CC BY
26
КЛИНИЧЕСКИЕ НАБЛЮДЕНИЯ ■
Ремоделирование левого желудочка и реконструкция митральной дисплазии при гипертрофической кардиомиопатии с обструкцией притока
Дземешкевич С.Л.1, Мотрева А.П.2, Арешидзе Д.А.3, Козлова М.А.3, Черников В.П.3, Мершина Е.А.4, Мартьянова Ю.Б.2, Калмыкова О.В.2, Тбер М.2, Петрова О.В.2, Балашова М.С.6, Садекова М.А.1, Заклязьминская Е.В.1, 5
1 Государственный научный центр Российской Федерации Федеральное государственное бюджетное научное учреждение «Российский научный центр хирургии имени академика Б.В. Петровского», 119991, г. Москва, Российская Федерация
2 Федеральное государственное бюджетное учреждение «Федеральный центр сердечно-сосудистой хирургии» Министерства здравоохранения Российской Федерации, 414011, г. Астрахань, Российская Федерация
3 Научно-исследовательский институт морфологии человека имени академика А.П. Авцына, Государственный научный центр Российской Федерации Федеральное государственное бюджетное научное учреждение «Российский научный центр хирургии имени академика Б.В. Петровского», 119435, г. Москва, Российская Федерация
4 Медицинский научно-образовательный центр, Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Московский государственный университет имени М.В. Ломоносова», 119192, г. Москва, Российская Федерация
5 Публичное акционерное общество «Центр генетики и репродуктивной медицины "ГЕНЕТИКО"», 119333, г. Москва, Российская Федерация
6 Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова Министерства здравоохранения Российской Федерации (Сеченовский Университет), 119991, г. Москва, Российская Федерация
Диффузно-генерализованный фенотип гипертрофической кардиомиопатии (ГКМП) является одним из самых сложных для хирургической реконструкции. Для его хирургической коррекции необходимо выполнить не только расширенную миоэктомию межжелудочковой перегородки, но и произвести реконструкцию субмитрального пространства левого желудочка. Особой проблемой является отбор пациентов на такую реконструкцию, так как отсутствует значимый градиент давления в выходном тракте левого желудочка, нет выраженной митральной регурги-тации, но присутствует значимая диастолическая дисфункция. Несмотря на медикаментозное лечение, течение заболевания прогредиентное, гемодинамическая ситуация у таких пациентов ухудшается, прогрессирует сердечная недостаточность, и такие пациенты расцениваются как кандидаты на ортотопическую пересадку сердца.
В настоящей публикации мы приводим историю болезни пациентки с ГКМП без обструкции выносящего отдела левого желудочка и с выраженной обструкцией притока, которой потребовалось сочетанное хирургическое вмешательство: ремоделирование полости левого желудочка и пластическая реконструкция диспластичного митрального клапана. Уже в течение первого года после операции отмечено существенное клиническое и гемодинамическое улучшение, значительное увеличение диастолического наполнения левого желудочка и снижение массы миокарда. Также впервые демонстрируем результаты электронной микроскопии гипертрофированного миокарда при этом относительно редком фенотипе ГКМП, ассоциированном с нонсенс-мутацией в гене МРКЭ.
Финансирование. Генетическое исследование было выполнено при поддержке гранта Российского научного фонда № 22-75-00134, https://rscf.ru/project/22-75-00134.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Для цитирования: Дземешкевич С.Л., Мотрева А.П., Арешидзе Д.А., Козлова М.А., Черников В.П., Мершина Е.А., Мартьянова Ю.Б., Калмыкова О.В., Тбер М., Петрова О.В., Балашова М.С., Садекова М.А., Заклязьминская Е.В. Ремоделирование левого желудочка и реконструкция митральной дисплазии при гипертрофической кардиомиопатии с обструкцией притока // Клиническая и экспериментальная хирургия. Журнал имени академика Б.В. Петровского. 2023. Т. 11, № 1. С. 129-137. 001: https://doi.org/10.33029/2308-1198-2023-11-1-129-137 Статья поступила в редакцию 16.02.2023. Принята в печать 10.03.2023.
ДЛЯ КОРРЕСПОНДЕНЦИИ
Садекова Мариам Анверовна -лаборант лаборатории медицинской генетики ГНЦ РФ ФГБНУ «РНЦХ им. акад. Б.В. Петровского» (Москва, Российская Федерация) E-mail: marisadekova@gmail.com https://orcid.org/0000-0002-0159-2453
Ключевые слова:
гипертрофическая кардиомиопатия (ГКМП); необструктивная ГКМП; обструкция притока; митральная дисплазия; ALPK3; электронная микроскопия; диастолическая дисфункция
Left ventricular remodeling and mitral reconstruction in patient with hypertrophic cardiomyopathy and inflow obstruction
OORRESPONDENCE
Mariam A. Sadekova -Laboratory Assistant of the Laboratory of Medical Genetics, Petrovsky National Research Center of Surgery (Moscow, Russian Federation) E-mail: marisadekova@gmail.com https://orcid.org/0000-0002-0159-2453
Keywords:
hypertrophic cardiomyopathy; nonobstructive HCM; inflow obstruction, mitral dysplasia; ALPK3; electronic microscopy; diastolic dysfunction
Dzemeshkevich S.L.1, Motreva A.P.2, Areshidze D.A.3, Kozlova M.A.3, Chernikov V.P.3, Mershina E.A.4, Martyanova Yu.B.2, Kalmykova O.V.2, Tber M.2, Petrova O.V.2, Balashova M.S.6, Sadekova M.A.1, Zaklyazminskaya E.V.1, 5
1 Petrovsky National Research Center of Surgery, 119991, Moscow, Russian Federation
2 Federal Centre of Cardio-Vascular Surgery, Ministry of Health of the Russian Federation, 414011, Astrakhan, Russian Federation
3 Research Institute of Human Morphology named after Academician A.P. Avtsyn, Petrovsky National Research Center of Surgery, 119435, Moscow, Russian Federation
4 Lomonosov Moscow State University, 119991, Moscow, Russian Federation
5 Centre of Genetics and Reproductive Medicine «GENETICO», 119333, Moscow, Russian Federation
6 I.M. Sechenov First Moscow State Medical University, Ministry of Health of the Russian Federation (Sechenov University), 119991, Moscow, Russian Federation
Diffuse generalized phenotype of of hypertrophic cardiomyopathy (HCM) is one of the most difficult variants for surgical reconstruction. Surgical correction consists not only of extended myectomy of the interventricular septum (IVS) but also of sub-mitral area reconstruction in the left ventricle. Selection of patients for such a reconstruction is particularly difficult since there is no significant pressure gradient in the left ventricle outflow tract (LVOT), no severe mitral regurgitation but significant diastolic dysfunction is present. Despite medical treatment the natural course of the disease is progredient, and hemodynamics is worsening continuously. Such patients suffer from progressive heart failure and are considered as candidates for orthotopic heart transplantation. In this publication we demonstrate the clinical case of a patient with severe inflow obstruction but not in LVOT, who required a combined surgical intervention: LV cavity remodeling and plastic reconstruction of the dysplastic mitral valve. In 1-year of follow-up after surgery she has a significant clinical and hemodynamic improvement with increasing of the LV diastolic filling and decreased myocardial mass. Here there is the first demonstration of the electronic microscopy features of the myocardial samples of this particular and relatively uncommon HCM phenotype associated with nonsense mutation in the ALPK3 gene.
Funding. Genetic study was supported by Russian Science Foundation project N 22-75-00134, https://rscf.ru/project/ 22-75-00134.
Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.
For citation: Dzemeshkevich S.L., Motreva A. P., Areshidze D.A., Kozlova M.A., Chernikov V.P., Mershina E.A., Martyanova Yu.B., Kalmykova O.V., Tber M., Petrova O.V., Balashova M.S., Sadekova M.A., Zaklyazminskaya E.V. Left ventricular remodeling and mitral reconstruction in patient with hypertrophic cardiomyopathy and inflow obstruction. Clinical and Experimental Surgery. Petrovsky Journal. 2023; 11 (1): 129-37. DOI: https://doi.org/10.33029/2308-1198-2023-11-1-129-137 (in Russian) Received 16.02.2023. Accepted 10.03.2023.
Изолированная септальная миоэктомия является эффективной и безопасной методикой хирургического лечения гипертофической кардиомиопатии (ГКМП) с преимущественно субаортальным анатомическим фенотипом. При органическом поражении диспластичного митрального клапана (отрыв хорд, синдром Бэрлоу) аортальный доступ дополняют чреспредсердным и выполняют сочетанное хирургическое вмешательство [1, 2].
Значительно более сложные диагностические и лечебные задачи приходится решать и при диф-фузно-генерализованном фенотипе ГКМП в связи с необходимостью произвести субмитральную ре-
конструкцию левого желудочка (ЛЖ): иссечение аномальных трабекул и удаление дополнительных папиллярных мышц (не имеющих хордальных связей со створками клапана), рассечение и иссечение межпапиллярных трабекул и аномальных хорд, полную мобилизацию папиллярных мышц, вплоть до их основания. Ряд авторов предлагают для такой реконструкции трансапикальный доступ в полость ЛЖ [3].
Среди таких пациентов особую группу составляют больные, не имеющие обструкции в выходном отделе (ни базального, ни среднежелудочкового градиента давления), у которых тяжелая сердечная
недостаточность (СН) обусловлена обструкцией притока с выраженной диастолической дисфункцией ЛЖ. На сегодняшний день не разработано тактическое решение о реконструктивной хирургии у пациентов с диастолической дисфункцией ЛЖ в целях устранения симптомов ГКМП. Как правило, при прогредиентном развитии симптоматики этим пациентам (преимущественно молодого возраста) рекомендуют ортотопическую пересадку сердца.
В настоящем клиническом наблюдении мы приводим результаты комплексной диагностики и лечения пациентки с ГКМП и изолированной обструкцией притока ЛЖ, органической диспла-зией (расщелина передней створки) митрального клапана и синдромом Вольфа-Паркинсона-Уайта (ШРШ). Сочетанная реконструктивная хирургия позволила устранить анатомические причины обструкции притока и существенно улучшить диа-столическое наполнение ЛЖ. Электронно-микроскопическое изучение гипертрофированных зон миокарда позволяет предположить причины нарушения комплаенса ЛЖ в диастолу.
Клиническое наблюдение
Анамнез
Пациентка поступила на хирургическое лечение в ФГБУ ФЦССХ Минздрава России (г. Астрахань) в возрасте 31 года. Семейный анамнез не отягощен (рис. 1). Жалобы при поступлении на прогрессирующую одышку при ходьбе и повторяющиеся эпизоды ритмичного и неритмичного сердцебиения. В юности пациентка вела активный образ жизни, занималась спортивной акробатикой. Перебои в работе сердца беспокоят с возраста 20 лет, с этого же времени появились предобморочные состояния без эпизодов потери сознания. При обследовании в возрасте 24 лет был заподозрен синдром ШРШ. При выполнении электрофизиологического исследования (ЭФИ) получены данные за дополнительные пути атриовентрикулярного (АВ) проведения, укороченный интервал РО; тахикардия при стимуляции не индуцируется, трепетания и фибрилляции предсердий не выявлено; на электрокардиограмме (ЭКГ) была отмечена блокада передней ветви левой ножки пучка Гиса. Через год (в возрасте 25 лет) по результатам эхокардиографии (ЭхоКГ) был установлен диагноз ассиметричной ГКМП без обструкции выносящего отдела левого желудочка (ВОЛЖ) [максимальная толщина по боковой стенке ЛЖ до 17 мм, конечный диастолический объем (КДО) ЛЖ -57 мл, конечный систолический объем (КСО) ЛЖ -24 мл, фракция выброса (ФВ) 58%, PGrad ВОЛЖ 8 мм рт.ст.]. Показаний к хирургическому лечению на момент установки диагноза было недостаточно.
66 79
III
В возрасте 30 лет при обследовании на фоне прогрессирующей одышки и тахикардии был выявлен диффузно-генерализованный фенотип ГКМП без обструкции в ВОЛЖ, но со значительным снижением комплаенса ЛЖ в результате анатомически ограниченного КДО. Толщина межжелудочковой перегородки (МЖП) в средних отделах достигала 25 мм, митральная недостаточность (МН) I степени, смещение передней створки митрального клапана кпереди (systolic anterior motion, SAM-синдром) отсутствует.
Было принято решение о выполнении операции расширенной миоэктомии МЖП и ремоделирова-ния субмитрального отдела ЛЖ в целях устранения выраженности диастолической дисфункции.
Операция
Хирургическое вмешательство выполнено в условиях нормотермического искусственного кровообращения (ИК) и холодовой кардиоплегии раствором Custodiol. При трансаортальной ревизии полости ЛЖ выявлено: гипертрофия МЖП, нарастающей в дистальном (субмитральном) направлении до 25 мм; 2 гипертрофированные до 10-15 мм папиллярные мышцы, смещенные основаниями к верхушке ЛЖ; головка задней папиллярной мышцы раздвоена - одна через хорды связана со створками митрального клапана, другая в виде толстой мышечной трабекулы диаметром до 10 мм фиксируется к МЖП на расстоянии 15 мм от фиброзного кольца аортального клапана; межпапиллярное пространство и пространство между телом задней папиллярной мышцы и перегородкой плотно заполнено поперечно расположенными аномальными хордами и мышечными трабекулами; передняя папиллярная мышца плотно фиксирована (практически вовлечена) в стенку ЛЖ. Произведена расширенная миоэктомия до основания папиллярных мышц, мобилизованы обе папиллярные мышцы с рассечением аномальных внутрижелудочковых хорд и иссечением мышечных трабекул. Головка задней папиллярной мышцы, фиксированная в базаль-ном отделе МЖП, также отсечена и резецирована (рис. 2).
С учетом того факта, что при интраоперацион-ной чреспищеводной (ЧП) ЭхоКГ-диагностике выявлена расщелина (cleft) в зоне А2-А3 передней створки митрального клапана, произведена реви-
Рис. 1. Родословная. Пробанд с ГКМП отмечен стрелкой. Светлыми (открытыми) символами показаны члены семьи, не имеющие диагноза какой-либо кардиомиопатии. Цифрами обозначен возраст членов семьи на момент последнего контакта с пациенткой (1 год после операции)
Fig. 1. Pedigree. Proband with HCM is marked by arrow. Open symbols represent family members without any cardiomyopathy. Numbers represent the age of family members at the last appointment (1 year after operation)
I
II
Рис. 2. Схема проведенного хирургического вмешательства j
Fig. 2. Scheme of the performed surgical _f intervention
4
1,5 см
зия предсердия через левопредсердный доступ: при гидравлической пробе в области расщелины выявлена умеренная регургитация узкой струей в результате пролабирования створки в сегменте А3; наложен 8-образный шов. Отключение от аппарата искусственного дыхания (АИК) и окончание операции без особенностей.
В течение 1 нед после операции появилась и стала прогрессировать митральная недостаточность до МН-3. 31.03.2022 произведено повторное оперативное вмешательство в условиях ИК: повторная пластика расщелины передней створки в зоне А2-А3 и имплантация опорного кольца «МедИнж-28». Дальнейший послеоперационный период соответствовал тяжести после 2 операций в условиях ИК, протекал с явлением СН, двусторонним плевритом и перикардитом, требовал активной кардиальной и мочегонной терапии. Выписана в удовлетворительном состоянии.
Морфологическое исследование
Для проведения гистологического исследования образцы гипертрофированного участка миокарда размером 10-15 мм3 фиксировали в 10% нейтральном забуференном формалине, проводили через спирты возрастающей концентрации, заливали в гистологическую среду Гистомикс (Био-Витрум, Россия). Полученные срезы окрашивали по Маллори для выявления коллагеновых волокон, а также осуществляли постановку ШИК-реакции
Рис. 3. Структура кардиомиоцитов гипертрофированного участка миокарда. ТЭМ,х6700
Fig. 3. The structure of cardiomyocytes of the hypertrophied area of myocardium. TEM,х6700
для определения содержания гликогена в кардио-миоцитах. Окрашенные срезы заключали в монтирующую среду БиоМаунт [9].
Микроскопию гистологических препаратов проводили на цифровом микроскопе Leica DM 2500 с применением цифровой фотокамеры Leica DFC290 (Германия). С каждого исследованного препарата выполняли по 10 цифровых снимков случайно выбранных полей зрения при увеличениях х100 и х400, которые в дальнейшем использовали для определения содержания гликогена и вычисления площади заместительной соединительной ткани. Для морфометрических исследований использовали программный комплекс Fiji, построенный на базе программы ImageJ v2 с соответствующими плагинами [9].
Для проведения исследования методами трансмиссионной электронной микроскопии (ТЭМ) образцы гипертрофированного участка миокарда размером 2 мм3 фиксировали 2,5% раствором глу-тарового альдегида на фосфатном буфере (рН 7,4), дофиксировали в 1% растворе четырехокиси осмия (OsO4), обезвоживали в этаноле по общепринятой схеме, в процессе обезвоживания контрастировали 1% уранилацетатом на 70% этаноле и проводили заливку в смесь эпон-аралдит по стандартной методике [10].
Ультратонкие срезы получали на ультратоме LKB-III (LKB Produkter, Швеция), срезы дополнительно контрастировали цитратом свинца по Рей-нольдсу и просматривали в просвечивающем электронном микроскопе JEM-100CX (JEOL, Япония).
В ходе проведения ТЭМ оценивали морфологическую картину ткани миокарда, форму и характер пространственной ориентации кардиомиоцитов и их органелл (ядер, митохондрий).
При электронно-микроскопическом исследовании биоптатов из гипертрофированных участков миокарда установлено, что при преимущественно сохранной структуре кардиомиоцитов они характеризуются хаотическим, неупорядоченным расположением и волнообразной деформацией. Наблюдается расширение цистерн саркоплазматического ретикулума, характерное для кальциевой перегрузки клеток, что косвенно подтверждается повышенной электронной плотностью митохондрий и миофибрилл. Также обнаружена характерная для гипертрофии миокарда остроконечная деформация ядер кардиомиоцитов (рис. 3).
Отмечаются выраженная гиперплазия, полиморфизм и гиперхромия митохондрий, которые характеризуются большим числом и чрезвычайно плотной упаковкой крист, а также содержат многочисленные электронно-плотные включения. Вокруг митохондрий наблюдается умеренное количество гранул гликогена (рис. 4).
Выявляется присутствие локализованного преимущественно периваскулярно клеточного инфильтрата с преобладанием клеток лимфоцитарного ряда и нейтрофилов (рис. 5). Отмечается умеренный периваскулярный и плексиморфный фиброз (рис. 6). При количественной оценке уровня фиброза методами световой микроскопии показано, что зона интрамиокардиальной заместительной соединительной ткани составляет 9,4% общей площади образцов. Оценка содержания продуктов ШИК-реакции не выявила избыточного накопления гликогена в кариомиоцитах гипертрофированного участка миокарда.
Рис. 4. Мелкие полиморфные митохондрии, окруженные скоплением зерен гликогена в кардио-миоците гипертрофированного участка миокарда. ТЭМ, х40 000
Fig. 4. Small polymorphic mitochondria surrounded by an aggregation of glycogen granules in the cardiomyocyte of hypertrophied area of myocardium. TEM, х40 000
Результаты генетического исследования
Генетическое исследование было проведено методом полноэкзомного секвенирования на платформе Illumina NovaSeq 6000, с набором для целевого обогащения Sure Select all Exon V7, c целевым покрытием >10X не менее 98,5%. Поиск мутаций проведен в таргетной панели, включающей 146 известных генов, ответственных за первичные заболевания сердечно-сосудистой системы. Был выявлен редкий генетический вариант c.5295G>A (p.W1765*) в гене ALPK3, приводящий к возникновению преждевременного стоп-кодона и имеющий IV класс патогенности (вероятно патогенный), согласно критериям ACMG2015 и Р0МГ2018. Нонсенс-мутации в гене ALPK3 являются причиной 1-2% аутосомно-доминантных форм ГКМП [12, 13]. У гетерозиготных носителей нонсенс-мутаций в этом гене, как правило, наблюдались гипертрофия дистальных отделов миокарда ЛЖ без обструкции выходного отдела ЛЖ и выраженный фиброз [12], что согласуется с настоящим клиническим наблюдением.
Первый год после операции
В течение 1-го года после операции по данным клинического осмотра и УЗИ сердца состояние пациентки существенно улучшилось. Однако через каждые 2,5-3 мес было отмечено появление гидроторакса справа, что потребовало плевральной пункции и дренирования. В промежутках до появления необходимости в пункциях пациентка жалоб не предъявляла, одышки при физической активности не отмечено.
Через 9 мес после операции была вновь проведена плевральная пункция с цитологическим анализом пунктата из плевральной полости: среди клеток доминировали лимфоциты (до 80%), уровень интерлейкина (IL)-6 повышен до 3679 пг/мл (норма 91-1900 пг/мл в плевральном экссудате).
При иммунологическом исследовании крови выявлено повышение аутоантител к антигенам ядер кардиомиоцитов (1:160), антигенам эндотелия
Рис. 5. Диапедез лимфоцита за предел русла капилляра гипертрофированного участка миокарда. ТЭМ, х6700
Fig. 5. Lymphocyte diapedesis beyond the capillary bed in the hypertrophied area of myocardium. TEM,х6700
Рис. 6. Умеренный периваскулярный фиброз, отек стромы гипертрофированного участка миокарда. ТЭМ, х14 000
Fig. 6. Moderate perivascular fibrosis, stromal edema in the hypertrophied area of the myocardium. TEM, х14 000
(1:160), антигенам проводящей системы (1:160), антигенам кардиомиоцитов и гладкой мускулатуры (1:80).
Магнитно-резонансная томография сердца с контрастированием
Магнитно-резонансная томография (МРТ) сердца было выполнено на томографе Magnetom Vida с напряженностью магнитного поля 3Т (Siemens Healthineers) с использованием кинорежима, отсроченного контрастирования, Т1- и Т2-картирования.
При МРТ-исследовании с гадолинием были отмечены значительные позитивные изменения
Рис. 7. МРТ в кинорежиме, длинная ось левого желудочка, 3-камерная проекция. Видны артефакты от опорного кольца митрального клапана и от шовного материала на стенках восходящей аорты
Fig. 7. Moderate diffuse intramyocardial fibrosis in the anterior LV wall on CMR (2-chamber LAX view). Cine CMR image of LV 3-chamber LAX view. Artifacts from the mitral valve annuloplasty ring (arrows) and sewing materials in the ascending aorta (dotted arrows)
в улучшении диастолической функции миокарда, что и являлось основной целью хирургического вмешательства (рис. 7, 8 А и Б): КДО ЛЖ вырос до 96 мл (до операции - 78 мл) при индексированном показателе 62 мл/м2 (до операции - 50 мл/м2); КСО ЛЖ практически равновелик до и после вмешательства (23 и 15 мл); масса миокарда ЛЖ составила 134 г (до операции - 156 г) при индексированном показателе 87,0 г/м2 (до операции - 99,5 г/м2). Признаков внутриполостной обструкции не выявлено; после внутривенного введения контрастного вещества в отсроченную фазу уровень фиброза миокарда умеренный, около 5-8%.
По данным нативного Т1-картирования, в гипертрофированных сегментах миокарда время
продольной релаксации тканей увеличено до 1365 мс (вследствие наличия интрамиокарди-ального фиброза), а по данным Т2-картирования время Т2 соответствует стандартным референс-ным значениям - 38-44 мс, что свидетельствует об отсутствии отека. Митральная регургитация соответствует МН-1. Признаков текущего миокардита не выявлено. Умеренный правосторонний гидроторакс.
По результатам проведенной диагностики предположили наличие хронического аутоиммуного воспаления, в том числе с поражением миокарда умеренной степени выраженности. Была назначена иммуномодулирующая терапия (Плаквенил®).
Обсуждение
Настоящее сообщение - первая публикация клинического случая эффективной коррекции изолированной диастолической дисфункции ЛЖ у пациентки, страдающей ГКМП с обструкцией притока и без обструкции ВОЛЖ. Пациенты с таким вариантом диффузно-генерализованной субмитральной патологии получают только медикаментозную терапию, при показаниях - имплантацию дефибриллятора, а при негативном прогредиентном течении заболевания они становятся кандидатами на орто-топическую пересадку сердца. В структуре листа ожидания пациенты с ГКМП (диффузный фенотип без обструкции выходного отдела и фенотип из разряда ГКМП - дилатационная фаза), по данным американских авторов, составляют 5-8% [5, 6].
При таком анатомическом фенотипе ГКМП важную роль в уточнении диагноза играют результаты
q \ v
1365 мс
А(А) Б (В)
Рис. 8. Признаки диффузного умеренно выраженного интрамиокардиального фиброза передней стенки левого желудочка (2-камерная проекция): А - МРТ с отсроченным контрастированием демонстрирует слабо выраженное контрастирование; Б - нативное Т1-картирование, значение параметра Т1 составляет 1365+25 мс при норме 1210+43 мс
Fig. 8. Moderate diffuse intramyocardial fibrosis in the anterior LV wall on CMR (2-chamber LAX view): A - mild late-gadolinium enhancement in the anterior LV wall; B - native T1 map demonstrated elevated T1 time - 1365+25 ms (normal value 1210+ 43 ms). LV - left ventricle, LAX - long-axis
ДНК-диагностики, так как диффузно-генерали-зованная гипертрофия миокарда с уменьшением полости ЛЖ и тяжелой диастолической дисфункцией может быть проявлением целого ряда наследственных патологических состояний: прогрессирующие нервно-мышечные заболевания, лизосомные болезни накопления (болезни Данона, Фабри и др.), [^опатии (синдромы Нунан, Костелло, LEOPARD) [7]. Кроме того, описан один из вариантов гликогеноза («сердечный» гликогеноз), ассоциированный с мутациями в гене PRKAG2, который характеризуется сочетанием гипертрофии миокарда и феноменом WPW [8]. Дифференциальной диагностике с «сердечным» гликогенозом было уделено особое внимание при гистологическом (ШИК-реакция, оценка накопления гликогена) и генетическом (поиск редких вариантов в гене PRKAG2) исследованиях. Дифференциальная диагностика этих состояний чрезвычайно важна, так как практически каждая из генокопий ГКМП имеет свои особенности прогноза, факторы риска внезапной сердечной смерти (ВСС), а в ряде случаев и генно-специфические протоколы лечения.
С учетом молодого возраста пациентки большую важность представляет вопрос о точной генетической природе заболевания (тип наследования, герминальная мутация или соматическая, 1 или 2 мутации), так как это определяет риск передачи заболевания детям и возможность применения вспомогательных репродуктивных технологий.
Чрезвычайно важно иметь данные МРТ с отсроченным контрастированием: настоящее наблюдение свидетельствует о возможно высокой степени совпадения таких данных с гистологической оценкой уровня интерстициального фиброза.
Именно распространенность фиброза (фактор 1-й) наряду с анатомическим ремоделиро-ванием, резким уменьшением полости ЛЖ (фактор 2-й) ведет к обструкции притока и прогрессирующей диастолической дисфункции. Хирургическое обратное ремоделирование, включающее не только расширенную миоэктомию перегородки, но и реконструкцию субмитрального пространства, позволяет устранить 2-й фактор, ответственный за дисфункцию диастолы.
Трансаортальный доступ позволяетне только выполнить реконструкцию в средней трети желудочка, но и устранить избыточную трабекулярность, вплоть до верхушки ЛЖ. Апикальный чрезверхушечный доступ [3]у пациентов с обструкцией притока и преимущественно диастолической дисфункцией считаем у этих пациентов нецелесообразным, так как завершающая пластика собственно доступа будет приводить к уменьшению полости ЛЖ. Доступ через верхушку, на наш взгляд, может быть актуальным
у детей до 12 лет, когда размер корня аорты и аортальное фиброзное кольцо недостаточны для выполнения трансаортальных внутрижелудочковых манипуляций.
Относительно сочетанного вмешательства на митральном клапане у нашей пациентки следует отметить, что это известный и нередкий компонент операций по поводу ГКМП, составляющий в совокупности [аортальное протезирование, аортокоро-нарное шунтирование (АКШ), имплантация электрокардиостимулятора (ЭКС) и имплантируемый кардиовертер-дефибриллятор (ИКД)] около 30% среди всех оперированных [1, 2].
Особо хотим отметить значимость гистологического и электронно-микроскопического изучения генетически детерминированной гипертрофии миокарда, позволяющего анализировать патогенез прогредиентного развития ГКМП. Прежде всего это прогрессирующее развитие паравазального фиброза, способное в перспективе привести к облитерации артериол и венул; наличие в биоптате лимфоцитарно-нейтрофильного инфильтрата, характерного для развития миокардита [11]; обнаружение морфологических признаков внутриклеточного накопления кальция, что может служить объяснением нарушения процесса диастоличе-ского расслабления миокарда; и, наконец, возможность прогностически оценить степень уже состоявшегося фиброза. Нельзя не обратить внимание на очень близкие показатели процентного уровня интрамиокардиального фиброза, полученные независимо по данным неинвазивной МРТ и инвазивной морфологической оценки.
Настоящее сообщение отличается сочетанием нескольких необычных патологических состояний: ГКМП с обструктивной диастолой, дисплазией митрального клапана с органической дисфункцией в результате расщепления передней створки и двойным АВ-проведением с укороченным PQ.
Заключение
Гипертрофической кардиомиопатии без обструкции не существует, она представлена либо обструкцией оттока, либо обструкцией притока. Для дифференциальной диагностики фенокопий необходимо генетическое тестирование. Трансаортальный доступ при такой патологии вполне достаточен для выполнения полноценного вну-трижелудочкового обратного хирургического ре-моделирования.
При длительно существующем без оперативного лечения градиенте давления в ВОЛЖ прогрессируют рабочая гипертрофия миокарда и интрамио-кардиальный фиброз, что ведет к формированию диастолической дисфункции. Следует согласиться с мнением H.V. Schaff и соавт. (2012), предлага-
ющих экспертным центрам расширить показания к хирургии до развития критических признаков обструкции [4].
При особом варианте диффузно-генерализо-ванной ГКМП с изолированной обструкцией притока важны диагностика субмитральных анатомических аномальных изменений и оценка уровня фиброза [трансторакальная (ТТ) и транспищеводная (ТП) ЭхоКГ, МРТ с гадолинием], что позволяет планировать объем хирургического ремоделирова-ния миокарда.
Ограничения исследования. К началу 2023 г. выполнено 220 операций по поводу ГКМП (ФЦ ССХ, г. Астрахань), и у 10 пациентов был выявлен фенотип диффузно-генерализованной гипертрофии без обструкции выходного тракта ЛЖ, но с выраженной обструкцией притока. Все эти пациенты ус-
пешно перенесли операцию и находятся под постоянным контролем. Первая операция по ремо-делированию полости ЛЖ и нивелированию диастолической дисфункции выполнена 04.03.2020, и, таким образом, максимальное время наблюдения составляет практически 36 мес. Анализ этих среднеотдаленных результатов планируем к публикации в текущем году.
Дальнейшие наблюдения за оперированными пациентами позволят определить эффективность и безопасность этой новой тактики лечения пациентов с ГКМП, имеющей изолированную или доминирующую диастолическую дисфункцию. Наш первый опыт выполнения таких реконструктивных операций позволяет надеяться, что данная операция способна предотвратить трагически неминуемое внесение таких пациентов в лист ожидания трансплантации сердца.
Литература
1. Дземешкевич С.Л., Мотрева А.П., Мартьянова Ю.Б., Калмыкова О.В., Садекова М.А., Заклязьминская Е.В. Соче-танные операции при гипертрофической кардиомиопатии // Клиническая и экспериментальная хирургия. Журнал имени академика Б.В. Петровского. 2022. Т. 10, № 3. С. 59-63. DOI: https://doi.org/10.33029/2308-1198-2022-10-3-59-63
2. Gutermann H., Pettinari M., Van Kerrebroek Ch. et al. Myectomy and mitral repair through the left atrium in hypertrophic obstructive cardiomyopathy: The preferred approach for contemporary surgical candidates? // J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 2014. Vol. 147. P. 1833-1836.
3. Said S.M., Schaff H.V., Abel M.D. et al. Transapical approach for apical myectomy and relief of midventricular obstruction in hypertrophic cardiomyopathy // J. Card. Surg. 2012. Vol. 27. P. 443-481.
4. Schaff H.V., Dearani J.A., Ommen S.R. et al. Expanding the indications for septal myectomy in patients with hypertrophic cardimyopathy: Results of operation in patients with latent obstruction // J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 2012. Vol. 143. P. 303-309.
5. Harris K.M., Spirito P., Maron M.S. et al. Prevalence, clinical profile and significance of left ventricular remodelling in the end-stage phase of hypertrophic cardiomyopathy // Circulation. 2006. Vol. 114, N 3. P. 216-225.
6. Raeisi-Giglou P., Rodriguez E.R., Blackstone E.H., Tan C.D., Hsich E.M. Verification of heart disease: Implications for a new heart transplantation allocation system // JACC Heart Fail. 2017. Vol. 5, N 12. P. 904-913. DOI: https://doi.org/10.1016/ j.jchf.2017.09.022
7. Дземешкевич С.Л., Фролова Ю.В., Ким С.Ю., Федоров Д.Н., Заклязьминская Е. В., Федулова С. В. и др. Анатоми-
ческие и морфологические признаки диффузно-генерализован-ной формы гипертрофической кардиомиопатии // Российский кардиологический журнал. 2015. № 5 (121): 58-63. DOI: http:// dx.doi.org/10.15829/1560-4071-2015-05-58-63
8. Porto A.G., Brun F., Severini G.M., Losurdo P., Fabris E., Taylor M.R.G. et al. Clinical spectrum of PRKAG2 syndrome // Circ. Arrhythm. Electrophysiol. 2016. Vol. 9, N 1. Article ID e003121. DOI: https://doi.org/10.1161/CIRCEP.115.003121
9. Broeke J., Pérez J.M.M., Pascau J. Image Processing with ImageJ. Birmingham : Packt Publishing, 2015. 256 p.
10. Балканов А.С., Розанов И.Д., Голанов А.В. и др. Состояние эндотелия капилляров перитуморальной зоны после адъювантной лучевой терапии глиобластомы головного мозга // Клиническая и экспериментальная морфология. 2021. Т. 10, № 1. С. 33-40.
11. Митрофанова Л.Б. Роль эндомиокардиальной биопсии в диагностике воспалительных заболеваний миокарда // Российский кардиологический журнал. 2016. Т. 21, № 1. С. 73-79.
12. Lopes L.R., Garcia-Hernández S., Lorenzini M., Fute-ma M., Chumakova O., Zateyshchikov D. et al. Alpha-protein ki-nase 3 (ALPK3) truncating variants are a cause of autosomal dominant hypertrophic cardiomyopathy // Eur. Heart J. 2021. Vol. 42, N 32. P. 3063-3073. DOI: https://doi.org/10.1093/eur-heartj/ehab424
13. Herkert J.C., Verhagen J.M.A., Yotti R., Haghighi A., Phelan D.G., James P.A. et al. Expanding the clinical and genetic spectrum of ALPK3 variants: Phenotypes identified in pe-diatric cardiomyopathy patients and adults with heterozygous variants // Am. Heart J. 2020. Vol. 225. P. 108-119. DOI: https:// doi.org/10.1016/j.ahj.2020.03.023
References
1. Dzemeshkevlch S.L., Motreva A.P., Mart'yanova Yu.B., Kalmykova O.V., Sadekova M.A., Zaklyaz'minskaya E.V. Combined operations for hypertrophic cardiomyopathy. Klinicheskaya i eksperlmental'naya khirurgiya. Zhurnal imeni akademika B.V. Petro-vskogo [Clinical and Experimental Surgery. The Journal named after academician B.V. Petrovsky]. 2022; 10 (3): 59-63. DOI: https://doi. org/10.33029/2308-1198-2022-10-3-59-63 (in Russian)
2. Gutermann H., Pettinari M., Van Kerrebroek Ch., et al. Myectomy and mitral repair through the left atrium in hypertrophic obstructive cardiomyopathy: The preferred approach for contemporary surgical candidates? J Thorac Cardiovasc Surg. 2014; 147: 1833-6.
3. Said S.M., Schaff H.V., Abel M.D., et al. Transapical approach for apical myectomy and relief of midventricular obstruction in hypertrophic cardiomyopathy. J Card Surg. 2012; 27: 443-81.
4. Schaff H.V., Dearani J.A., Ommen S.R., et al. Expanding the indications for septal myectomy in patients with hypertrophic cardimyopathy: Results of operation in patients with latent obstruction. J Thorac Cardiovasc Surg. 2012; 143: 303-9.
5. Harris K.M., Spirito P., Maron M.S., et al. Prevalence, clinical profile and significance of left ventricular remodelling in the end-stage phase of hypertrophic cardiomyopathy. Circulation. 2006; 114 (3): 216-25.
6. Raeisi-Giglou P., Rodriguez E.R., Blackstone E.H., Tan C.D., Hsich E.M. Verification of heart disease: Implications for a new heart transplantation allocation system. JACC Heart Fail. 2017; 5 (12): 904-13. DOI: https://doi.org/10.1016/jjchf.2017.09.022
7. Dzemeshkevich S.L., Frolova Yu.V., Kim S.Yu., Fedo-rov D.N., Zaklyaz'minskaya E.V., Fedulova S.V., et al. Anatomical and morphological signs of diffuse-generalized form of hypertro-phic cardiomyopathy. Rossiyskiy kardiologicheskiy zhurnal [Russian Journal of Cardiology]. 2015; 5 (121): 58-63. DOI: http:// dx.doi.org/10.15829/1560-4071-2015-05-58-63 (in Russian)
8. Porto A.G., Brun F., Severini G.M., Losurdo P., Fabris E., Taylor M.R.G., et al. Clinical spectrum of PRKAG2 syndrome. Circ Arrhythm Electrophysiol. 2016; 9 (1): e003121. DOI: https://doi. org/10.1161/CIRCEP.115.003121
9. Broeke J., Pérez J.M.M., Pascau J. Image Processing with ImageJ. Birmingham: Packt Publishing, 2015: 256 p.
10. Balkanov A.S., Rozanov I.D., Golanov A.V., et al. State of the capillary endothelium of the peritumoral zone after adjuvant
radiation therapy of glioblastoma of the brain. Kllnlcheskaya I eksperlmental'naya morfologiya [Clinical and Experimental Morphology]. 2021; 10 (1): 33-40. (in Russian)
11. Mitrofanova L.B. The role of endomyocardial biopsy in the diagnosis of inflammatory diseases of the myocardium. Rossiyskiy kardiologicheskiy zhurnal [Russian Journal of Cardiology]. 2016; 21 (1): 73-9. (in Russian)
12. Lopes L.R., Garcia-Hernandez S., Lorenzini M., Fute-ma M., Chumakova O., Zateyshchikov D., et al. Alpha-protein kinase 3 (ALPK3) truncating variants are a cause of autosomal dominant hypertrophic cardiomyopathy. Eur Heart J. 2021; 42 (32): 306373. DOI: https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehab424
13. Herkert J.C., Verhagen J.M.A., Yotti R., Haghighi A., Phelan D.G., James P.A., et al. Expanding the clinical and genetic spectrum of ALPK3 variants: Phenotypes identified in pediatric cardiomyopathy patients and adults with heterozygous variants. Am Heart J. 2020; 225: 108-19. DOI: https://doi.org/10.1016/]. ahj.2020.03.023
