CC BY
48
■ ФУНДАМЕНТАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ И МЕЖДИСЦИПЛИНАРНЫЕ ТЕХНОЛОГИИ
ДЛЯ КОРРЕСПОНДЕНЦИИ
Дземешкевич Сергей Леонидович -доктор медицинских наук, профессор, главный научный сотрудник отделения хирургического лечения дисфункций миокарда и сердечной недостаточности ГНЦ РФ ФГБНУ «РНЦХ им. акад. Б.В. Петровского» (Москва, Российская Федерация) E-mail: sdzemeshkevich@gmail.com https://orcid.org/0000-0003-0939-1063
Манифестация гипертрофической кардиомиопатии у детей: фенотип,генотип и особенности хирургического лечения
Дземешкевич С.Л.1, Мотрева А.П.2, Калачанова Е.П.3, Никитюк Т.Г.1, Мартьянова Ю.Б.2, Калмыкова О.В.2, Леонтьева И.В.3, Миклашевич И.М.3, Домбровская А.В.1, Поляк М.Е.1, Заклязьминская Е.В.1
1 Государственный научный центр Российской Федерации, Федеральное государственное бюджетное научное учреждение «Российский научный центр хирургии имени академика Б.В. Петровского», 119991, г. Москва, Российская Федерация
2 Федеральное государственное бюджетное учреждение «Федеральный центр сердечно-сосудистой хирургии» Министерства здравоохранения Российской Федерации (г. Астрахань), 414004, г. Астрахань, Российская Федерация
3 Обособленное структурное подразделение «Научно-исследовательский клинический институт педиатрии имени академика Ю.Е. Вельтищева», Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пиро-гова» Министерства здравоохранения Российской Федерации, 125412, г. Москва, Российская Федерация
I
Ключевые слова:
гипертрофическая кардиомиопатия, септальная миоэктомия, MYH7, MyBPC3, РДБопатии, внезапная сердечная смерть
Актуальность. Гипертрофическая кардиомиопатия (ГКМП) - самая частая генетически детерминированная патология миокарда, манифестирующая в любом возрасте. Несмотря на распространенность и интенсивные исследования, взаимозависимость между генотипом, фенотипом и прогнозом этого заболевания изучена недостаточно. Существует несколько поколений рекомендаций, обсуждающих оценку рисков и этапность лечения ГКМП, но их большая часть ва-лидирована на взрослых пациентах. Манифестация ГКМП в детском возрасте всегда означает особо высокий риск внезапной сердечной смерти и быстрого прогредиентного развития патологии. Однако показания к хирургическому лечению ГКМП у детей и даже сама его возможность все еще обсуждаются недостаточно, особенно в отечественной литературе. Цель - представить результаты диагностики и хирургического лечения детей, оперированных по поводу ГКМП в возрасте 13-18 лет.
Материал и методы. Предоперационное обследование включало сбор семейного анамнеза, общий и биохимический анализ крови, разовую и суточную электрокардиограмму, трансторакальное и транспищеводное (интраоперационно) ультразвуковое исследование и магнитно-резонансную томографию сердца с гадолинием. Генетическое тестирование было выполнено методом полноэкзомного секвенирования на платформе Illumina, подтверждение всех выявленных вариантов проводилось методом капиллярного секвенирования по Сенгеру.
Результаты. С 2016 по 2021 г. расширенная миоэктомия по поводу ГКМП была выполнена 10 детям 13-18 лет. Все оперированные дети успешно перенесли оперативное вмешательство и были выписаны из клиники. Время послеоперационного контроля варьировало от 1 года до 5 лет (с ежегодным обследованием после операции). Фенотип гипертрофии миокарда у 9 из 10 детей был определен как субмитральный (диффузно-генерализованный). Толщина межжелудочковой перегородки - от 25 до 55 мм. Кардиовертер-дефибриллятор был имплантирован до основной операции 8 пациентам, у 2 были мотивированные срабатывания в постоперационный период наблюдения. Семейный анамнез был отягощен в 7 случаях. Генетические причины заболевания выявлены у 6 пробандов.
Заключение. ГКМП у детей представляет собой особый вариант патологии, отличающийся быстро-прогрессирующими тяжелыми анатомическими и функциональными нарушениями миокарда. Септальная миоэктомия, выполняемая опытной командой хирургов, является эффективным ме-
тодом лечения заболевания с хорошими среднесрочными результатами. Хирургическая реконструкция, выполненная в возможно более ранние сроки, позволяет избежать развития тяжелой диастолической дисфункции сердца.
Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки. Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Для цитирования: Дземешкевич С.Л., Мотрева А.П., Калачанова Е.П., Никитюк Т.Г., Мартьянова Ю.Б., Калмыкова О.В., Леонтьева И.В., Миклашевич И.М., Домбровская А.В., Поляк М.Е., Заклязьминская Е.В. Манифестация гипертрофической кардиомиопатии у детей: фенотип, генотип и особенности хирургического лечения // Клиническая и экспериментальная хирургия. Журнал имени академика Б.В. Петровского. 2021. Т. 9, № 3. С. 16-24. 001: Ийрз://^. огд/10.33029/2308-1198-2021-9-3-16-24
Статья поступила в редакцию 22.05.2021. Принята в печать 15.07.2021.
Manifestation of hypertrophic cardiomyopathy in children: phenotype, genotype and features of surgical treatment
Dzemeshkevich S.L.1, Motreva A.P.2, Kalachanova E.P.3, Nikityuk T.G.1, Martyanova Yu.B.2, Kalmykova O.V.2, Leontieva I.V.3, Miklashevich I.M.3, Dombrovskaya A.V.1, Polyak M.E.1, Zaklyazminskaya E.V.1
1 Petrovsky National Research Center of Surgery, 119991, Moscow, Russian Federation
2 Federal Center for Cardiovascular Surgery, 414004, Astrakhan, Russian Federation
3 Veltischev Research and Clinical Institute for Pediatrics, Pirogov Russian National Research Medical University, 117997, Moscow, Russian Federation
Background. Hypertrophic cardiomyopathy (HCM) is the most common genetically determined pathology of the myocardium, manifesting at any age. Despite the high prevalence and intensive research, the relationship between the genotype, phenotype and prognosis of this disease has not been sufficiently studied. There are several generations of guidelines discussing risk assessment and milestones of treatment of HCM, but most of them are validated in adult patients. Pediatric manifestation of HCM always means a particularly high risk of sudden cardiac death and rapid progression of pathology. However, the possibility of surgical treatment HCM in early age and indications for such a surgery in children are still not discussed enough, especially in the Russian medical journals. Aim - to present the results of diagnosis and surgical treatment in children operated for HCM at the age of 13-18 years.
Material and methods. Preoperative examination had included family history collection, general and biochemical blood analysis, resting and 24-hours ECG monitoring, transthoracic and transesophageal (intraoperative) EchoCG, cardiac MRI with a gadolinium. Genetic testing was performed by whole-exome sequencing (WES) on the Illumina platform. Confirmation of all identified genetic variants was performed by capillary Sanger sequencing.
Results. From 2016 to 2021, an extended myectomy HCM was performed in 10 children diagnosed with HCM at the age of 13-18 years. All operated children underwent surgery successfully, and all were discharged from the clinic. The time of postoperative follow-up was from 1 to 5 years (with an annual examination after surgery). The phenotype of myocardial hypertrophy in 9 out of 10 children was determined as a submitral (diffuse-generalized) phenotype. The thickness of the interventricular septum ranged from 25 to 55 mm. A cardioverter-defibrillator was implanted before the main operation in 8 patients, and two of them had appropriate shocks during the postoperative follow-up period. The family history was affected in 7 cases. Causative genetic variants were identified in 6 probands.
Conclusion. HCM in children is a special variant of the pathology, characterized by rapidly progression and severe anatomical and functional dysfunction of the myocardium. Surgical remodeling performed by an experienced team of specialists can prevent severe diastolic heart dysfunction. It is an effective surgical technic with a good medium-term result.
OORRESPONDENCE
Sergey L. Dzemeshkevich -
MD, Professor, Principal Investigator
of the Department of Surgical
Treatment of Myocardial
Dysfunctions and Heart Failure,
Petrovsky National Research
Center of Surgery
(Moscow, Russian Federation)
E-mail: sdzemeshkevich@gmail.com
https://orcid.org/0000-0003-0939-
1063
Keywords:
hypertrophic cardiomyopathy, septal myectomy, MYH7, MyBPC3, RASopathy, sudden cardiac death
Funding. The study had no sponsor support.
Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.
For citation: Dzemeshkevich S.L., Motreva A.P., Kalachanova E.P., Nikityuk T.G., Martyanova Yu.B., Kalmykova O.V., Leontieva I.V., Miklashevich I.M., Dombrovskaya A.V., Polyak M.E., Zaklyazminskaya E.V. Manifestation of hypertrophic cardiomyopathy in children: phenotype, genotype and features of surgical treatment. Clinical and Experimental Surgery. Petro-vsky Journal. 2021; 9 (3): 16-24. DOI: https://doi.org/10.33029/2308-1198-2021-9-3-16-24 (in Russian) Received 22.05.2021. Accepted 15.07.2021.
Гипертрофическая кардиомиопатия (ГКМП) -самая частая генетически детерминированная патология миокарда (1:200 в популяции) [1], манифестирующая в любом возрасте. Высокая распространенность и неуклонно прогрессирующее течение делают это заболевание одним из наиболее интенсивно изучаемых в современной кардиологии. У большинства пациентов развитие клинической симптоматики проявляется с 4-5-й декады жизни и носит постепенный, но неуклонный характер, редко угрожающий быстропрогрессирующей сердечной недостаточностью [2]. Многие вопросы диагностики и методов лечения этого заболевания в основной когорте пациентов можно считать почти решенными [3]. Однако внезапная сердечная смерть (ВСС) по-прежнему является грозным и плохо прогнозируемым симптомом.
Несмотря на распространенность и интенсивные исследования, взаимозависимость между генотипом, фенотипом и прогнозом этого заболевания изучена недостаточно. Существуют несколько поколений рекомендаций, обсуждающих оценку рисков и этапность лечения ГКМП, но большая их часть валидирована на взрослых пациентах.
Одним из самых неизученных и интригующих остается вопрос о том, в чем причина ранней и, как правило, клинически очень тревожной манифестации ГКМП у детей?
Манифестация ГКМП в детском возрасте всегда означает особо высокий риск ВСС и быстрого прогре-диентного развития патологии. Какова роль генетики в формировании жизнеугрожающего фенотипа ГКМП? Какой объем и особенности операции отличают этот фенотип ГКМП при манифестации у детей и подростков? Поиск ответа на эти принципиальные вопросы лежит в основе настоящей публикации. Показания к хирургическому лечению ГКМП у детей и подростков и даже сама его возможность все еще обсуждаются недостаточно, особенно в отечественной литературе.
Основная цель публикации - представить наш опыт хирургического лечения у детей, оперированных по поводу ГКМП в возрасте 13-18 лет.
Материал и методы
Диагноз ГКМП у всех пациентов был установлен на основании критериев ESC (2014) [4]. Предопе-
рационное обследование включало сбор семейного анамнеза, жалоб, общий и биохимический анализ крови, разовую и суточную электрокардиограмму (ЭКГ), трансторакальное и транспищеводное (интраоперационно) ультразвуковое исследование (УЗИ) сердца, магнитно-резонансную томографию (МРТ) сердца с гадолинием, толерантность к физической нагрузке.
В послеоперационном периоде наблюдения пациентов приглашали на консультацию через 6 мес и через 1 год после операции, далее не реже 1 раза в год. Оценивали субъективные жалобы, данные ЭКГ, трансторакального УЗИ сердца, МРТ или мультиспи-ральной компьютерной томографии (у пациентов с имплантируемым кардиовертер-дефибриллятором, ИКД), фиксировали эпизоды срабатываний кардио-вертера-дефибриллятора. Минимальный период наблюдения составил 6 мес, максимальный - 5 лет. Всем оперированным детям выполнено генетическое тестирование методом полноэкзомного сек-венирования (WES) на платформе Illumina. Интерпретация патогенности вариантов выполнялась на основе критериев ACMG (2015) [5]. Только находки IV и V классов патогенности расценивались как причина заболевания и обсуждаются в настоящей работе. Подтверждение всех выявленных методом NGS вариантов проводилось методом капиллярного секвенирования по Сенгеру. Каскадный семейный скрининг также был выполнен методом капиллярного секвенирования по Сенгеру.
Количественные данные внутри подгруппы детей были оценены как среднее +SD.
Результаты
С 2016 по 2021 г. одной хирургической бригадой были выполнены 202 операции расширенной миоэктомии у пациентов с ГКМП. В настоящей работе мы анализируем только результаты хирургического лечения 10 детей от 13 до 18 лет, оперированных с диагнозом ГКМП. Доля детей в общей когорте оперированных пациентов составила 5%.
Клинические, анамнестические и генетические данные пациентов представлены в таблице. В этой детской группе существенно преобладали мальчики -8 из 10 человек. По классификации фенотипов ГКМП [6], которой мы пользуемся в своей практической
Генетические и фенотипические характеристики детей, оперированных по поводу гипертрофической кардиомиопатии
Номер Пол Возраст ЭхоКГ диагноза, годы Возраст появления симптомов, годы Возраст на момент операции, годы Фенотип ГКМП МЖП max, мм ИКД Семейный анамнез Генетические находки (IV, V)*
DCM42 м 1 8 17 СубМ 25 Да Нет PTP«11:Thr468Met (de novo)
HCM118 м 18 18 18 СубА 25 Нет Нет Нет находок
HCM131 м 13 13 15 СубМ 37 Да Да MYW7:p.Gly741Arg, MY6PC3:p.Gly263Arg (de novo)
HCM301 м 1 3 13 СубМ 55 Да ГКМП, ВСС Нет находок
HCM448 м 18 15 18 СубМ 44 Да ГКМП Нет находок
HCM11 м 4 6 13 СубМ 40 Да ГКМП, ВСС MYH7:p.Arg249Gln
HCM475 ж 10 7 16 СубМ 45 Да ГКМП MYSPC3:p.Glu258Lys
HCM75 ж 6 8 15 СубМ 25 Да ГКМП, ВСС MYH7:p.Lys397Glu
HCM223 м 10 13 15 СубМ 29 Нет ГКМП MYH7:p.Arg1420Gln
HCM474 м 16 16 16 СубМ 40 Да Нет MYH7:Ala428Val
Средние 9,7 10,7 15,6 36,5
SD** 6,55 4,95 1,78 10,26
Примечание. СубМ - субмитральный; СубА - субаортальный; * - класс патогенности генетических вариантов IV (вероятно патогенный), V (патогенный) приведен согласно рекомендациям Р0МГ2017, ACMG2015, ACMG2018; ** - стандартное отклонение (standard deviation); расшифровка аббревиатур дана в тексте.
работе в настоящее время (рис. 1), у абсолютного большинства детей (9 из 10) наблюдалась субмитральная (диффузно-генерализованная) форма гипертрофии миокарда, и только в 1 случае был классический субаортальный (базальный) фенотип.
Все операции выполнены в условиях искусственного кровообращения (ИК). Хирургическое лечение пациента HCM118 с субаортальным (ба-зальным) фенотипом ГКМП заключалось в чрезаор-тальном иссечении гипертрофированного базаль-ного отдела межжелудочковой перегородки (МЖП). У пациента DCM42 (с ГКМП, синдромом Бэрлоу, генетически подтвержденным синдромом LEOPARD) имелся трехуровневый блок кровотока: средне-желудочковый на уровне тел папиллярных мышц (субмитрально), обструкция в выходном тракте на уровне базального отдела МЖП и тела передней створки митрального клапана, третий перепад давления (также субаортально) формировался выраженной фиброзной мембраной под основанием полулуний аортального клапана. У этого пациента хирургия была выполнена доступом через аорту и левое предсердие. Митральный клапан заменен механическим протезом по методике универсального хордосохраняющего протезирования [7].
Остальные 8 детей с диффузно-генерализован-ным субмитральным фенотипом были оперированы через аорту в условиях нормотермического ИК и кардиоплегии (Кустодиол). Расширенная мио-эктомия у них включала миоэктомию до основания
папиллярных мышц; иссечение большого числа межпапиллярных и папиллярно-желудочковых хорд, а также крупных мышечных трабекул, резекцию функционально не значимых папиллярных мышц и париетальную резекцию чрезмерно гипертрофированных мышц. Такая субмитральная реконструкция позволяла добиться полной мобилизации папиллярных мышц, следствием чего было увеличение объема полости и улучшение комплаенса левого желудочка (ЛЖ) (рис. 2А, Б).
Хирургическое обеспечение и используемая нами техника оперативного вмешательства позволяют работать на всех уровнях ЛЖ, вплоть до верхушки: позиция пациента «обратный Тренделен-бург», достаточно длинные и безопасные крючки, ножницы с поперечным расположением режу-
Субаортальный
Субмитральный
Рис. 1. Варианты внутрисердечной анатомии (фенотипы) гипертрофической кардиомиопатии
Fig. 1. Variants of intracardiac anatomy (phenotypes) in HCM
Базальный Диффузно- Апикальный
генерализованный
Рис. 2. Фрагмент эхокардиографии пациента НСМ301 (м., 13 лет) с экстремальной гипертрофией миокарда: А - до расширенной миоэктомии (межжелудочковая перегородка - 55 мм);
Б - через 1 год после расширенной миоэктомии.
Восстановлена полость левого желудочка
Fig. 2. Fragment of EchoCG of the HCM301 patient (male, 13 y.o.) with extremal myocardial hypertrophy: A - before surgery (interventricular septum 55 mm); B - 1-year after the surgery. Reconstructed LV-cavity
А (А)
щих браншей, биопсийные щипцы и хордальные крючки - неотъемлемая часть миоэктомии и всей реконструктивной хирургии ГКМП. Важнейшая задача такой хирургии заключается в полной мобилизации папиллярных мышц и, при необходимости, их париетальной резекции. В совокупности это позволяет не только убрать внутрижелудочковые перепады давления, но и обеспечить достаточный диастолический объем и комплаенс ЛЖ (рис. 2Б).
Все 10 оперированных детей успешно перенесли хирургическое вмешательство, были выписаны из стационара и в последующем регулярно наблюдались с фиксацией клинического состояния, обязательной оценкой ЭКГ и внутрисер-дечной гемодинамики с помощью трансторакальной ЭхоКГ. Нормализация внутрисердечной гемодинамики (фактическое отсутствие или снижение <10 мм рт.ст. перепада давления в полости ЛЖ, равно как и устранение митральной недостаточности в результате переднесистолического смещения створок митрального клапана) достигнуто у всех оперированных детей.
Если до операции все дети по своему функциональному состоянию были отнесены к III-IV классам сердечной недостаточности по NYHA, то уже через год далее и далее клиническая оценка улучшилась до I функционального класса по NYHA.
С учетом таких факторов, как отягощенный по ВСС семейный анамнез, диффузная гипертрофия всей перегородки до 34-55 мм, генетических факторов риска, у 8 из 10 пациентов были имплантированы дефибрилляторы (до основной операции -у 3 пациентов, одномоментно с миоэктомией -у 5 пациентов). В отдаленном послеоперационном периоде у 2 из них отмечено обоснованное срабатывание устройства в связи с фибрилляцией ЛЖ.
Пациент DCM42 с клинически благоприятным состоянием в течение 24 мес после операции (синдром LEOPARD, синдром Бэрлоу с отрывом хорд задней створки, субаортальной мембраной и диф-фузно-генерализованной ГКМП) умер на фоне «электрического шторма» (в виде неоднократных
Б (В)
последовательных срабатываний дефибриллятора), возникшего на фоне полного благополучия (со слов матери). В связи с отсутствием данных аутопсии сделать заключение о причине рецидивирующей аритмии не представляется возможным.
Пациентка HCM75, также с субмитральным фенотипом ГКМП, оперирована в 15-летнем возрасте, в течение 3 лет после операции не отмечала никаких жалоб. На фоне инфекционного заболевания (COVID-19) развилась фибрилляция желудочков, которая была купирована эффективным срабатыванием дефибриллятора. При плановой госпитализации через 1 мес после срабатывания ИКД было диагностировано значительное снижение фракции выброса (ФВ) ЛЖ до 40%, однако перепад давления в ЛЖ не превышал 7 мм рт.ст., нормальная функция митрального клапана без SAM-синдрома. Наиболее вероятной причиной нарушения ритмов сердца (НРС) и снижения сократительной способности миокарда был COVID-19-опосредованный миокардит. После проведенного лечения ФВ ЛЖ нормализовалась, состояние стабилизировалось и сохраняется удовлетворительным через 8 мес после плановой госпитализации, больше срабатываний ИКД не было.
Генотип и семейный анамнез имеют свои особенности и выделяют эту группу юных пациентов из общей когорты (см. таблицу). В большинстве случаев (7 из 10 детей) имели хотя бы одного родственника с установленным диагнозом ГКМП: родителя или сибса, при этом клиническая картина заболевания у родителя была значительно менее выраженной. Складывается впечатление о наличии дополнительного генетического фактора (второй мутации?), которая могла остаться не выявленной, несмотря на широкий объем генетического тестирования (полноэкзомное сек-венирование). В явном виде вторая мутация была диагностирована только у одного пациента (НСМ131), было доказано ее происхождение de novo. Наличие 2 мутаций является фактором, ухудшающим общий прогноз, а также увеличивающий риск ВСС (ESC2014). Случаи ВСС в молодом
возрасте были отмечены в 3 из 10 семей, этот факт также принимался во внимание при принятии решения об имплантации кардиовертера-дефибриллятора.
Эффективность генетического обследования была достаточно высокой: генетические варианты IV и V классов патогенности были выявлены у 6 из 10 больных. Примечательно, что в одном случае (DCM42) был подтвержден диагноз синдрома LEOPARD, заболевания из группы РАСопатий, одной из самых частых несаркомерных причин гипертрофии миокарда. Диагностика синдромальных форм патологии особенно важна для понимания причин заболевания и оценки прогноза. В Европейском руководстве по диагностике и лечению ГКМП (2014) [16] прямо указывается, что риск ВСС у больных с синдромальными формами гипертрофии не следует рассчитывать по стандартному алгоритму, такие пациенты сразу должны рассматриваться как имеющие высокий риск. К сожалению, даже имплантация антиаритмических устройств не всегда гарантирует жизнь этим пациентам. В случае пациента DCM42 с синдромом LEOPARD «электрический шторм» развился через 2 года стабильного клинического благополучия и без видимой причины.
Наличие фенокопий создает диагностические трудности в связи с бросающимся в глаза особым субмитральным фенотипом у большинства детей (рис. 1), который мы обозначили как диффузно-генерализованный. Диффузная гипертрофия и хаотичное расположение кардиомиоцитов наблюдаются не только по всей перегородке от базальных отделов до верхушки ЛЖ, но и присутствует генерализация этого процесса на папиллярные мышцы, переднебоковую стенку ЛЖ и нередко на верхушку сердца. Количество папиллярных мышц, как правило, гипертрофированных, избыточно, со смещением их оснований к верхушке. При этом фенотипе может не быть высоких перепадов давления в выходном отделе ЛЖ, но они могут быть двухуровневыми (средний отдел и входной тракт ЛЖ).
Но что особенно бросается в глаза у пациентов с ранней манифестацией ГКМП, так это чрезвычайная толщина перегородки, которая в наблюдаемой группе детей достигала 55 мм (рис. 2А), что является чрезвычайным размером даже для взрослых. Естественно, что при такой степени гипертрофии миокарда и значительно уменьшенной полости ЛЖ ведущей причиной функциональных нарушений является диастолическая дисфункция, отмеченная абсолютно у всех оперированных детей. Подобная аномальная анатомия и функция сердца у детей и подростков ставит важную диагностическую задачу: исключение фенокопий ГКМП, таких как син-дромные формы, лизосомные болезни накопления, гликогенозы, первично-мышечные и метаболиче-
ские заболевания, например амилоидоз. Не стоит говорить, чем могут быть чреваты подобные диагностические ошибки.
Мы тщательно проанализировали анамнестические данные оперированных детей, чтобы проследить этапы постановки диагноза и оказания хирургической помощи.
В группе оперированных детей средний возраст выявления гипертрофии миокарда на УЗИ сердца и появления диагноза ГКМП в амбулаторных картах составил 9,5 года (хотя разброс сроков выявления был огромный - от 1 мес жизни до 18 лет). У большинства детей на момент обнаружения заболевания не было никаких симптомов заболевания. Среднее время асимптомного течения уже диагностированного заболевания составило около года, после чего в амбулаторных картах появились записи о жалобах, отражающих выраженную недостаточность кровообращения: утомляемость, одышка, боли в области сердца, явное снижение толерантности к физической нагрузке. Однако у 2 пробандов (НСМ448 и НСМ475) наблюдалась обратная последовательность: в течение 3 лет дети предъявляли типичные кардиальные жалобы, прежде чем им было выполнено УЗИ сердца и выявлена гипертрофия миокарда.
Средний возраст операции составил 15,6 года, что на несколько лет превышало возраст появления явной клинической картины сердечной недостаточности. В большинстве случаев сроки операции были субоптимальными. В части случаев более поздние хирургические вмешательства были связаны с относительно задержанными обращениями за консультацией к кардиохирургу, а в части случаев эта задержка была вынужденной, связанной с недостаточным диаметром аорты и фиброзного кольца аортального клапана для обеспечения достаточного и безопасного аортального доступа.
Обсуждение
Вся история изучения ГКМП как значимой и фундаментальной проблемы современной кардиологии подтверждают мысль о том, что самая ценная информация зачастую содержится в первоисточниках научных публикаций.
В монографии J.W. Kirklin, B.C. Barrat-Boyes (1986) [8], которая навсегда останется «Библией» кардиохирургии, удивительно точно и современно сформировано определение гипертрофической кардиомиопатии: ГКМП - это первичная гипертрофия сердечной мышцы, ассоциированная с маленькой полостью ЛЖ, усиленной систолический и нарушенной диастолической функцией. Авторы уже тогда, на ранних этапах анализа проблемы ГКМП, выделяли 2 отличительных фенотипа, обозначив их как обструктивный и необструктивный варианты.
В нашей современной работе мы говорим о субаортальном (классическом, базальном) и субмитральном (диффузно-генерализованном, среднежелу-дочковом) фенотипах.
Интуитивное предположение и трактовка ГКМП как генетически детерминированного заболевания, нередко с отягощенной семейной историей, нашли свое подтверждение и доказательство в 1990 г. [9, 10]. В настоящей работе у пациентов с ранней манифестацией патологии встречаются комплексные генетические причины: множественные мутации, синдромальные варианты гипертрофии. И вновь статистика прежних лет: по данным W. McKenna и соавт. (1981) [11], при манифестации ГКМП до 14-летнего возраста 10-летняя продолжительность жизни без операции не превышает 52%. В нашем опыте хирургическое лечение проводилось пациентам от 13 до 18 лет. Причем 2 из 10 детей в этой группе мы были вынуждены динамически наблюдать в режиме ожидания около 2 лет в связи с малым ростом и узкой восходящей аортой.
Несмотря на признание факта, что ГКМП - самая частая причина внезапной смерти у детей и подростков, факторы риска этого жизнеугрожаю-щего осложнения не сформулированы в международных рекомендациях достаточно четко [12]. При определении показаний к имплантации кардио-вертера-дефибриллятора у детей до проведения основной операции миоэктомии мы ориентируемся на наличие в семейном анамнезе ГКМП и ВСС, чрезвычайную гипертрофию МЖП, множественные генетические находки. Что касается значимости такой процедуры, как имплантация ИКД, после радикальной миоэктомии и субмитральной реконструкции, сформированной концепции пока нет из-за недостатка отдаленных наблюдений. Определенные надежды несет в себе дальнейшее совершенствование подкожных дефибрилляторов, не требующих имплантации интракардиальных электродов и их последующего удаления.
Обращает на себя внимание тот факт, что, несмотря на относительно короткое время гиперфункции сердца у детей с субмитральным фенотипом ГКМП, при МРТ с гадолинием уже выявляются отчетливые очаги фиброза. Чрезмерная гипертрофия, выявленная у наших юных пациентов, подтверждает концепцию P.T. O'Gara и соавт. (1987) [13] и R.A. Nishimura, H.V. Schaff (2016) [14] о том, что в основе этого может лежать недостаточная васку-ляризация гипертрофированного миокарда. Это
служит еще одним указанием на необходимость возможно более ранней операции в качестве профилактики диастолической дисфункции миокарда. И вновь возврат к оригинальным и подзабытым, но истинно научным исследованиям: J.F. Goodwin, C.M. Oakley (1972) [15] не просто дали абсолютно современную дефиницию ГКМП, но и выделили один из основных патофизиологических механизмов нарушения функции сердца при этой генетически детерминированной патологии миокарда -inflow obstruction.
Интересно, что у всех оперированных детей имелись фиброзные площадки на эпикарде базального отдела перегородки, которые выявлялись как при наличии обструкции в выходном отделе, так и без нее. Это говорит о том, что причиной таких морфологических изменений может быть именно диастолический контакт удлиненной передней створки с перегородкой и служит еще одним доказательством наличия и значимости субмитральных аномалий при ГКМП: смещение папиллярных мышц к верхушке, фиксация их тела к перегородке и переднебоковой стенке ЛЖ за счет аномальных хорд и мышечных трабекул, практически всегда диспластичный вид передней створки митрального клапана. Ранее мы показали, что морфологически митральный клапан при диффузно-генера-лизованной форме ГКМП имеет все признаки соединительнотканной дисплазии [16, 17].
Заключение
Таким образом, проведенный анализ опыта диагностики и хирургического лечения ГКМП при ранней манифестации патологии у детей позволяет уверенно выделить таких пациентов в особую группу, нуждающуюся в очень тщательной оценке состояния и прогноза. Хирургическая реконструкция возможна при раннем принятии решения, до развития необратимой диастолической дисфункции. Несмотря на относительно простой и дешевый способ выявления гипертрофии миокарда у детей (УЗИ сердца как доступный скрининговый метод диагностики), есть задержки со своевременной диагностикой этого заболевания у детей и с направлением их из педиатрического звена на консультацию кардиохирурга. По нашему мнению, широкое обсуждение проблемы ГКМП у детей и возможностей хирургического лечения может существенно улучшить маршрутизацию пациентов и своевременность принятия решения о хирургическом лечении.
Литература
1. Semsarian Ch., Ingles J., Maron M.S. et al. New 2. Spirlto P., Autore C., Formlsano F. et al. Risk
perspectives on the prevalence of hypertrophic cardiomy- of sudden death and outcome in patients with hypertro-
opathy // JACC. 2015. Vol. 65, N 12. P. 1249-1254. phic cardiomyopathy with benign presentation and with-
out risk factors // Am. J. Cardiol. 2014. Vol. 113. P. 15501555.
3. Writing Committee Members; Ommen S.R., Mital S., Burke M.A., Day S.M., Deswal A., Elliott P. et al. 2020 AHA/ACC guideline for the diagnosis and treatment of patients with hypertrophic cardiomyopathy: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Joint Committee on Clinical Practice Guidelines // J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 2021. Vol. 162, N 1. P. e23-e106. DOI: https://doi.org/10.1016/jjtcvs. 2021.04.001 Epub 2021 Apr 27. PMID: 33926766.
4. Authors/Task Force members; Elliott P.M., Anasta-sakis A., Borger M.A., Borggrefe M., Cecchi F., Charron P. et al. 2014 ESC guidelines on diagnosis and management of hypertrophic cardiomyopathy: the Task Force for the Diagnosis and Management of Hypertrophic Cardiomyopathy of the European Society of Cardiology (ESC) // Eur. Heart J. 2014. Vol. 35, N 39. P. 2733-2779. DOI: https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehu284 Epub 2014 Aug 29. PMID: 25173338.
5. Richards S., Aziz N., Bale S. et al. Standards and guidelines for the interpretation of sequence variants: a joint consensus recommendation of the American College of Medical Genetics and Genomics and the Association for Molecular Pathology // Genet. Med. 2015. Vol. 17. P. 405-424.
6. Дземешкевич С.Л., Мотрева А.П., Калмыкова О.В., Мартьянова Ю.Б., Синицын В.Е., Мер-шина Е.А. и др. Гипертрофическая кардиомиопатия у молодых: фенотип, генотип и варианты лечебной тактики // Клиническая и экспериментальная хирургия. Журнал имени академика Б.В. Петровского. 2019. Т. 7, № 3. С. 54-62. DOI: https://doi.org/10.24411/2308-1198-2019-13006
7. Дземешкевич С.Л., Стивенсон Л.У. Болезни митрального клапана. Функция, диагностика, лечение. Москва : ГЭОТАР-Медиа, 2015.
8. Kirklin J.W., Barrat-Boyes B.G. Cardiac surgery. New York : Churchill Livingstone, 1986.
9. Pare J.A.P., Fraser R.O., Pirozinski W.J. et al. Hereditary cardiovascular dysplasia. A form of familial cardiomyopathy // Am. J. Med. 1961. Vol. 31. P. 37-62.
10. Gesterfer-Lowrance A., Kass S., Tanigawa G. et al. A molecular basis for familial hypertrophic cardiomyopathy: a p-cardiac myosin heavy chain gene missense mutation // Cell. 1990. Vol. 62, N 5. P. 999-1006.
11. McKenna W., Deanfield J., Faruqui A. et al. Prognosis in hypertrophic cardiomyopathy: role of age and hemodynamic features // Am. J. Cardiol. 1981. Vol. 47. P. 532-538.
12. Maron B.J., Braunwald E. Evolution of hyper-trophic cardiomyopathy to a contemporary treatable disease // Circulation. 2012. Vol. 126. P. 1640-1644.
13. O'Gara P.T., Bonow R.O., Maron B.J. et al. Myocardial perfusion abnormalities in patient with HCM assessment with thallium-201 emission computed tomography // Circulation. 1987. Vol. 76. P. 1214-1223.
14. Nishimura R.A., Shaff H.V. Septal myectomy for patients with hypertrophic cardiomyopathy: a new paradigm // J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 2016. Vol. 151. P. 303-304.
15. Goodwin J.F., Oakley C.M. The cardiomyopathies (editorial) // Br. Heart J. 1972. Vol. 34. P. 545-552.
16. Дземешкевич С.Л., Фролова Ю. В., Ким С.Ю., Федоров Д.Н., Заклязьминская Е. В., Федулова С. В. и др. Анатомические и морфологические признаки диффузно-генерализованной формы гипертрофической кардиомиопатии // Российский кардиологический журнал. 2015. № 5 (121): 58-63. URL: https://dx.doi. org/10.15829/1560-4071-2015-05-58-63
17. Dzemeshkevich S.L., Frolova Yu., Sinitsin V. et al. Reconstructive surgery for the diffuse generalized form of hypertrophic cardiomyopathy // WSCTS J. 2017. Vol. 2. P. 31-35.
References
1. Semsarian Ch., Ingles J., Maron M.S., et al. New perspectives on the prevalence of hypertrophic cardiomyopathy. JACC. 2015; 65 (12): 1249-54.
2. Spirito P., Autore C., Formisano F., et al. Risk of sudden death and outcome in patients with hypertrophic cardiomyopathy with benign presentation and without risk factors. Am J Cardiol. 2014; 113: 1550-55.
3. Writing Committee Members; Ommen S.R., Mital S., Burke M.A., Day S.M., Deswal A., Elliott P., et al.
2020 AHA/ACC guideline for the diagnosis and treatment of patients with hypertrophic cardiomyopathy: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Joint Committee on Clinical Practice Guidelines. J Thorac Cardiovasc Surg. 2021; 162 (1): e23-106. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jtcvs.2021.04.001 Epub
2021 Apr 27. PMID: 33926766.
4. Authors/Task Force members; Elliott P.M., Anasta-sakis A., Borger M.A., Borggrefe M., Cecchi F., Charron P., et al. 2014 ESC guidelines on diagnosis and management of hypertrophic cardiomyopathy: the Task Force for the Diagnosis and Management of Hypertrophic Cardiomyopathy of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J. 2014; 35 (39): 2733-79. DOI: https://doi.org/10.1093/ eurheartj/ehu284 Epub 2014 Aug 29. PMID: 25173338.
5. Richards S., Aziz N., Bale S., et al. Standards and guidelines for the interpretation of sequence variants: a joint consensus recommendation of the American College of Medical Genetics and Genomics and the Association for Molecular Pathology. Genet Med. 2015; 17: 405-24.
6. Dzemeshkevich S.L., Motreva A.P., Kalmykova O.V., Martyanova Yu.B., Sinitsyn V.E., Mershina E.A., et al. Hypertrophic cardiomyopathy in youth: phenotype, genotype, and
treatment approaches. Clinical and Experimental Surgery. Petrovsky Journal. 2019; 7 (3): 54-62. DOI: https://doi. org/10.24411/2308-1198-2019-13006 (in Russian)
7. Dzemeshkevich S.L., Stevenson L. Mitral valve disease. Function, diagnosis, treatment Moscow: GEOTAR-Media, 2015 (in Russian)
8. Kirklin J.W., Barrat-Boyes B.G. Cardiac surgery. New York: Churchill Livingstone, 1986.
9. Pare J.A.P., Fraser R.O., Pirozinski W.J., et al. Hereditary cardiovascular dysplasia. A form of familial cardiomyopathy. Am J Med. 1961; 31: 37-62.
10. Gesterfer-Lowrance A., Kass S., Tanigawa G., et al. A molecular basis for familial hypertrophic cardiomyopathy: a p-cardiac myosin heavy chain gene missense mutation. Cell. 1990; 62 (5): 999-1006.
11. McKenna W., Deanfield J., Faruqui A., et al. Prognosis in hypertrophic cardiomyopathy: role of age and hemodynamic features. Am J Cardiol. 1981; 47: 532-8.
12. Maron B.J., Braunwald E. Evolution of hypertrophic cardiomyopathy to a contemporary treatable disease. Circulation. 2012; 126: 1640-4.
13. O'Gara P.T., Bonow R.O., Maron B.J., et al. Myocardial perfusion abnormalities in patient with HCM assessment with thallium-201 emission computed tomography. Circulation. 1987; 76: 1214-23.
14. Nishimura R.A., Shaff H.V. Septal myectomy for patients with hypertrophic cardiomyopathy: a new paradigm. J Thorac Cardiovasc Surg. 2016; 151: 303-4.
15. Goodwin J.F., Oakley C.M. The cardiomyopathies (editorial). Br Heart J. 1972; 34: 545-52.
16. Dzemeshkevich S.L., Frolova Yu.V., Kim S.Yu., Fedorov D.N., Zaklyaz'minskaya E.V., Fedulova S.V., et al. Anatomic and morphological signs of a diffuse-generalized hypertrophic cardiomyopathy. Rossiyskiy kardio-logicheskiy zhurnal [Russian Journal of Cardiology]. 2015; 5 (121): 58-63. DOI: https://doi.org/10.15829/1560-4071-2015-05-58-63 (in Russian)
17. Dzemeshkevich S.L., Frolova Yu., Sinitsin V., et al. Reconstructive surgery for the diffuse generalized form of hypertrophic cardiomyopathy. WSCTS J. 2017; 2: 31-5.
