CC BY
79
RM'AX
www.cmac-journal.ru
КЛИНИЧЕСКАЯ МИКРОБИОЛОГИЯ И АНТИМИКРОБНАЯ ХИМИОТЕРАПИЯ
МИ ГСП
2020
DOI: 10.36488/cmac.2020.1.47-52
Оригинальная статья
Резистентность продуцирующих карбапенемазы штаммов Klebsiella pneumoniae, выделенных от пациентов с ортопедической инфекцией
Божкова С.А., Гордина Е.М., Шнейдер О.В., Рукина А.Н., Шабанова В.В.
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр травматологии и ортопедии им. Р.Р. Вредена» Минздрава России, Санкт-Петербург, Россия
Контактный адрес: Екатерина Михайловна Гордина Эл. почта: emgordina@rnNto.ru
Ключевые слова: Klebsiella pneumoniae, антибиотикорезистент-ность, карбапенемазы, ортопедическая инфекция.
Конфликт интересов: авторы заявляют об отсутствии конфликтов интересов.
Внешнее финансирование: исследование проведено без внешнего финансирования.
Цель. Оценить уровень резистентности и частоту продукции карбапенемаз у штаммов K. pneumoniae с фенотипической устойчивостью к карбапенемам, выделенных от пациентов с ортопедической инфекцией.
Материалы и методы. Материалом для исследования служили тканевые биоптаты, раневое отделяемое, синовиальная жидкость и удаленные металлоконструкции, полученные от пациентов с ортопедической инфекцией, находившихся на лечении в РНИИТО им. Р.Р. Вредена в период с января 2017 г. по сентябрь 2019 г. Видовую идентификацию K. pneumoniae осуществляли на панелях Microlatest с помощью iEMS Reader MF. Определение чувствительности проводилось диско-диффузионным методом к 15 антимикробным препаратам в соответствии с требованиями EUCAST. Детекцию генов приобретенных карбапенемаз выполняли методом ПЦР в реальном времени. Результаты. Из 858 выделенных штаммов 6,8% демонстрировали устойчивость к карбапенемам. Молекулярно-генетический анализ показал, что 43,1% изолятов имели ген blaNDM, 24,1% - blaoxA-48. Все изученные штаммы были устойчивы к цефотаксиму, моксифлоксацину и ципрофлоксацину. Половина (50,0%) изолятов, продуцирующих карбапенемазы OXA-48, характеризовалась MDR фенотипом, 42,9% - XDR, 7,1% - PDR. У штаммов-продуцентов NDM карбапенемаз XDR и PDR фенотипы выявлены в 68,0% и 32,0% случаев соответственно. Наиболее активным в отношении изученных изолятов был фосфомицин, к которому были чувствительны 66,7% штаммов-продуцентов NDM. У одного изолята с PDR фенотипом выявлена продукция двух карбапенемаз (NDM и OXA-48). Выводы. На протяжении трех лет в стационаре травматолого-ортопедического профиля выделяли карбапенемазопродуцирующие штаммы K. pneumoniae, характеризующиеся устойчивостью не только к карбапенемам, но и к ряду других антимикробных препаратов. Изоляты отличались фенотипами устойчивости в зависимости от наличия определенной группы карбапенемаз, причем штаммы с геном blaNDM были более резистентными, чем с геном blaoxA-48.
Original Article
Resistance of carbapenemase-producing Klebsiella pneumoniae isolated from patients with orthopedic infection
Bozhkova S.A., Gordina E.M., Schneider O.V., Rukina A.N., Shabanova V.V.
National Medical Research Center of Traumatology and Orthopedics named after R.R. Vreden, Saint-Petersburg, Russia
Objective. To evaluate the resistance rate and production of carbapenemases in Klebsiella pneumoniae with phenotypic resistance to carbapenems isolated from patients with orthopedic infection. Materials and methods. The materials for the study were tissue samples, aspirates and removed orthopedic devices of patients with orthopedic infection at the Vreden Russian Research Institute of Traumatology and Orthopedics, between 2017 and 2019. K. pneumoniae strains were identified in Microlatest by iEMS ReaderMF. These strains were tested for susceptibility to 15 antimicrobial agents by disk diffusion methods, as described by the EUCAST. The carbapenemase genes were investigated by RT-PCR. Results. Of 858 isolated cultures, 6.8% were resistant to carbapenems. Molecular genetic analysis showed that 43.1% of the cultures had blaNDM gene and 24.1% blaOXA-48. All isolates of K. pneumoniae were characterized by resistance to cefotaxime, moxifloxacin and ciprofloxacin. OXA-48-strains were MDR in 50.0% of cases, XDR in 42.9%, PDR in 7.1%. Strains with NDM-carbapenemases were XDR in 68.0% and PDR in 32.0% of cases. The most effective antibiotic was fosfomycin. Thus, 66.7% of NDM-isolates demonstrated sensitivity to fosfomycin. One isolate was PDR with both NDM and OXA-48. Conclusions. Over the period of three years, carbapenemase-producing K. pneumoniae were isolated in the orthopedic hospital. These isolates were not only resistant to carbapenems, but also to a number of other antimicrobial agents. Isolates differed in resistance phenotypes depending on the presence of carbapenemases group, while strains with gene blaNDM were more resistant than those with blaOXA-48.
EowKOBa C.A. u coaBT.
Contacts:
Ekaterina M. Gordina E-mail: emgordina@rniito.ru
Key words: Klebsiella pneumoniae, resistance, carbapenemase, orthopedic infection.
Conflicts of interest: all authors report no conflicts of interest relevant to this article.
External funding source: no external funding received.
Введение
Инфекции, вызванные грамотрицательными продуцентами карбапенемаз, особенно представителями порядка Enterobacterales, связаны с высокой летальностью, составляющей до 50-90% [1]. В соответствии с данными Центров США по контролю и профилактике заболеваний (CDC), распространение грамотрицатель-ных карбапенемазопродуцирующих патогенов рассматривается как одна из наиболее серьезных угроз здравоохранению [2].
Проблема устойчивости грамотрицательных бактерий к антимикробным препаратам (АМП) в последние годы стала актуальна и для стационаров травматоло-го-ортопедического профиля, оказывающих помощь пациентам с перипротезной инфекцией и остеомиелитом. Известно, что инфекционные осложнения после замены тазобедренного сустава составляют менее 1% случаев, коленного сустава - менее 2% [3]. Однако в ревизионной хирургии частота инфекционных осложнений увеличивается в несколько раз и составляет 3,2-5,6% как для тазобедренного, так и коленного суставов. Анализ национальных регистров эндопротезирования Швеции и Великобритании демонстрирует рост доли перипро-тезной инфекции в структуре причин ревизионных операций в 2-2,5 раза за последние 10-15 лет [4]. По данным отечественного регистра, инфекционные осложнения занимают первое место среди причин ранних ревизионных операций, выполняемых в течение 5 лет после первичного эндопротезирования тазобедренного сустава [5].
Грамотрицательные бактерии вызывают около 1020% перипротезной инфекции суставов и являются серьезной проблемой во всем мире из-за появления устойчивости возбудителей к АМП [6]. Среди них одним из ведущих патогенов является Klebsiella pneumoniae. Результаты шестилетнего мониторинга структуры возбудителей ортопедических инфекций показали рост удельного веса K. pneumoniae до 63,8% [7]. Кроме того, К. pneumoniae входит в группу наиболее распространенных патогенов с высоким уровнем устойчивости, которую Американское общество инфекционных болезней (IDSA) обозначило как ESKAPE. По данным ВОЗ, К. pneumoniae отнесены к группе возбудителей с «критически высоким уровнем приоритетности» [8]. Результаты многоцентрового эпидемиологического исследования «МАРАФОН 2015-2016» показали, что среди нозокомиальных штаммов Enterobacterales изо-ляты К. pneumoniae составили 47,2% [9].
В качестве этиотропной терапии инфекций, вызванных грамотрицательными бактериями, широко применяют карбапенемы [10], к которым у К. pneumoniae есть ряд механизмов устойчивости. Резистентность к бе-та-лактамным антибиотикам может быть обусловлена снижением проницаемости бактериальных мембран [11], активацией систем эффлюкса и экспрессией ферментов бета-лактамаз (в частности карбапенемаз) [12, 13]. Все чаще в научной литературе встречаются данные о множественной устойчивости изолятов К. pneumoniae к различным классам АМП [10, 14]. Известно, что в мобильных генетических элементах (транспозоны, плазмиды)
K. pneumoniae есть гены, кодирующие приобретенные карбапенемазы, которые обеспечивают быстрое внутри-и межвидовое распространение генов устойчивости [15, 16]. Как правило, в составе мобильных элементов присутствуют генные кассеты, несущие детерминанты резистентности к широкому спектру АМП [14, 17, 16].
В клинической практике наиболее значимыми кар-бапенемазами у K. pneumoniae являются ферменты молекулярных классов А (KPC), В (VIM, IMP, NDM) и D (OXA-48) [15, 18, 19]. По данным литературы, основной механизм устойчивости к карбапенемам у K. pneumoniae -это локализованный на плазмиде фермент КРС (группа 2, подгруппа 2f) [19]. На территории РФ часто регистрируют карбапенемазы NDM (группа 3) и OXA-48 (группа 2, подгруппа 2b), их распространение отличается в зависимости от региона и стационара [8, 16]. Впервые ген KPC-1 был обнаружен в США в 2001 г. [20], OXA-48 -описан в 2004 г. [21], NDM-продуцирующий изолят - в 2008 г. в Швейцарии [22]. В Санкт-Петербурге штамм К. pneumoniae с карбапенемазами OXA-48 обнаружен в 2011 г., NDM - в 2012 г. [23].
Цель данного исследования - оценить уровень резистентности и частоту продукции карбапенемаз у штаммов K. pneumoniae с фенотипической устойчивостью к карбапенемам, выделенных от пациентов с ортопедической инфекцией.
Материалы и методы
Материалом для исследования служили тканевые биоптаты, раневое отделяемое, синовиальная жидкость и удаленные металлоконструкции (части эндопро-тезов, винты, пластины, цементные спейсеры), полученные от пациентов, находившихся на лечении в РНИИТО им. Р.Р. Вредена в период с января 2017 г. по сентябрь 2019 г.
Микробиологические методы. Выделение клинических изолятов K. pneumoniae проводили в соответствии со стандартными ручными методиками, принятыми в лаборатории. Видовую идентификацию осуществляли на панелях Microlatest (Erba Lachema, Чехия) с помощью iEMS Reader MF (Labsуstems, Финляндия). Для скрининга карбапенеморезистентных штаммов K. pneumoniae использовали «CHROMagar KPC» (Франция). Критериями отбора культур для дальнейшего исследования служили фенотипические признаки устойчивости к карбапене-мам и рост на среде КРС. Чувствительность к антибиотикам определяли на агаре Мюллера - Хинтон (Oxoid, Великобритания) диско-диффузионным методом (Oxoid, Великобритания) к 15 АМП 7 функциональных классов (ампициллин, амикацин, меропенем, имипенем, эртапе-нем, тобрамицин, цефоперазон/сульбактам, цефтази-дим, цефтриаксон, цефепим, цефотаксим, моксифлокса-цин, ципрофлоксацин, триметоприм/сульфаметоксазол, фосфомицин) в соответствии с требованиями EUCAST (2017-2019, v.7-v.9) [24].
Молекулярно-генетические методы. Бактериальную ДНК выделяли с использованием набора «ДНК-Сорб-АМ» согласно инструкции производителя (ЦНИИ
Божкова С.А. и соавт.
эпидемиологии, Россия). Детекцию генов приобретенных карбапенемаз групп KPC/OXA-48 и металло-бета-лактамаз (МБЛ) группы NDM осуществляли с помощью ПЦР в реальном времени с использованием наборов реагентов с гибридизационно-флуоресцентной детекцией «АмплиСенс MDR KPC/OXA-48-FL» и «АмплиСенс MDR MBL-FL» (ИнтерЛабСервис, Россия) на амплификаторе CFX96 Touch (Bio-Rad, США).
Результаты
За изученный период в результате бактериологического исследования биоматериала выделено 858 изоля-тов K. pneumoniae. Фенотипической резистентностью к карбапенемам характеризовались 6,8% изолятов (n = 58), из них 43,1% (n = 25) продуцировали карбапенемазы группы NDM (класс B), 24,1% (n = 14) - OXA-48 (класс D). Ген blaKPC не был определен ни у одного изо-лята (Рисунок 1).
Для всех тестируемых изолятов была изучена чувствительность к различным классам АМП (Таблица 1).
Все носители гена blaoxA-48 проявляли устойчивость к
Таблица 1. Резистентность к антибиотикам
у карбапенемазопродуцирующих штаммов K. pneumoniae, выделенных от пациентов с ортопедической инфекцией (n = 39)
тобрамицину, цефотаксиму, моксифлоксацину и ципро-флоксацину; к фосфомицину были резистентны 76,9% штаммов. Все изоляты с blaNDM были резистентны к действию практически всех тестируемых АМП: ампициллину, тобрамицину, цефоперазону/сульбактаму, цефтазидиму, цефтриаксону, цефепиму, цефотаксиму, моксифлоксацину, ципрофлоксацину, триметоприму/сульфаметокса-золу, но 66,7% из них были чувствительны к фосфоми-цину.
Изоляты, продуцирующие карбапенемазы OXA-48, в 50,0% случаев были устойчивы к действию 1-2 АМП трех функциональных классов - multidrug-resistant (MDR); 42,9% демонстрировали резистентность ко всем тестируемым АМП, за исключением фосфомицина -extensively drug-resistant (XDR); 7,1% были устойчивы ко всем антибиотикам - pandrug-resistant (PDR). Среди изолятов, продуцирующих карбапенемазы NDM, доля XDR и PDR штаммов составила соответственно 68,0% и 32,0%. Один штамм характеризовался продукцией двух карбапенемаз (NDM и OXA-48) и был устойчив ко всем тестируемым АМП - PDR фенотип (Рисунок 2).
Обсуждение
Очевидно, что уровень резистентности возбудителей значимо влияет на исход лечения, в том числе при лечении ортопедической инфекции вне зависимости от хирургической тактики. Так, исследовательская группа Papadopoulos A. и соавт. (2018) при анализе эффективности лечения 131 пациента с перипротезной инфекцией, обусловленной MDR (n = 108) и XDR (n = 23) штаммами грамотрицательных бактерий, показала существенное снижение частоты разрешения инфекции в группе пациентов с заболеваниями, вызванными XDR возбудителями (p = 0,018): при санации с удалением компонентов эндопротеза - с 79,6% до 60%, при сохранении эндопротеза - с 53,7% до 23,1%. Растущий уровень устойчивости возбудителей крайне затрудняет выбор эффективной антибактериальной терапии. В настоящее время одной из самых значительных проблем в здравоохранении является распространение резистентности грамотрицательных патогенов за счет инактива-
Антибиотик Доля резистентных штаммов, %
NDM (n = 25) OXA-48 (n = 14)
Ампициллин 100,0 100,0
Амикацин 92,3 21,4
Тобрамицин 100,0 100,0
Цефоперазон/сульбактам 100,0 85,7
Цефтазидим 100,0 76,9
Цефтриаксон 100,0 84,6
Цефепим 100,0 78,6
Цефотаксим 100,0 100,0
Моксифлоксацин 100,0 100,0
Ципрофлоксацин 100,0 100,0
Триметоприм/ сульфаметоксазол 100,0 92,9
Фосфомицин 33,3 76,9
Рисунок 1. Структура карбапенеморезистентных штаммов K. pneumoniae, выделенных от пациентов с ортопедической инфекцией с 2017 по 2019 г.
XDR
MDR
20 40 60
Доля штаммов, %
80
Рисунок 2. Фенотипические профили K. pneumoniae
MDR - multidrug-resistant; XDR - extensively drug-resistant; PDR - pandrug-resistant.
Божкова С.А. и соавт.
ции молекулы антибиотика под действием ферментов группы карбапенемаз.
Согласно опубликованным результатам исследований, штаммы K. pneumoniae, выделенные в условиях крупного стационара, как правило, проявляют резистентность за счет наличия приобретенных генов карбапенемаз. Доля карбапенеморезистентных штаммов среди всех изолятов K. pneumoniae в нашем исследовании составила 6,8%. По данным литературы, за рубежом чаще регистрируют изоляты, несущие ген blaKPc [25]. Однако в данном исследовании не зарегистрировано ни одного изолята с карбапенемазами группы KPC, что соответствует результатам других исследований распространенности генов карбапенемаз в стационарах РФ [8, 10, 26]. Выделенные изоляты демонстрировали устойчивость преимущественно за счет МБЛ группы NDM и карбапенемаз OXA-48, причем частота встречаемости гена blaNDM была практически в 2 раза выше, чем blaOXA-48.
Сложность лечения инфекций, вызванных продуцентами карбапенемаз, связана с высокой частотой ассоциированной устойчивости к нескольким классам АМП: цефалоспоринам, аминогликозидам, фторхино-лонам и др. [7, 10], а наличие гена blaNDM обуславливает резистентность к большинству используемых АМП [10]. Экспертной группой Европейского общества по клинической микробиологии и инфекционным болезням (ESCMID) предложен список АМП для определения MDR, XDR и PDR фенотипов [14]. За исследованный нами период изоляты K. pneumoniae демонстрировали выраженную устойчивость к тестируемым препаратам, причем 32,0% штаммов-продуцентов карбапенемаз NDM и 7,1% штаммов-продуцентов карбапенемаз ОХА-48 отнесены к PDR фенотипу. Штаммы, продуцирующие карбапенемазы OXA-48, имеют слабую активность в отношении карбапенемов, но для штаммов с MDR фенотипом характерна повышенная экспрессия бета-лактамаз расширенного спектра, имеющих частичную карбапенемазную активность (бета-лактамазы группы CTX), и сниженная проницаемость наружной мембраны, что обеспечивает высокий уровень резистентности к карбапенемам [10]. Согласно полученным результатам, 50,0% и 42,9% изолятов ОХА-48 характеризовались MDR и XDR фенотипами соответственно. Лечение таких инфекций представляет серьезную проблему и часто ведет к назначению комбинации АМП в высоких дозах и длительных курсов терапии [27, 28].
Наиболее активным в отношении выделенных карбапенеморезистентных штаммов был фосфомицин. В последние годы данному препарату уделяется все большее внимание специалистами, занимающимися лечением им-плант-ассоциированной инфекции в ортопедии. Это связано с его широким спектром действия и сохраняющейся активностью в отношении ведущих возбудителей инфекций костей и суставов, включая возбудителей в составе микробных биопленок [6, 27]. В нашем исследовании отдельные изоляты, чаще те, которые продуцируют карбапенемазы группы NDM (66,7%), были чувствительны только к фосфомицину.
Другой класс АМП, применяемых в лечении инфекций, вызванных продуцентами карбапенемаз - амино-гликозиды [10]. Так, к амикацину были чувствительны 78,6% изолятов, несущих ген blaOXA-48, и всего 7,7% изолятов, несущих ген blaNDM, при этом все исследуемые штаммы были резистентны к тобрамицину.
Следует отметить, что в настоящее время в РФ зарегистрирован комбинированный АМП, способный к не бета-лактамному ингибированию карбапенемаз. Цефтазидим/авибактам обладает широким спектром показаний, включая инфекции, вызванные аэробными грамотрицательными микроорганизмами у пациентов с ограниченным выбором антибактериальной терапии. Он проявляет активность в отношении ферментов молекулярных классов А и С, вариабельно действует на класс D. Однако данный препарат не действует на МБЛ, что ограничивает его применение в терапии инфекций, вызванных NDM-продуцирующими штаммами.
Заключение
Результаты проведенного исследования свидетельствуют, что в течение трех лет с января 2017 г. по сентябрь 2019 г. от пациентов с ортопедической инфекцией были выделены карбапенеморезистентные штаммы K. pneumoniae, характеризующиеся в большинстве случаев множественной лекарственной устойчивостью. Для эффективной терапии инфекций, вызванных такими изолятами, требуется количественная оценка антибио-тикочувствительности, в том числе к одновременному действию нескольких АМП. Кроме того, необходимо проводить оценку фармакодинамического взаимодействия, а также более широко использовать молекуляр-но-генетические методы выявления антибиотикорезис-тентности.
Божкова С.А. и соавт.
Литература
1. Schwaber M.J., Klarfeld-Lidji S., Navon-Venezia S., Schwartz D., Leavitt A., Carmeli Y. Predictors of carbapenem-resistant Klebsiella pneumoniae acquisition among hospitalized adults and effect of acquisition on mortality. Antimicrob Agents Chemother. 2008;5(3):1028-1033. DOI: 10.1128/AAC.01020-07
2. Enfield K. B., Huq N.N., Gosseling M. F., Low D.J., Hazen K.C., Toney D.M., et al. Control of simultaneous outbreaks of carbapenemase-producing Enterobacteriaceae and extensively drug-resistant Acinetobacter baumannii infection in an intensive care unit using interventions promoted in the Centers for Disease Control and Prevention 2012 carbapenemase-resistant Enterobacteriaceae. Infect Control Hosp Epidemiol. 2014;35(7):810-817. DOI: 10.1086/676857
3. Li C., Renz N., Trumpuz А., Ojeda-Thies C. Twenty common errors in the diagnosis and treatment of periprosthetic joint infection. Int Orthop. 2020;44(1):3-14. DOI: 10.1007/s00264-019-04426-7
4. Kärrholm J., Lindahl H., Malchau H., Mohaddes M., Nemes S., Rogmark C., et al. National Joint Registry for England and Wales. 2011. The Swedish Hip Arthroplasty Register. Annual Report 2016, 2017.
5. Tikhilov R.M., Shubnyakov I.I., Kovalenko A.N., Totoyev Z.A., Lyu Bo, Bilyk S.S. The structure of early revisions after hip replacement. Travmatologija i ortopedija Rossii. 2014;(2):5-13. Russian. (Тихилов Р.М., Шубняков И.И., Коваленко А.Н., Тотоев З.А., Лю Б., Билык С.С. Структура ранних ревизий эн-допротезирования тазобедренного сустава. Травматология и ортопедия России. 2014;(2):5-13.)
6. Wang L., Di Luca М., Tkhilaishvili T., Trampuz А., Gonzalez Moreno М. Synergistic Activity of Fosfomycin, Ciprofloxacin, and Gentamicin Against Escherichia coli and Pseudomonas aeruginosa. Front Microbiol. 2019;10:2522. DOI: 10.3389/fmicb.2019.02522
7. Bozhkova S.A., Kasimova A.R., Tikhilov R.M., Polyakova E.M., Rukina A.N., Shabanova V.V., et al. Adverse Trends in the Etiology of Orthopedic Infection: Results of 6-Year Monitoring of the Structure and Resistance of Leading Pathogens. Travmatologija i ortopedija Rossii. 2018;24(4):20-31. Russian. (Божкова С.А., Касимова А.Р., Тихилов Р.М., Полякова Е.М., Рукина А.Н., Шабанова В.В., Ливенцов В.Н. Неблагоприятные тенденции в этиологии ортопедической инфекции: результаты 6-летнего мониторинга структуры и резистентности ведущих возбудителей. Травматология и ортопедия России. 2018;24(4):20-31.) DOI: 10.21823/2311-2905-2018-24-4-20-31
8. Anganova E.V., Vetokhina A.V., Raspopina L.A., Kichigina E.L., Savilov E.D. State of antibiotics resistance of Klebsiella pneumoniae. Mikrobiologija. 2017;5:70-77. Russian. (Анганова Е.В., Ветохина А.В., Распопина Л.А., Кичигина Е.Л., Савилов Е.Д. Состояние антибиотикорезистенонсти Klebsiella pneumoniae. Микробиология. 2017;5:70-77.)
9. Sukhorukova M.V., Edelstein M.V., Ivanchik N.V., Skleenova E.Y., Shajdullina E.R., Azizov I.S., et al. Antimicrobial resistance of nosocomial Enterobacterales isolates in Russia: results of multicenter epidemiological study "MARATHON 2015-2016". Klinicheskaja mikrobiologija i antimikrobnaja himioterapija. 2019;21(2):147-159. Russian. (Сухорукова М.В., Эйдельштейн М.В., Иванчик Н.В., Склеенова Е.Ю., Шайдуллина Э.Р., Азизов И.С. и соавт. Антибиотикорезистентность нозокомиальных штаммов Enterobacterales в стационарах России: результаты многоцентрового эпидемиологического исследования «МАРАФОН 2015-2016». Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. 2019;21(2):147-159.) DOI: 10.36488/ cmac.2019.2.147-159
10. Polischouk A.G., Jakubovich E.I., Poluhina O.V., Osovskich V.V., Evtushenko V.I. Сarbapenemase-producing gram-negative
Божкова С.А. и соавт.
bacteria in a specialized hospital of St. Petersburg. Infekcija i immunitet. 2017;7(2):181 -192. Russian. (Полищук А.Г., Якубович Е.И., Полухина О.В., Осовских В.В., Евтушенко В.И. Карбапенемаза-продуцирующие грамотрицатель-ные бактерии в специализированном стационаре Санкт-Петербурга. Инфекция и иммунитет. 2017;7(2):181-192.) DOI: 10.15789/2220-7619-2017-2-181-192
11. Mussi M.A., Limansky A.S., Viale A.M. Acquisition of resistance to carbapenems in multidrug-resistant clinical strains of Acinetobacter baumannii: natural insertional inactivation of a gene encoding a member of a novel family of beta-barrel outer membrane proteins. Antimicrob Agents Chemother. 2005;49(4):1432-1440. DOI: 10.1128/AAC.49.4.1432-1440.2005
12. Doumith M., Ellington M.J., Livermore D.M., Woodford N. Molecular mechanisms disrupting porin expression in ertapenem-resistant Klebsiella and Enterobacter spp. clinical isolates from the UK. J Antimicrob Chemother. 2009;63(4):659-667. DOI: 10.1093/jac/dkp029
13. Gutkind G., Di Conza J., Power P., Radice M. ß-lactamase-mediated resistance: a biochemical, epidemiological and genetic overview. Curr Pharm Des. 2013;19(2):164-208. PMID: 22894615
14. Magiorakos A.P., Srinivasan A., Carey R.B., Carmeli Y., Falagas M.E., Giske C.G., et al. Multidrug-resistant, extensively drug-resistant and pandrug-resistant bacteria: an international expert proposal for interim standard definitions for acquired resistance. Clin Microbiol Infect. 2012;18(3):268-281. DOI: 10.1111/j.1469-0691.2011.03570.x
15. Bush K., Jacoby G. A. Updated functional classification of beta-lactamases. Antimicrob Agents Chemother. 2010;54(3):969-976. DOI: 10.1128/AAC.01009-09
16. Ageevets V.A., Partina I.V., Lisitsina E.S., Batyrshin I.M., Popenko L.N., Shlyapnikov S.A., el al. Susceptibility of Gramnegative Carbapenemase-Producing Bacteria to Various Group Antibiotics. Antibiotiki i himioterapija. 2013;58 (3-4):10-13. Russian. (Агеевец В.А., Партина И.В., Лисицына Е.С., Батыршин И.М., Попенко Л.Н., Шляпников С.А. и со-авт. Чувствительность грамотрицательных бактерий, продуцентов карбапенемаз, к антибиотикам различных групп. Антибиотики и химиотерапия. 2013;58(3-4):10-13.)
17. Meletis G. Carbapenem resistance: overview of the problem and future perspectives. Ther Adv Infect Dis. 2016;3(1):15-21. DOI: 10.1177/2049936115621709
18. Naas T., Cuzon G., Truong H. V., Nordmann P. Role of ISKpn7 and deletions in blaKPC gene expression. Antimicrob Agents Chemother. 2012;56(9):4753-4759. DOI: 10.1128/ AAC.00334-12
19. Walsh T.R. Emerging carbapenemases: a global perspective. Int J Antimicrob Agents. 2010;36(Suppl. 3):8-14. DOI: 10.1016/ S0924-8579(10)70004-2
20. Yigit H., Queenan A.M., Anderson G.J., Domenech-Sanchez A., Biddle J.W., Steward C.D., et al. Novel carbapenem-hydrolyzing beta-lactamase, KPC-1, from a carbapenem-resistant strain of Klebsiella pneumoniae. Antimicrob Agents Chemother. 2001;45(4):1151-1161. DOI: 10.1128/AAC.45.4.1151 -1161.2001
21. Poirel L., Heritier C., Tolun V., Nordmann P. Emergence of oxacillinase-mediated resistance to imipenem in Klebsiella pneumoniae. Antimicrob Agents Chemother. 2004;48(1):15-22. DOI: 10.1128/aac.48.1.15-22.2004
22. Yong D., Toleman M.A., Giske C.G., Cho H.S., Sundman K., Lee K., et al. Characterization of a new metallo-beta-lactamase gene, bla(NDM-1), and a novel erythromycin esterase gene carried on a unique genetic structure in Klebsiella pneumoniae
sequence type 14 from India. Antimicrob Agents Chemother. 2009;53(12):5046-5054. DOI: 10.1128/AAC.00774-09
23. Shabanova V.V., Krasnova M.V., Bozhkova S.A., Ageevets V.A., Lazareva I.V., Rukina A.N., et al. The first case of isolation of Klebsiella pneumoniae ST147, producing NDM-1 carbapenemase, in trauma and orthopedic hospital in Russia. Travmatologija i ortopedija Rossii. 2015;(2):90-98. Russian. (Шабанова В.В, Краснова М.В., Божкова С.А., Агеевец В.А., Лазарева И.В., Рукина А.Н., Сидоренко С.В. Первый случай выявления в России Klebsiella pneumoniae ST147, продуцирующей NDM-1 карбапенемазу, в травматолого-орто-педическом стационаре. Травматология и ортопедия России. 2015(2):90-98.)
24. The European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST). Breakpoint tables for interpretation of MICs and zone diameters. Version 7.0-9.0, 2017-2019. Available at: www. eucast.org.
25. Munoz-Price L.S., Poirel L., Bonomo R.A., Schwaber M.J., Daikos G.L., Cormican M., et al. Clinical epidemiology of the global expansion of Klebsiella pneumoniae carbapenemases. Lancet Infect Dis. 2013;13(9):785-796. DOI: 10.1016/S1473-3099(13)70190-7
26. Gordinskaya N.A., Brusnigina N.F., Alekseeva A.E., Solntzev L.A., Savochkina Yu.A., Sabirova E.V., et al. The molecular characteristics of antibiotic-resistant strains of Klebsiella
pneumoniae isolated in traumatology hospitals. Klinicheskaja mikrobiologija i antimikrobnaja himioterapija. 2017;19(3):243-246. Russian. (Гординская Н.А., Бруснигина Н.Ф., Алексеева А.Е., Солнцев Л.А., Савочкина Ю.А., Сабирова Е.В. и соавт. Молекулярная характеристика антибиотикорезистентных штаммов Klebsiella pneumoniae, выделенных в травматологических стационарах. Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. 2017;19(3):243-246.)
27. Bozhkova S.A, Polyakova E.M., AfanasievA.V., Labutin D.V., Vaganov G.V., Yudin V.E. Potential for the Use of Fosfomycin in the Topical Treatment of Periprosthetic Joint Infection. Klinicheskaja mikrobiologija i antimikrobnaja himioterapija. 2016;18(2):104-112. Russian. (Божкова С.А., Полякова, Е.М, Афанасьев А.В., Лабутин Д.В., Ваганов Г.В., Юдин В.Е. Фосфомицин - возможности применения для локальной терапии перипротезной инфекции. Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. 2016;18(2):104-112.)
28. Tapalski D.V. Susceptibility to antibiotic combinations among nosocomial carbapenemase-producing Gram-negative bacteria isolated in Belarus. Klinicheskaja mikrobiologija i antimikrobnaja himioterapija. 2018;20(3):182-191. Russian. (Тапальский Д.В. Чувствительность к комбинациям антибиотиков продуцирующих карбапенемазы нозокомиальных штаммов грамотрицатель-ных бактерий, выделенных в Беларуси. Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. 2018;20(3):182-191.) DOI: 10.36488//cmac.2018.3.182-191
Божкова С.А. и соавт.
