RPID);
(фармакологическое воздействие с использованием in silico моделирования);
2) на афферентную либо эфферентную части системы, либо НЦ, либо центры ЦНС - торможения, стимуляция или выключения; (фармакологическое воздействие с использованием in silico, in vivo, ex vivo и in vitro моделирования);
3) III уровень - центральный уровень регулирования: управление, перенастройка, включение или выключение ФБСАР на II либо I уровне регулирования или совместно (фармакологическое воздействие с приложением in silico моделирования и in vivo, ex vivo и in vitro моделирования).
Результаты
Исследования проводились с помощью Simulink в программе Matlab, используя структурную схему ФБСАР (см. Рисунок 2) физико-биологического процесса воздействия механизма саногенеза на процессы гомеостаза «на границе устойчивости» - аналогично на введение ЛС только природного происхождения.
Рис. 3. Структурная схема ФБСАР физико-биологического процесса «на границе устойчивости»
В результате построение модели П silico получаем структурную схему ФБСАР (Рисунок 3) и мониторинг физико-биологического процесса воздействия саногенеза на процессы гомеостаза «на границе устойчивости». Она включает: 1) задания (вход Хзад2), 2) регулятор R2 (НЦ), 3) объект управления ОУ21, 4) исполнительный механизм ИМ21, 5) датчик Д2, 6) смещающее воздействие СМЩ.2 {! 2). ФБСАР мы привели «на границу устойчивости» посредством включения в САР значения коэффициента f2 = 0,3333333... как СМЩ.2 ^ 2).
В результате построения и применения модели in silico получаем экспериментальное определение уровня влияния саногенеза на процессы гомеостаза «на границе устойчивости» после введения ЛС и значение коэффициента f 2 = 0,3333333. с время протекание процесса, Т = 80 с.
А) Мониторинг входа задания х зад2 (0,49 -теоретико-экспериментальный коэффициент устой-
чивости процессов гомеостаза) к регулятору R2 (Рисунок 4).
0.5
U BXL д X зад. 21
)
Рис. 4. График значений задания х зад 2 (0,49)
Б) Мониторинг выхода из регулятора R2 (ЦНС) значение выхода R2 (Рисунок 5).
О 10 20 30 40 50 ВО 70 ВО
Рис. 5. График значений выхода регулятора R2
В) Мониторинг выхода из исполнительного механизма ИМ21 (Рисунок 6).
Рис. 6. График значений выхода из исполнительного механизма ИМ21
Г) Мониторинг выход из объекта управления ОУ21 (Рисунок 7).
Рис. 7. График значений выхода объекта управления
ОУ2.1
Д) Мониторинг выход из датчика Д2 (Рисунок 8). Е) Мониторинг выхода из СМЩ.2 ^ 2).
Значение коэффициента kf 2 =-
d
=0,333333
2.с + Ь
выхода из СМЩ.2 (! 2) приводит ФБСАР «на границу устойчивости», где: с и d коэффициенты (значения: 0,2, 0,6 и 1,0) после введения ЛС согласно Анатомо-
терапевтическо-химической классификации (Anatomical Therapeutic Chemical Classification System (ATCCS)) [1].
Рис. 8. График значений выхода из датчика Д2
Ж) Мониторинг численных значений выхода у2^) из процесса регулирования саногенеза процессов гомеостаза (Таблица 1).
Таблица 1. Значения выхода ОУ21 [у2 () физико-биологического процесса воздействия саногенеза на процесс гомеостаза «на границе устойчивости»
Выход Время протекание процесса, Т = 80 [сек.
ДООх) ОУ2.1 [у2 (1)] [0,0-0,5-числе-ные значения] 10 20 30 40 50 60 70 80
минимальное значение 0.0 0,3 0,45 0,47 0,47 0,475 0,48 0,48
максимально е значение 0.3 0,45 0,47 0,47 0,475 0,478 0,48 0,48
колебания в 0,47023 0,470,34 0,470.41 0,470,45 0,470.46 0,480.475
ходе процесса
Примечания: 1) первоначальны колебательный процесс ФБСАР до 45-50 сек. «на границе устойчивости»; 2) выход (0,000,48) задание (0,49).
Обсуждение
После нарушения в механизме действия ФБСАР, она приходит быстро (45-50 сек.) в устойчивый режим регулирования (устойчивый гомеостаз). Каждый структурный элемент в схеме ФБСАР (см. Рисунок 3) физико-биологического процесса обладает собственными значениями коэффициентов , /с/
и к0 . Коэффициенты могут менять свои значения в соответствующих передаточных функциях: WR (э) - передаточная функция Я, WОy (э) - переда-
ст о
о Л о
о сз о в
13 X
г
е
точная функция ОУ, Woc (s) - передаточная функция
ОС и т.д. (см. Рисунок 2). Коэффициенты изменяют свои значения под контролем ЦНС (III уровень - центральный уровень регулирования) для поддержания стабильности гомеостаза. Решающую роль для устранения неустойчивости в ФБСаР гомеостаза и нарушения в механизме действия саногенеза оказывают значения коэффициентов (kP , kI и kD) преимущественно подвергнутых фармакологическому воздействию ЛС.
Заключение
В результате построения и применения модели in silico получаем структурную схему ФБСАР и мониторинг физико-биологического процесса саногенеза в процессе гомеостаза «на границе устойчивости» при приложении фармакологического воздействия ЛС.
Значения коэффициента пропорциональности kP, постоянной времени интегрирования Т и постоянной времени дифференцирования Тд в САР
(см. уравнение 2), по своей сути, являются настроечными фармакологическими коэффициентами (kP , kI и kD). Они обязательно входят в структуру ФБСАР при изучении ЛС любого происхождения (полученных как природных, либо синтетических химических соединений, либо с помощью биотехнологии, либо с помощью генной инженерии и/ или других современных технологий).
Литература
1. Анатомо-терапевтическая химическая классификация (ATC). https://www.who.int/tools/atc-ddd-toolkit/atc-classification/
2. Бочков П.О., Шевченко Р.В., Литвин А.А., Ко-лыванов Г.Б., Жердев Владимир Павлович Факторы, влияющие на биологическую доступность лекарственных препаратов // Фар-макокинетика и фармакодинамика. 2016. № 1. URL: https://cyberleninka.ru/article/n/faktory-vliyayuschie-na-biologicheskuyu-dostupnost-lekarstvennyh-preparatov (дата обращения: 19.02.2023).
3. Иванов В.С., Селезнёв А.Б., Ивченко Е.В. [и др.] Исследование возможностей прогнозирования фармакодинамических свойств лекарственных препаратов in silico на примере сопоставления данных о клиническом применении нафазолина и результатов компьютерного моделирования / В.С. Иванов, А.Б. Селезнев, Е.В. Ивченко [и др.] // Вестник Российской Военно-медицинской академии. - 2020. -Т. 22. - № 2. - C. 171-176. DOI: 10.17816/brm-
е ma50068
М 4. Канисков В.Л. (Kanistov, V.L.) Development of « methods for mathematical modeling of endotheli-S um. In silico modeling of the structures of the cardi-^ ovascular system (CSS) based on a model from the
theory of automatic control (TAU) / V.L. Kanistov // Journal of Pharmacy and Drug Development. -2022. - Vol. 1, № 2. - URL: https://www.medir-esonline.org/uploads/articles/1669822052JP-DD-06.pdf.
5. Сидорова, А.А. Выбор эффективного метода настройки ПИД-регулятора / А.А. Сидорова // Молодёжь и современные информационные технологии: сборник трудов XV между-нар. науч.-практ. конф. студентов аспирантов и молодых учёных, Томск, 4-7 дек. 2017 г. / Нац. исслед. Томский политехн. ун-т; ред. кол.: С.С. Михалевич, Д.М. Сонькин, М.А. Иванов [и др.]. - Томск, 2018. - С. 175-176.
6. Судаков К.В. Общие закономерности динамической организации функциональных систем // Человек и его здоровье. 2005. № 2. URL: https:// cyberleninka.ru/article/n/obschie-zakonomernosti-dinamicheskoy-organizatsii-funktsionalnyh-sistem (дата обращения: 18.02.2023).
7. Фудин Н.А., Кидалов В.Н., Наумова Э.М., Валентинов Б.Г. Саногенез с клеточных позиций // Вестник новых медицинских технологий. Электронное издание. 2015. № 4. URL: https:// cyberleninka.ru/article/n/sanogenez-s-kletochnyh-pozitsiy (дата обращения: 18.02.2023).
CONSTRUCTION AND APPLICATION OF THE IN SILICO MODEL FOR PHARMACOLOGICAL REGULATION OF SANOGENESIS IN HOMEOSTASIS
Kaniskov V.L.
Belgorod State National Research University
Purpose: Construction and application of an in silico model for the effective study of the pharmacological properties of drugs of any origin in the process of sanogenesis in homeostasis. Methods: Using the method of an interactive algorithm development environment using a modern data analysis tool (Matlab&Simulink-Mathworks Mat-lab R2020b (9.9.0) Windows x64; year/release date: September 17, 2020; version: 2020b (9.9.0 build 1467703), developer: Mathworks.). All planned theoretical and experimental studies were performed on the model created by the author through multi-domain modeling and design based on in silico models. Results: When building and applying the in silico model in pharmacology, we obtain a structural diagram of a physical and biological system for automatic regulation of any physical and biological control object and monitoring the physical and biological process of sanogenesis into homeostasis processes. Conclusions: The in silico model of pharmacological control of sanogenesis in homeostasis is a system of interrelated components that fully satisfy the needs of the adjustment coefficients of the control object and the regulator in the automatic control system. The adjustment coefficients are the pharmacological coefficients of homeostasis of real physical and biological control objects and the physical and biological automatic control system.
Keywords: in silico model; medicines; sanogenesis; homeostasis; physical and biological control objects; physico-biological automatic control systems; pharmacological coefficients.
References
1. Anatomical Therapeutic Chemical Classification (ATC). https:// www.who.int/tools/atc-ddd-toolkit/atc-classification/
2. Bochkov P.O., Shevchenko R.V., Litvin A.A., Kolyvanov G.B., Zherdev Vladimir Pavlovich Factors affecting the bioavailability of drugs // Pharmacokinetics and pharmacodynamics. 2016. No. 1. URL: https://cyberleninka.ru/article/n/faktory-vliyayuschie-na-biologicheskuyu-dostupnost-lekarstvennyh-preparatov (date of access: 02/19/2023).
3. Ivanov V.S., Seleznev A.B., Ivchenko E.V. [et al.] Study of the possibilities of predicting the pharmacodynamic properties of drugs in silico on the example of comparing data on the clinical use of naphazoline and the results of computer simulation / V.S. Ivanov, A.B. Seleznev, E.V. Ivchenko [and others] // Bulletin of the Russian Military Medical Academy. - 2020. - T. 22. -No. 2. - C. 171-176. DOI: 10.17816/brmma50068
4. Kaniskov V.L. (Kanistov, V.L.) Development of methods for mathematical modeling of endothelium. In silico modeling of the structures of the cardiovascular system (CSS) based on a model from the theory of automatic control (TAU) / V. L. Kanistov // Journal of Pharmacy and Drug Development. - 2022. - Vol. 1, no. 2. - URL: https://www.mediresonline.org/uploads/articles/ 1669822052JPDD-06.pdf.
5. Sidorova, A.A. Selection of an effective method for tuning the PID controller / A.A. Sidorova // Youth and modern information
technologies: collection of works of the XV Intern. scientific-practical. conf. PhD students and young scientists, Tomsk, December 4-7. 2017 / National research Tomsk Polytechnic. un-t; ed. Col.: S.S. Mikhalevich, D.M. Sonkin, M.A. Ivanov [i dr.]. -Tomsk, 2018. - P. 175-176.
6. Sudakov K.V. General patterns of dynamic organization of functional systems // Man and his health. 2005. No. 2. URL: https://cyberleninka.ru/article/n/obschie-zakonomernosti-dinamicheskoy-organizatsii-funktsionalnyh-sistem (Date of access: 02/18/2023).
7. Fudin N.A., Kidalov V.N., Naumova E.M., Valentinov B.G. Sa-nogenesis from cellular positions // Bulletin of new medical technologies. Electronic edition. 2015. No. 4. URL: https://cyberlen-inka.ru/article/n/sanogenez-s-kletochnyh-pozitsiy (date of access: 02/18/2023).
