CC BY
87
REVIEWS
ОБЗОРЫ
© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2016 УДК 612.014.3-018.83
Талаев В.Ю., Заиченко И.Е., Матвеичев А.В., Талаева М.В., Воронина Е.В.
РЕГУЛЯЦИЯ АПОПТОЗА В ПРОЦЕССЕ СОЗРЕВАНИЯ ДЕНДРИТНЫХ КЛЕТОК — ПРИГЛАШЕНИЕ НА КАЗНЬ
ФБУН «Нижегородский научно-исследовательский институт эпидемиологии и микробиологии им. академика И.Н. Блохиной» Роспотребнадзора, 603950, г. Нижний Новгород, Россия
Срок жизни классических дендритных клеток (ДК) служит одним из ключевых параметров, определяющих численность этих наиболее активных антигенпрезентирующих клеток. Сокращение срока их жизни коррелирует с имму-носупрессией, тогда как искусственное продление жизни ДК приводит к развитию аутоиммунных реакций. Важнейшим фактором, ограничивающим срок жизни ДК, является программированная гибель по механизму апоптоза. Данный обзор посвящен описанию изменений про- и антиапоптотической сигнализации под действием стимулов, ассоциированных с этапами функционирования ДК. Эти изменения, по-видимому, позволяют ДК выполнить задачу очередного этапа развития или погибнуть в случае отсутствия необходимой стимуляции или после завершения своей миссии — презентации антигена.
Ключевые слова: дендритные клетки; апоптоз; внутриклеточные пути передачи сигналов; факторы транскрипции.
Для цитирования: Талаев В.Ю., Заиченко И.Е., Матвеичев А.В., Талаева М.В., Воронина Е.В. Регуляция апоптоза в процессе созревания дендритных клеток — приглашение на казнь. Иммунология. 2016; 37(5): 281-291. DOI: 10.18821/0206-4952-2016-37-5-281-291
Talayev V.Yu., Zaichenko I.Ye., Matveichev A.V., Talayeva M.V., Voronina E.V.
REGULATION OF APOPTOSIS DURING DENDRITIC CELL MATURATION — INVITATION TO AN EXECUTION
Federal Budget Institution of Science "Nizhny Novgorod Scientific and Research Institute of Epidemiology and Microbiology named after Academician I.N. Blokhina" Of Federal Service on Surveillance for Consumer Rights Protection and Human Welfare (Rospotrebnadzor), 603950, Nizhny Novgorod, Russian Federation
The lifespan of the classical dendritic cells (DC) is one of the key parameters that determine the quantity of these most active antigen-presenting cells (APC). Shortening their life correlates with immunosuppression, whereas the artificial prolongation of DC's life leads to the development of autoimmune reactions. The most important factor limiting the lifespan of DC is programmed death by apoptosis. This review describes the changes of pro- and antiapoptotic signaling regulated by incentives associated with the stages of DC's function. Evidently, these changes allow DC to perform the task of the next phase of the development, or die in the absence of the necessary stimulation or after the completion of its mission — antigen presentation.
Key words: dendritic cells, apoptosis, intracellular signaling pathway, transcription factors For correspondence: Talayev Vladimir Yurevich, dr med. sci., prof., E-mail: talaev@inbox.ru
For citation: Talayev V.Yu., Zaichenko I.Ye., Matveichev A.V., Talayeva M.V., Voronina E.V. Regulation of apoptosis during dendritic cell maturation — invitation to an execution. Immunologiya.2016; 37(5): 281-291. DOI: 10.18821/0206-49522016-37-5-281-291
For correspondence: Kuranov Aleksand Borisovich, researcher, section for transplantation immunology and immunohema-tology clinics of the Medical University of Eberhard and Karl, tubingen, Germany, E-mail: iskander.kuranov@gmail.com
conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.
Funding. This work was supported by RFBR grant 16-34-00041мол_а.
Received 20.05.16 Accepted 07.06.16
Общие сведения о классических ДК
Дендритные клетки (ДК) — специализированные анти-генпрезентирующие клетки (АПК) иммунной системы [1]. ДК разделяются на 2 основные группы: плазмоцитоидные и классические, или «обычные» (conventional) [2—5]. Как плазмоцитоидные, так и классические ДК развиваются из костномозговых предшественников миелоидного ряда кроветворения, в частности общего предшественника ДК [6, 7].
Для корреспонденции: Талаев Владимир Юрьевич, д-р мед. наук, проф., E-mail: talaev@inbox.ru
Кроме того, моноциты крови способны дифференцироваться в отдельные субпопуляции классических ДК, особенно в условиях воспаления [8—11].
По-видимому, основной функцией плазмоцитоидных ДК служит продукция интерферонов (ИНФ) 1-го типа, тогда как способность к сбору и презентации антигенов у них ограничена и проявляется лишь после стимуляции цитокинами или характерными для микроорганизмов полинуклеотидами [2]. В то же время классические ДК — наиболее эффективные АПК нашего организма. Они обладают уникальным жизненным циклом, который позволяет им на стадии так называемых незрелых ДК собирать антигенный материал, а после распо-
ОБЗОРЫ
знавания молекулярных паттернов патогенов (МПП), маркеров повреждения тканей или индукторов воспаления приобретать способность к презентации антигенов и вовлечению наивных Т-лимфоцитов в иммунный ответ [1, 3]. По месту своей первичной локализации классические ДК делятся на клетки нелимфоидных тканей, мигрирующие в лимфоидные органы после сбора антигенов [12, 13], и клетки-резиденты лимфоидных тканей, собирающие антигенный материал, приносимый в лимфатические узлы с лимфой, а в селезенку — с кровью [14]. Новые знания особенностей транскриптома ДК, в первую очередь наборов сенсоров МПП, позволили разделить классические ДК на субпопуляции с принципиально различными функциями. Подробно группы ДК описаны в специализированных обзорах [5, 15—17], и здесь мы ограничимся краткой характеристикой основных субпопуляций.
Наиболее многочисленная субпопуляция наряду с общим маркером классических ДК CD11c экспрессирует CD1c у человека и CD11b у мышей [18]. Эти клетки развиваются из специализированных клеток-предшественников и моноцитов [19]. Подобно моноцитам и макрофагам, они снабжены разнообразными рецепторами для МПП. У человека на них представлено 8 из 10 толл-подобных рецепторов (TLR) для бактериальных и вирусных МПП, а также лектины С-типа СЬЕС7А и ^ЕС6А для грибковых паттернов. Они эффективно презентируют собранные антигены CD4+ Т-лимфоцитам и в зависимости от стимуляции могут обеспечить дифференцировку различных типов Т-хелперов [15]. В то же время эти ДК обладают ограниченной способностью к перекрестной презентации, т. е. представлению собранных эндоцитозом антигенов на молекулах главного комплекса гистосовместимости I класса для CD8+ Т-лимфоцитов [20—22]. Не исключается, что эти ДК эффективно рекрутируют Т-киллеры лишь в случае заражения внутриклеточными патогенами и «прямой» презентации синтезирующихся в ДК антигенов [5].
Другой субпопуляцией, представленной в различных тканях человека, оказывается CD141+ ДК. Анализ транскрипто-ма и сравнение функциональных свойств выявляют родство CD141+ ДК человека с CD8+ классическими ДК лимфоидных органов мыши и CD11b-CD103+ ДК нелимфоидных тканей [18, 21]. Клетки этих субпопуляций экспрессируют весьма специфичный набор рецепторов, в первую очередь направленный на распознавание вирусных паттернов (TLR3) и поглощение погибших клеток (CD205, CD36 и СЬЕС9А) [23—25]. Эти ДК обладают повышенной способностью вовлекать в иммунный ответ CD8+ Т-лимфоциты за счет перекрестной презентации антигенов [14, 26, 27] и мощной продукции ГЬ-12 [28] и ГЬ-15 [29]. При стимуляции наивных CD4+ Т-лимфоцитов эти клетки индуцируют созревание Т-хелперов 1-го типа [30, 31].
Особая группа классических ДК — клетки Лангерган-са, которые в незрелом состоянии локализованы в эпидермисе кожи [32]. Для них характерны ограниченный набор TLR, лектин С-типа лангерин и молекулы, отвечающие за адгезию в эпидермисе: Е-кадгерин и ЕрСАМ [5, 15, 32, 33]. В различных моделях эти клетки демонстрируют спектр эффектов от критически необходимых до незначимых для иммунного ответа [34], а отдельные результаты свидетельствуют о способности индуцировать толерантность [31, 35].
Роль апоптоза в гомеостазе и функционировании системы ДК
Отличительное свойство клеток Лангерганса — специфическая потребность в цитокинах и самоподдержание их численности в периферических тканях за счет пролиферации [36—38]. Остальные классические ДК также не лишены способности к пролиферации, однако слабое размножение не может поддерживать численность этих клеток [8, 10]. Глав-
ным и обязательным механизмом увеличения их численности является созревание в тканях из клеток-предшественников, а роль важнейшего негативного регулятора играет программированная гибель этих относительно короткоживущих клеток по механизму апоптоза [39—42].
Известно, что эффективность запуска апоптоза зависит от баланса про- и антиапоптотических внутриклеточных факторов, наличие которых в свою очередь зависит от типа и функционального состояния клетки. По крайней мере часть клеток нашего организма для поддержания этого баланса на совместимом с жизнью уровне требует присутствия внеклеточных факторов выживания, в противном случае программа апоптоза будет запущена без дополнительных внешних сигналов [43]. К таким чувствительным к апоптозу клеткам можно отнести классические ДК, поскольку они гибнут не только под действием проапопто-тических стимулов, но и в случае дефицита внеклеточных сигналов, блокирующих апоптоз [44, 45]. Даже в случае успешного выживания вплоть до этапа презентации антигена эти клетки не смогут избежать своей гибели. При этом апоптоз ДК будет индуцирован контактирующими с ними Т-лимфоцитами, созревшими в ходе презентации антигенов, и дополнен перфорин-зависимым цитотоксическим действием Т-киллеров. Такое устранение ДК под действием Т-лимфоцитов «в благодарность за презентацию антигена» объясняется их чувствительностью к Fas-индуцированному апоптозу и действию Т-киллеров [46—48] и документировано in vivo в модели с введением мышам ДК, нагруженных антигеном, в сочетании с Т-хелперами или Т-киллерами, специфичными к данному антигену [39, 49].
Искусственное усиление апоптоза классических ДК у мышей [50, 51] или усиление апоптоза ДК у пациентов с сепсисом [52, 53] и раком [51, 54, 55] ведет к истощению пула ДК и коррелирует с иммуносупрессией. Блокада апоптоза ДК за счет оверэкспрессии Bcl-2 приводит к увеличению срока жизни ДК, росту их иммуногенности [41] и усилению защитного эффекта дендритноклеточных онковакцин [56—58]. Также накопление ДК в организме наблюдается при ингиби-ровании каспаз [59] или делеции гена проапоптотического белка Bim в ДК [49]. Однако подавление апоптоза ДК наряду с ожидаемым эффектом усиления иммунного ответа ведет к нежелательным последствиям — гиперактивации лимфоцитов и индукции системных аутоиммунных реакций [49, 59]. Интересно, что блокада апоптоза Т- и В-лимфоцитов не стимулирует аутоиммунный ответ [60—62]. Более того, увеличение численности ДК при стимуляции их созревания in vivo цитокином FLT3L не только не запускает ответ на ауто-антигены, но и защищает мышей от аутоиммунных реакций за счет усиления генерации регуляторных Т-клеток [63—65]. Таким образом, общая численность ДК не оказывается критическим фактором в развитии аутоиммунитета, и срыв толерантности может быть связан с продлением жизни клеток с определенными свойствами или на определенной стадии функционирования. Так, можно предположить, что ДК, не получившие сигналов от рецепторов МПП, с большей вероятностью презентируют исключительно аутоантигены, синтезирующиеся в самой ДК или поглощенные с материалом погибших клеток и разрушенных внеклеточных структур макроорганизма. Соответственно срок функционирования этих клеток должен быть жестко ограничен для предотвращения презентации аутоантигенов. ДК, распознавшие МПП и успешно поглотившие микроорганизмы, наряду с микробными антигенами также презентируют собственные пептиды и поглощенные антигены организма-хозяина. Срок жизни таких клеток рационально продлить лишь на определенное время, отведенное для презентации антигена, а их последующая гибель предотвратит чрезмерное накопление зрелых ДК, способных вызвать срыв аутотолерантности или гиперактивацию Т-лимфоцитов, а также послужит обновлению набора
REVIEWS
Рис. 1. Основные элементы сигнальных путей, управляющих апоптозом в ДК. Обозначения типов молекул — в легенде.
Здесь и на рис. 2: черными значками и толстыми стрелками обозначены факторы, стимулирующие апоптоз, и их действие; белыми значками и тонкими стрелками — антиапоптотические факторы и их действие. Значки с текстурным фоном — факторы, обладающие про- и антиапоптотической активностью. Стрелки с прерывистой линией — непрямое действие. Пунктирные стрелки — транспорт молекул в клетке.
презентируемых антигенов. Еще одна гипотеза о связи апоп-тоза ДК и толерантности была предложена после описания супрессорного действия апоптотических телец, образующихся при гибели ДК. Эти тельца быстро фагоцитируются живыми незрелыми ДК, блокируют созревание этих «клеток-
каннибалов» и усиливают их способность индуцировать ре-гуляторные Т-клетки [66]. В связи с этим авторы гипотезы расценивают поглощение образовавшихся при гибели ДК апоптотических телец и презентацию содержащихся в них антигенов как толерогенное событие.
ОБЗОРЫ
Основные элементы сигнальных путей, управляющих апоптозом ДК
Систему сигналинга, регулирующего апоптоз, принято разделять на путь, запускаемый рецепторами смерти в ответ на внешние команды, и митохондриальный путь, играющий ключевую роль в апоптотическом ответе на дефекты внутри клетки, такие как нарушения работы митохондрий или повреждения ДНК. Основные элементы апоптотический сигнализации в ДК отражены на рис. 1. Рецепторный путь апоптоза запускается после взаимодействия специфических лигандов с рецепторами смерти, из которых Fas, TNF-R1 и TRAIL-R экспрессируются на ДК [67—69]. Для функционирования ДК важно, что TNF-R1 — рецептор фактора некроза опухолей а (ФНО-а) в зависимости от рекрутируемых адаптерных белков может инициировать апоптоз или активировать функцию клеток и подавить программу самоуничтожения, в частности за счет активации NF-kB.
Ключевым проапоптотическим событием служит активация инициаторных каспаз-8 и -10 в составе комплекса, состоящего из активированного рецептора смерти, адаптерных молекул и прокаспаз. Активация каспазы происходит за счет отщепления от прокаспазы регуляторного N-концевого домена, разделения оставшейся части аминокислотной цепи на большую и малую субъединицы и их гетеродимеризации. Затем гетеродимеры объединяются попарно и формируют тетрамер активной каспазы — цистеиновую протеазу, расщепляющую аминокислотные цепи белков-мишеней после аспартата. Мишенью инициаторных каспаз могут быть эффекторные каспазы-3, -6 и -7, которые в свою очередь участвуют в разрушении клеточных структур (цитоскелета, ядерной ламины), что ведет к деградации клетки на апопто-тические тельца [70, 71]. Активация инициаторных каспаз-8 и -10 может быть заблокирована антиапоптотическим мастер-регулятором c-FLIP [72], тогда как активность эффекторных каспаз (а также каспазы-9) подавляется клеточными ингибиторами апоптотических белков cIAPl и cIAP2 [73].
Ключевые элементы митохондриального пути апоптоза — белки семейства Bcl-2 [74]. Они имеют в своем составе разное количество гомологичных доменов (Bcl-2-гомологичные домены или ВН) и могут взаимодействовать друг с другом, образуя гомо- и гетеродимеры. Антиапоптотической активностью обладают белки Bcl-2, Bcl-XL, Bcl-W, mcl-1, A1 или его человеческий аналог Bfll. Они имеют 4 ВН-домена и способны связывать родственные им белки-активаторы апоп-тоза и таким образом предотвращать их функционирование. Белки другой подгруппы семейства имеют в своем составе только один ВН-домен, гомологичный третьему домену белка Bcl-2 (так называемые BH3-only белки). Из них Bid, Bim и Puma являются упомянутыми выше активаторами апоптоза, а белки Bad, Bik, Noxa и Bmf способствуют их функции. Эти «способствующие» белки освобождают активаторы апопто-за, замещая их в составе гетеродимеров с антиапоптотиче-скими белками семейства. Освобожденные «из заточения» активаторы апоптоза подвергаются расщеплению с образованием различных продуктов. Так, в ходе взаимодействия рецепторного и митохондриального путей белок Bid под действием каспазы-8 расщепляется до фрагмента tBid [75], и освободившийся сайт молекулы миристилируется. В результате этих необратимых модификаций tBid в 300 раз увеличивает способность встраиваться в наружную мембрану митохондрий, что в свою очередь приводит к росту проницаемости мембраны при непосредственном действии tBid или с помощью активации и олигомеризации в мембране митохондрий проапоптотических белков Bax и Bak [76]. В результате из митохондрии выходят цитохром С и прокаспазы-9 и -3. Цитохром С в цитоплазме формирует сложный полимерный комплекс с белком Apafl — апоптосому, которая рекрутирует прокаспазу-9 и катализирует образование активной
каспазы-9. Каспаза-9 активирует эффекторные каспазы, что ведет к деградации клетки.
Образование tBid — не единственный вариант расщепления белка Bid. Другой известный вариант активного фрагмента — jBid — образуется при действии c-Jun N-терминальных киназ (JNK) — ключевых ферментов одного из МАР-каскадов [77]. Эти киназы активируются под действием внешних сигналов, а также повреждающих агентов: активных форм кислорода (АФК), ультрафиолета (УФ), теплового и осмотического шока. Фрагмент jBid вызывает селективное освобождение из митохондрий белка DIABLO (direct IAP binding protein with low pI), который инактивирует антиапоптотические белки cIAP и снимает ограничение с работы каспазы-9 и эффекторных каспаз [77]. JNK-зависимый путь играет важную роль в апоптозе клеток Лангерганса при действии УФ и накоплении АФК [78]. Поскольку активация JNK ассоциирована с ответом на мутации (циклобутан-пиримидиновые димеры), образующиеся под действием УФ в транскрибируемых генах [78], представляется вероятным, что этот сигнальный механизм может играть важную роль в других типах слабопролиферирующих ДК при обнаружении дефектов ДНК в ходе транскрипции генов.
связь апоптоза с системами репарации ДнК и контроля клеточного цикла
Важнейший механизм, связывающий повреждения ДНК с апоптозом, использует систему ядерных киназ ATM, ATR, CHEK1 и фактор транскрипции р53. Активацию киназы ATR индуцируют мутации, вызывающие остановку репликации ДНК в S-фазе клеточного цикла. Активная ATR фосфорилирует киназу CHEK1, а затем оба эти фермента сайт-специфически фосфорилируют р53, переводя его в активное состояние (см. рис. 1). Киназа АТМ реагирует на разрывы двух цепей ДНК и нарушения структуры хроматина. Мишенью этой киназы также служит белок р53. Активный р53 индуцирует транскрипцию генов ингибитора циклин-зависимой киназы — белка р21, ферментов репарации ДНК ХР-А, ХР-В, ХР-С, а также антиапоптотических белков сур-вивина и серпинов. Результатом становятся арест клеточного цикла и репарация ДНК [79]. Однако при большом объеме повреждений и невозможности их репарации активный р53 индуцирует экспрессию генов проапоптотических белков семейства Bcl-2 [80-82]. Кроме того, р53 покидает ядро и транслоцируется к митохондриям [83], где взаимодействует с антиапоптотическими белками семейства Bcl-2, вызывая освобождение активаторов апоптоза [84, 85]. В результате ядерного и митохондриального действия р53 происходит сдвиг баланса в системе белков Bcl-2 в сторону проапопто-тических элементов и запуск митохондриального пути апоп-тоза.
Ингибитором р53-зависимого пути апоптоза служит ре-прессор транскрипции Bcl-6. В комбинации с корепрессо-рами этот ядерный белок подавляет экспрессию множества генов, необходимых для ареста клеточного цикла, апоптоза и дифференцировки клеток, в частности гены белков ATR, CHEK1 и р53 [86]. Благодаря этой функции Bcl-6 предотвращает апоптоз и снимает ограничение пролиферации с В-лимфоцитов зародышевых центров — клеток, активно вносящих повреждения в свою ДНК в ходе переключения изотипов иммуноглобулинов и созревания аффинитета антител [87, 88]. Аналогичную функцию Bcl-6 выполняет у пре-В-клеток в ходе V(D)J-рекомбинации [89, 90]. Также Bcl-6 играет роль мастер-регулятора созревания фолликулярных Т-хелперов (в основном за счет подавления генов, необходимых для дифференцировки всех остальных субпопуляций Т-хелперов), участвует в генерации и поддержании CD8+ Т-клеток эффекторов, а также в длительном выживании CD4+ и CD8+ Т-клеток памяти [88].
Недавно экспрессия Bcl-6 была обнаружена в моноци-
REVIEWS
Рис. 2. Действие ГМ-КСФ на сигнальные пути, управляющие апоптозом.
тах, макрофагах и классических ДК. Как у человека, так и у мыши значимым уровнем экспрессии этого фактора обладают перекрестно презентирующие ДК лимфоидных и не-лимфоидных органов [91, 92]. Сравнение клеток различной локализации выявило максимальную экспрессию Вс1-6 в перекрестно презентирующих ДК кишечника и мезентери-альных лимфоузлов, причем клетки этой группы критически нуждаются в Вс1-6 для своего развития [92]. До сих пор неизвестны сигналы, индуцирующие экспрессию Вс1-6 в ДК, а также особенности его функционирования в этих клетках, столь непохожих на бурно размножающиеся лимфоциты.
В медленно пролиферирующих популяциях клеток на апоптоз может влиять ингибитор прогрессии клеточного цикла р27Ир1. Относительно высокая концентрация этого ядерного белка содержится в различных покоящихся клетках и падает при митогенной стимуляции [93]. Основная функция р27йр1 — запрет вхождения в клеточный цикл (арест в контрольной точке G0/G1) [94]. Кроме того, рост концентрации р27йр1 ассоциирован с апоптозом как пролиферирующих, так и покоящихся клеток [95], в частности ДК [45, 95].
ческих членов семейства. Они обладают высоким уровнем экспрессии ключевых проапоптотических факторов Bak и Bax и низким уровнем экспрессии антиапоптотических Bcl-2 и Bcl-W по сравнению с Т-лимфоцитами и относительно долгоживущими [47] плазмоцитоидными ДК [50, 96]. Также у классических ДК наблюдается меньший [50] или сравнимый [96] с плазмоцитоидными ДК уровень экспрессии гена и белка Bcl-XL и сходный уровень экспрессии mcl-1 [96]. Среди антиапоптических белков лишь А1 в классических ДК экспрессируется сильнее, чем в плазмацитоидных [96]. Делеция гена mcl-1 в ДК in vivo ведет к равномерному уменьшению всех групп ДК, нокдаун А1 — к селективному снижению численности классических ДК, а ингибирование Bcl-2 избирательно уменьшает количество плазмоцитоид-ных ДК [96]. Учитывая способность Bcl-2 ослаблять передачу сигнала от рецепторов смерти и увеличение срока жизни ДК с оверэкспрессией Bcl-2 [41], можно предположить, что данный регулятор играет определенную роль на этапе взаимодействия классических ДК с Т-лимфоцитами. В то же время снижение его экспрессии не играет ключевой роли в генерации и выживании классических ДК на предшествующих этапах, тогда как определенный уровень mcl-1 и А1 критически необходим для этих процессов.
По-видимому, результатом проапоптотического баланса белков семейства Bcl-2 становится высокий уровень спонтанного апоптоза незрелых классических ДК, выделенных из организма [97], и ДК, полученных из моноцитов in vitro [44, 45, 98]. Для предотвращения апоптоза эти клетки нуждаются во внешних факторах выживания, таких как ГМ-КСФ [44, 45]. Гипотетическая схема действия этого цито-кина на регуляцию апоптоза представлена на рис. 2. Рецептор ГМ-КСФ использует специфические JakSTAT пути передачи сигнала, а также широко применяемые пути передачи активационных сигналов через МАР-каскады, и киназы PI3K и mTOR. В ДК ключевую защитную роль играет активация киназ PI3K и mTOR, поскольку ингибиторы этих ферментов (но не - МАР-киназ) нарушают работу митохондрий и индуцируют апоптоз, соизмеримый с эффектом деприва-ции ГМ-КСФ [45]. По-видимому, итогом защитного действия mTOR оказывается рост концентрации антиапоп-тотического белка mcl-1, который достигается за счет подавления его негативного регулятора — белка p27kip1. Действие PI3K также ассоциировано с угнетением экспрессии белка p27kip1 [45], однако механизм действия этого фермента может быть более сложным. Следующая за PI3K в цепи передачи сигнала киназа Akt способна не только угнетать экспрессию p27kip1, но и фосфорилировать и тем самым подавлять активность «способствующего» фактора Bad и ядерных факторов FOXO. Подавление FOXO снимает ограничение с экспрессии c-FLIP — основного ингибитора инициаторных каспаз, а также подавляет экспрессию проапоптотических Bim и Puma [98]. Кроме того, трансляция белка p27kip1 напрямую угнетается микроРНК miR221 в незрелых ДК [99]. Результатом действия всех этих факторов становится рост концентрации антиапоптотических белков семейства Bcl-2, связывающих проапоптотические члены семейства Bid, Bim и Puma, а также угнетение процесса освобождения и активации этих индукторов апоптоза, что ведет к сохранению жизни клеток в присутствии ГМ-КСФ.
регуляция апоптоза на стадии незрелых ДК
Для классических ДК характерна повышенная экспрессия проапоптотических факторов семейства Вс1-2 при относительно слабой экспрессии большинства антиапоптоти-
регуляция апоптоза на стадии распознавания МПП
Наиболее изученный инструмент распознавания «чужого» у ДК — TLR. Эти поверхностные и эндосомальные рецепторы предназначены для связывания МПП — высококонсерватив-
ОБЗОРЫ
Рис. 3. Связь сигнализации от TLR4 и TLR9 с факторами, управляющими апоптозом в ДК.
Элементы, обозначенные прямоугольником — убиквитин-лигазы, элементы с косой штриховкой — мишени убиквитинилирования. Остальные обозначения аналогичны рис. 1.
ных молекул, свойственных исключительно микроорганизмам [100, 101]. При связывании МПП происходит олигомеризация ТЪЯ и димеризация их цитоплазматических ТГЯ-доменов, которые затем взаимодействуют с адаптерными белками и запускают процесс внутриклеточной передачи сигнала [102]. Из 4
известных адаптерных молекул (MyD88, TIRAP, Trif, TRAM) наиболее универсальна MyD88, участвующая в передаче сигнала от всех TLR за исключением TLR3 [103].
При передаче сигнала от TLR5 и TLRl 1 молекула MyD88 напрямую связывается с TIR-доменами, а при сигнализа-
ции через TLR2 и TLR4 использует для этого промежуточный адаптер TIRAP (рис. 3). Затем MyD88 рекрутирует из цитоплазмы киназы IRAK4 и IRAKI или IRAK2. Эти ферменты активируются, отделяются от MyD88 и активируют Е3-убиквитин-лигазу TRAF6. TRAF6 совместно с E2-убиквитин-лигазами Ubc13 и UevlA убиквитинилирует регу-ляторные субъединицы TAB2 и TAB3, что ведет к активации киназы TAK1. Также TRAF6 убиквитинилирует регулятор-ную субъединицу NEMO, подготавливая молекулярный комплекс IKK к активации [104]. Кроме того, сигнальный путь через MyD88 и TRAF6 может активировать транскрипционный фактор IRF5, запускающий синтез ФНО-а, IL-6 и IL-12 и влияющий на p65/Rel A-субъединицу NF-kB [105].
При передаче сигнала от внутриклеточных TLR7 и TLR9 молекула MyD88 формирует крупный комплекс, включающий в себя IRAKI, IRAK4, TRAF6 и TRAF3. Этот комплекс участвует в «классической» активации TAK1, а также активирует IRF-7, что ведет к синтезу ИНФ-ß [104]. Сигнальный путь от TLR7 и TLR9 требует поддержки со стороны дополнительных факторов, в частности mTOR и p70S6K, которые зависят от активности PI3K и стабилизируют комплекс TLR-MyD88 [106].
Активация ТАК1 также может происходить по MyD88-независимому пути, использующему адаптер Trif. Этот белок напрямую взаимодействует с TIR-доменом TLR3, а при контакте с TLR4 мостиком между TIR и Trif становится адаптер TRAM [103]. Активированный Trif при участии белков TRADD и Pellino-1 формирует комплекс с молекулой RIP1 [107—109]. Комплекс присоединяет молекулы TRAF2, 3 и 6 [110], после чего, во-первых, активирует TAK1, во-вторых, активирует ядерный фактор IRF3, стимулирующий транскрипцию ряда генов, в частности ИНФ-ß [104].
На уровне TAK1 происходит разделение сигнала. Во-первых, TAK1 активирует MAP-каскады, использующие ключевые киназы JNK и р38 MAPK [104]. Во-вторых, ТАК1 вызывает активацию ферментов PI3K и Akt [98]. И наконец, TAK1 фосфорилирует субъединицу IKKß комлекса IKK [111]. Активный IKK фосфорилирует ингибитор NF-kB — молекулу IkB, по серинам в положениях 32 и 36, что служит сигналом для протеолитической деградации IkB [112], после чего активный NF-kB перемещается из цитоплазмы в ядро [103].
Факторы транскрипции NF-kB играют важную роль в регуляции воспалительных реакций, развитии органов и выживании клеток врожденного и адаптивного иммунитета. У млекопитающих NF-kB представлены пятью родственными полипептидами: NF-kB1 (p50/p105), NF-kB2 (p52/p100), Rel A (p65), Rel (c-Rel) и Rel B. Эти полипептиды несут в N-концевой части консервативный Rel-гомологичный домен, который отвечает за ассоциацию с ингибитором IkB, а после освобождения от IkB участвует в гомо- и гетеродимеризации полипептидов NF-kB, их транслокации в ядро, а также дает возможность связываться с сайтом kB — специфической ну-клеотидной последовательностью GGGRNNYYCC в регуля-торных участках более чем 400 генов [113]. Описанный выше классический путь активации NF-kB ведет к транслокации в ядро гетеродимеров NF-KB1/RelA и NF-KB1/Rel.
Активный NF-kB может эффективно блокировать некроз и апоптоз. Опосредованная NF-kB программа выживания индивидуальна для каждого типа клеток и у ДК подробно не исследована. Защитные механизмы для Т- и В-лимфоцитов опосредованы стимуляцией генов Bcl-2, A1/Bfl-1, Bcl-XL, c-FLIP, c-IAP1, c-IAP2, XIAP, TRAF1 и TRAF2. Также NF-kB индуцирует серпин (SPI2a), ослабляя лизосомальный путь программируемой клеточной гибели [114]. Защитная активность NF-kB также связана с подавлением JNK каскада, который стимулирует различные биологические реакции, включая рост и дифферен-цировку клеток, но может выступать триггером клеточной гибели. Подавление JNK-каскада происходит за счет активации GADD45/Myd118, который связывает MKK7/JNKK2 киназы и блокирует их активирующее действие по отношению к JNK
REVIEWS
[115]. Эксперименты с нокаутом генов JNK1, JNK2 или NF-kB и фармакологическим подавлением JNK-сигналинга свидетельствуют о том, что сдерживание JNK каскада имеет решающее значение для предотвращения ФНО-индуцированного апоптоза у Т-лимфоцитов, причем основную роль в этом сдерживании играет NF-kB [116].
Общим результатом активации перечисленных выше сигнальных путей у ДК становится экспрессия генов и белков, необходимых для созревания и функционирования, а также белков, управляющих апоптозом. Так, при стимуляции ДК в условиях in vitro лигандами различных TLR наблюдается рост экспрессии антиапоптотических белков Bcl-XL [42, 49, 50, 97] и mcl-1 [49], а также ингибиторов каспаз cIAP1/2 [97] и c-FLIP [72]. В то же время наблюдается рост экспрессии проапоптотических белков Bim [42, 49] и Bad, хотя существенная часть Bad при этом переводится в инактивированную форму за счет фосфорилирования по серинам 112 и 155 [49]. Итогом этого изменения баланса про- и антиапоптотических факторов становится ослабление апоптоза ДК, которое, по-видимому, носит неустойчивый, временный характер [42].
Роль сигналинга через TAK1 в предотвращении апоптоза классических и плазмоцитоидных ДК доказана в экспериментах с делецией гена этого фермента [98]. Дефицит TAK1 в ДК in vivo проявляется в снижении количества этих клеток и угнетении их способности стимулировать как эффектор-ные Т-лимфоциты, так и регуляторные Т-клетки. На молекулярном уровне дефицит ТАК1 ведет к ослаблению активации ядерного фактора NF-kB [98]. Другим результатом дефицита ТАК1 в ДК становится снижение активности киназы Akt. В результате ослабляется дезактивация (фосфорилирование) мишени Akt — ядерного фактора FOXO1, и, как следствие, наблюдается дополнительный рост экспрессии Bim. Эти данные согласуются с результатами экспериментов по инги-бированию PI3K и киназ МАР-каскадов. Показано, что ин-гибирование PI3K отменяет антиапоптотический эффект ли-ганда TLR9, блокируя рост экспрессии белков Bcl-2, Bcl-XL и cIAP1/2. Ингибирование р38 предотвращает экспрессии белков Bcl-2, Bcl-XL, но не влияет на cIAP1/2 и уровень апоптоза ДК. На основании этих данных авторы [97] делают вывод о том, что в TLR-зависимом выживании ДК незаменимую роль играют ингибиторы каспаз cIAP1/2, которые находятся под позитивным контролем PI3K и NF-kB [97, 117].
Как упоминалось ранее, TLR-индуцированная экспрессия антиапоптотических факторов уравновешивается ростом экспрессии Bim. Как и следовало ожидать, нокаут гена этого проапоптотического фактора ведет не только к накоплению живых ДК in vivo и in vitro, но и к существенному росту ан-тиапоптотического действия лигандов TLR [49].
Еще одним проапоптотическим фактором, появляющимся в ДК после стимуляции через TLR4, является микроРНК miR155 [99]. Этот ингибитор трансляции подавляет синтез убиквитин-лигазы КРС-1, ответственной за убиквитинили-рование и последующее разрушение p27kip1. В результате в ядре клетки начинается накопление p27kip1, проапоптотиче-ские функции которого были упомянуты в предыдущей главе. Следует отметить, что miR155 наряду с запуском этого «таймера смерти» ограничивает синтез ингибитора цито-кинового сигналинга SOCS-1, увеличивая способность ДК продуцировать IL-12 и стимулировать Т-лимфоциты и NK-клетки [99].
Таким образом, распознавание МПП переводит баланс про- и антиапоптотических регуляторов в ДК на новый уровень равновесия. Мощная экспрессия антиапоптотических факторов, в первую очередь ингибиторов каспаз, продляет жизнь клетки для установления контакта с Т-лимфоцитами. Однако одновременно в клетке увеличивается присутствие проапоптотических митохондриальных и ядерных белков, которые, по-видимому, уничтожат клетку при отсутствии подтверждения начала презентации антигенов.
ОБЗОРЫ
Этап презентации антигенов
Сигналы, подтверждающие контакт ДК с Т-лимфоцитами и продляющие жизнь ДК для презентации антигенов, генерируются мембранными молекулами CD40 и RANK [118, 119]. CD40 на ДК активируется при взаимодействии с мембранной молекулой Т-лимфоцита cD40L, а RANK служит рецептором для цитокина RANKL/TRANCE, который продуцируется активированными Т-клетками. После распознавания ли-ганда молекула CD40 активирует убиквитин-лигазы TRAF6, TRAF2 и TRAF3, а рецептор RANK — убиквитин-лигазы TRAF6 и TRAF2. Это событие, по-видимому, запускает путь ТАК1-зависимого сигналинга, поскольку ДК с нокаутом гена ТАК1 полностью лишены защитного действия CD40 и RANK [98]. Тем не менее путь сигнализации от молекулы CD40 отличается от описанного выше TLR-индуцированного сиг-налинга через молекулу ТАК1. В частности, наряду с активацией классического NF-KB1/Rel [120] он использует неканонический путь активации NF-kB, результатом которого становится образование гетеродимера NF-KB2/RelB. Этот путь использует киназу NIK (NF-KB-inducing kinase), которая активирует киназу IKKa, тогда как IKKß и NEMO в этом пути не участвуют. IKKa фосфорилирует серины 866 и 870 в молекуле p100 — предшественнике активного NF-kB2. За фосфорилированием следует убиквитинилирование p100 по Lys-856 убиквитин-лигазой SCF (ß-TrCP) [121]. После этого С-концевой фрагмент p100 отщепляется протеасомой с образованием активного NF-kB2 (р52) [113]. Функционирование этого пути в ДК показано в модели СD40-зависимого усиления презентации антигенов [122].
Итогом сигнализации через cD40 и RANK становится рост продукции цитокинов, усиление способности к презентации антигенов Т-клеткам, а также значительный рост экспрессии Bcl-XL и относительно слабый прирост Bcl-2, как результат — заметное ослабление спонтанного апоптоза и рост устойчивости к Fas-индуцированному апоптозу in vitro [118, 119]. По-видимому, эта защита от апоптоза также носит временный характер и после презентации антигенов ослабевает, что позволяет созревающим Т-лимфоцитам уничтожить АПК, как это было описано выше.
Апоптоз ДК, инфицированных вирусами
Функция ДК — собирателей антигенного материала, а также их преимущественная локализация в потенциальных воротах инфекции и периферических лимфоидных органах существенно повышают риск инфицирования этих клеток внутриклеточными патогенами. Более того, для наиболее многочисленных CD1c+ классических ДК заражение этими патогенами, по-видимому, оказывается оптимальным условием индукции ответа цитотоксических Т-лимфоцитов. Для распознавания заражения ДК наряду с TLR3, 7 и 9, локализованными во внутриклеточных везикулах, имеют TLR-независимые сенсоры внутриклеточных патогенов RIG-1, Mda5 и LGP2 [123]. Распознавание МПП этими цитоплаз-матическими белками ведет к связыванию адаптера IPS-1, локализованного на поверхности митохондрий [124]. IPS-1 рекрутирует комплекс в составе TRAF3, TRAF6, TRAF2/5 и связанных с последним ингибиторов апоптоза cIAP1/2. TRAF6 во взаимодействии с фактором RIP активирует TAK1 и в итоге — NF-kB. В контакт с RIP может входить адаптер FADD, связывающий каспазу-8 и -10 [125, 126]. TRAF3 активирует комплекс TBK1/IKKe, что ведет к димеризации IRF3 [127] и IRF7 [126, 128], их транслокации в ядро и активации синтеза ИНФ 1-го типа. Учитывая набор экспрессируемых факторов, основным результатом сигнализации от внутриклеточных сенсоров патогенов становится функциональное созревание ДК. Несмотря на вовлечение в эту сигнализацию про- и антиапоптотических регуляторов, связь этого сигнального пути с апоптозом у ДК не установлена, хотя у трансфор-
мированных клеток сигналы через RIG-1 запускают апоптоз, зависящий от каспазы-8 [129] и каспазы-9 [130].
Особую сложность вопросу придает способность некоторых вирусов активно подавлять апоптоз зараженной клетки. Эта способность наиболее исследована у вирусов группы герпеса, склонных к длительной персистенции. Для этих вирусов апоптоз клетки-хозяина несет существенную угрозу, поскольку гибель клетки до воспроизведения вирусного потомства предотвращает инфицирование новых клеток. Поэтому вирусы герпеса развили много механизмов, направленных на предотвращение апоптоза. Например, вирус герпеса человека 8-го типа, связанный с саркомой Капоши, имеет гены, кодирующие вирусный гомолог ингибитора каспаз — vFLIP [131], а также гомологи Bcl-2 [132] и гликопротеин, необходимый для выживания клетки [133]. Геномы других вирусов герпеса кодируют белки с аналогичными антиапоптотически-ми функциями [131, 134—136]. Так, вирус простого герпеса 1-го типа (ВПГ-1) имеет два антиапоптотических гена Us5 (ген гликопротеина J) и Us3 (ген серин/треониновой киназы), которые ограничивают апоптоз, вызванный УФ и активацией Fas. ВПГ-2 угнетает апоптоз, вызванный УФ, но не запрещает Fas-индуцированный апоптоз [137]. Также ВПГ содержат гликопротеин D, который вызывает активацию NF-kB и защищает клетки от Fas-индуцированного апоптоза за счет ограничения активности каспазы-8 и индукции антиапоптотических молекул [138]. В результате ВПГ ослабляет апоптоз незрелых ДК в первые 6 ч после инфицирования [139], а также стойко блокирует их созревание и продукцию IL-12 [140, 141]. Однако к 12 ч после инфицирования фаза антиапоптотической сигнализации сменяется усилением апоптоза ДК за счет индукции механизмов, зависимых от каспазы-8, TRAIL и p53, а также связанных с подавлением c-FLIP [139, 140, 72]. Интересно, что запуск процесса апоптоза может активировать репликацию вирусов группы герпеса для генерации вирусного потомства до гибели клетки, причем индуктором такой чрезвычайной альтернативной программы репликации служит основной эффектор апоптоза — каспаза-3. Такая попытка «обогнать апоптоз» показана для вируса Эпштейна—Барр и вирусов герпеса 6A, 6B, 7-го и 8-го типов.
Заключение
Апоптоз — неотъемлемая часть системы регуляции ДК; причем как усиление, так и ослабление апоптоза ДК может вести к патологическим нарушениям работы иммунной системы. Выживание ДК постоянно зависит от баланса про- и антиапоптотических внутриклеточных факторов, содержание которых меняется под действием стимулов, ассоциированных с определенными этапами функционирования ДК. Эти изменения, по-видимому, позволяют ДК выполнить задачу очередного этапа развития или погибнуть в случае отсутствия необходимой стимуляции или после завершения своей основной миссии — презентации антигена и запуска иммунного ответа.
Работа поддержана грантом РФФИ 16-34-00041мол_а. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
литература
12. Талаев В.Ю. Механизмы управления миграцией миелоидных дендритных клеток и клеток Лангерганса. Иммунология. 2012; 33(2):104—12.
13. Талаев В.Ю., Плеханова М.В., Заиченко И.Е., Бабайкина О.Н. Действие вакцин на экспрессию хемокиновых рецепторов дендритными клетками новорожденных и взрослых in vitro. Иммунология. 2013; 34(6): 318—23.
16. Талаев В.Ю., Плеханова М.В. Функциональная специализация групп дендритных клеток. Успехи современной биологии. 2015; 135(6): 575—89.
17. Талаев В.Ю., Матвеичев А.В., Плеханова М.В. Дендритные клетки: созревание, миграция и функции. Монография. Н. Новгород: Растр-НН; 2015.
136. Уткин О.В., Новиков В.В. Рецепторы смерти в модуляции апоптоза.
Успехи современной биологии. 2012; 132(4): 381—90.
references
1. Steinman R.M. The dendritic cell system and its role in immunogenicity. Annu. Rev. Immunol. 1991; 9: 271—96.
2. Colonna M., Trinchirei G., Liu Y.J. Plasmacytoid dendritic cells in immunity. Nat. Immunol. 2004; 5: 1219—26.
3. Wu L., Dakik A. Development of dendritic cell sysem. Cell. Mol. Immunol. 2004; 1: 112—8.
4. Wu L., Liu Y-J. Development of dendritic-cell lineages. Immunity. 2007; 26: 741—50.
5. Merad M., Sathe P., Helft J., Miller J., Mortha A. The dendritic cell lineage: Ontogeny and function of dendritic cells and their subsets in the steady state and the inflamed setting. Annu. Rev. Immunol. 2013; 31: 10. 1146/annurev-immunol-020711-074950.
6. Naik S.H., Sathe P., Park H.Y., Metcalf D., Proietto A.I., Dakic A. et al. Development of plasmacytoid and conventional dendritic cell subtypes from single precursor cells derived in vitro and in vivo. Nat. Immunol. 2007; 8: 1217—26.
7. Onai N., Obata-Onai A., Schmid M.A., Ohteki T., Jarrossay D., Manz M.G. Identification of clonogenic common Flt3+M-CSFR+ plasmacytoid and conventional dendritic cell progenitors in mouse bone marrow. Nat. Immunol. 2007; 8: 1207—16.
8. Merad M., Manz M.G. Dendritic cell homeostasis. Blood. 2009; 113: 3418—27.
9. Bogunovic M., Ginhoux F., Helft J., Shang L., Hashimoto D., Greter M. et al. Origin of the lamina propria dendritic cell network. Immunity. 2009; 31: 513—25.
10. Ginhoux F., Liu K., Helft J., Bogunovic M., Greter M., Hashimoto D. et al. The origin and development of nonlymphoid tissue CD103+ DCs. J. Exp. Med. 2009; 206: 3115—30.
11. Ingersoll M.A., Platt A.M., Potteaux S., Randolph G.J. Monocyte trafficking in acute and chronic inflammation. Trends Immunol. 2011; 32: 470—7.
12. Talayev V.Yu. The mechanisms controlling migration of myeloid dendritic cells and langerhans cells. Immunologiya. 2012; 33(2): 104—12. (in Russian)
13. Talayev V.Yu., Plekhanova M.V., Zaichenko I.Ye., Babaykina O.N. Effect of vaccines on the expression of chemokine receptors on dendritic cells of new-borns and adults in vitro. Immunologiya. 2013; 34(6): 318—23. (in Russian)
14. Chopin M., Allan R.S., Belz G.T. Transcriptional regulation of dendritic cell diversity. Front. Immun. 2012; 3: Article 26. doi:10.3389/fimmu.2012.00026
15. Collin M., McGovern N., Haniffa M. Human dendritic cell subsets. Immunology. 2013; 140: 22—30.
16. Talayev V.Yu., Plekhanova M.V. Functional specialization of dendritic cell subsets. Uspekhi sovremennoy biologii. 2015; 135(6): 575—89. (in Russian)
17. Talayev V.Yu., Matveichev A.V., Plekhanova M.V. Dendritic Cells: Maturation, Migration and Functions. N. Novgorod: Rastr-NN; 2015. (in Russian)
18. Robbins S.H., Walzer T., Dembele D., Thibault C., Defays A., Bessou G. et al. Novel insights into the relationships between dendritic cell subsets in human and mouse revealed by genome-wide expression profiling. Genome Biol. 2008; 9: R17. doi: 10.1186/gb-2008-9-1-r17.
19. Lewis K.L., Caton M.L., Bogunovic M., Greter M., Grajkowska L.T., Ng D. et al. Notch2 receptor signaling controls functional differentiation of dendritic cells in the spleen and intestine. Immunity. 2011; 35: 780—91.
20. Bachem A., Guttler S., Hartung E., Ebstein F., Schaefer M., Tannert A. et al. Superior antigen cross-presentation and XCR1 expression define human CD11c+CD141+ cells as homologues of mouse CD8+ dendritic cells. J. Exp. Med. 2010; 207: 1273—81.
21. Mittag D., Proietto A.I., Loudovaris T., Mannering S.I., Vremec D., Short-man K. et al. Human dendritic cell subsets from spleen and blood are similar in phenotype and function but modified by donor health status. J. Immunol. 2011; 186: 6207—17.
22. Helft J., Manicassamy B., Guermonprez P., Hashimoto D., Silvin A., Agudo J. et al. Cross-presenting CD103+ dendritic cells are protected from influenza virus infection. J. Clin. Invest. 2012; 122(11): 4037—47.
23. Kato M., Neil T.K., Clark G.J., Morris C.M., Sorg R.V., Hart D.N. cDNAclon-ing of human DEC-205, a putative antigen-uptake receptor on dendritic cells. Immunogenetics. 1998; 47(6): 442—50.
24. Ren Y., Silverstein R.L., Allen J., Savill J. CD36 gene transfer confers capacity for phagocytosis of cells undergoing apoptosis. J. Exp. Med. 1995; 181: 1857—62.
25. Sancho D., Joffre O.P., Keller A.M., Rogers N.C., Mart@inez D., Hernanz-Falc@on P. et al. Identification of a dendritic cell receptor that couples sensing of necrosis to immunity. Nature. 2009; 458: 899—903.
26. den Haan J.M., Bevan M.J. Constitutive versus activation-dependent cross-presentation of immune complexes by CD8+ and CD8- dendritic cells in vivo. J. Exp. Med. 2002; 196: 817—27.
27. Heath W.R., Carbone F.R. Dendritic cell subsets in primary and secondary T cell responses at body surfaces. Nat. Immunol. 2009; 10: 1237—44.
28. Farrand K.J., Dickgreber N., Stoitzner P., Ronchese F., Petersen T.R., Hermans I.F. Langerin+ CD8a+ dendritic cells are critical for cross-priming and IL-12 production in response to systemic antigens. J. Immunol. 2009; 183: 7732—42.
29. Mattei F., Schiavoni G., Belardelli F., Tough D.F. IL-15 is expressed by dendritic cells in response to type I IFN, double-stranded RNA, or lipopolysaccharide and promotes dendritic cell activation. J. Immunol. 2001; 167: 1179—87.
30. King I.L., Kroenke M.A., Segal B.M. GM-CSF-dependent, CD103+ dermal
REVIEWS
dendritic cells play a critical role in Th effector cell differentiation after subcutaneous immunization. J. Exp. Med. 2010; 207: 953—61.
31. Igyarto B.Z., Haley K., Ortner D., Bobr A., Gerami-Nejad M., Edelson B.T. et al. Skin-resident murine dendritic cell subsets promote distinct and opposing antigen-specific T helper cell responses. Immunity. 2011; 35: 260—72.
32. Klechevsky E. Human dendritic cells — stars in the skin. Eur. J. Immunol. 2013; 43: 3147—55.
33. Valladeau J., Ravel O., Dezutter-Dambuyant C., Moore K., Kleijmeer M., Liu Y. et al. Langerin, a novel C-type lectin specific to Langerhans cells, is an endocytic receptor that induces the formation of Birbeck granules. Immunity. 2000; 12: 71—81.
34. Kaplan D.H. In vivo function of Langerhans cells and dermal dendritic cells. Trends Immunol. 2010; 31: 446—51.
35. Randolph G.J., Ochando J., Patrida-Sanchez S. Migration of dendritic cell subsets and their precursors. Annu. Rev. Immunol. 2008; 26: 293—316.
36. Kaplan D.H., Li M.O., Jenison M.C., Shlomchik W.D., Flavell R.A., Shlom-chik M.J. Autocrine/paracrine TGFß1 is required for the development of epidermal Langerhans cells. J. Exp. Med. 2007; 204: 2545—52.
37. Wang Y., Szretter K.J., Vermi W., Gilfillan S., Rossini C., Cella M. et al. IL-34 is a tissue-restricted ligand of CSF1R required for the development of Langerhans cells and microglia. Nat. Immunol. 2012; 13: 753—60.
38. Merad M., Manz M.G., Karsunky H., Wagers A., Peters W., Charo I. et al. Langerhans cells renew in the skin throughout life under steady-state conditions. Nat. Immunol. 2002; 3: 1135—41.
39. Ingulli E., Mondino A., Khoruts A., Jenkins M.K. In vivo detection of dendritic cell antigen presentation to CD4(+) T cells. J. Exp. Med. 1997; 185: 2133—41.
40. Kamath A.T., Henri S., Battye F., Tough D.F., Shortman K. Developmental kinetics and lifespan of dendritic cells in mouse lymphoid organs. Blood. 2002; 100: 1734—41.
41. Nopora A., Brocker T. Bcl-2 controls dendritic cell longevity in vivo. J. Immunol. 2002; 169: 3006—14.
42. Hou W.S., Van Parijs L. A Bcl-2-dependent molecular timer regulates the lifespan and immunogenicity of dendritic cells. Nat. Immunol. 2004; 5: 583—9.
43. Raff M.C. Social controls on cell survival and cell death. Nature. 1992; 356: 397—400.
44. Winzler C., Rovere P., Rescigno M., Granucci F., Penna G., Adorini L. et al. Maturation stages of mouse dendritic cells in growth factor-dependent long-term cultures. J. Exp. Med. 1997; 185(2): 317—28.
45. Woltman A.M., van der Kooij S.W., Coffer P.J., Offringa R., Daha M.R., van Kooten C. Rapamycin specifically interferes with GM-CSF signaling in human dendritic cells, leading to apoptosis via increased p27KIP1 expression. Blood. 2003; 101(4): 1439—45.
46. Chen M., Wang Y.H., Wang Y., Huang L., Sandoval H., Liu Y.J., Wang J. Dendritic cell apoptosis in the maintenance of immune tolerance. Science. 2006; 311: 1160—4.
47. O'Keeffe M., Hochrein H., Vremec D., Caminschi I., Miller J.L., Anders E.M. et al. Mouse plasmacytoid cells: long-lived cells, heterogeneous in surface phenotype and function, that differentiate into CD8(+) dendritic cells only after microbial stimulus. J. Exp. Med. 2002; 196: 1307—19.
48. Yang J., Huck S.P., McHugh R.S., Hermans I.F., Ronchese F. Perforin-depen-dent elimination of dendritic cells regulates the expansion of antigen-specific CD8+ T cells in vivo. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2006; 103: 147—52.
49. Chen M., Huang L., Wang J. Deficiency of Bim in dendritic cells contributes to overactivation of lymphocytes and autoimmunity. Blood. 2007; 109(10): 4260—67.
50. Chen M., Huang L., Shabier Z., Wang J. Regulation of the lifespan in dendritic cell subsets. Mol. Immunol. 2007; 44(10): 2558—65.
51. Kushwah R., Hu J. Dendritic cell apoptosis: regulation of tolerance versus immunity. J. Immunol. 2010; 185: 795—802.
52. Hotchkiss R.S., Tinsley K.W., Swanson P.E., Grayson M.H., Osborne D.F., Wagner T.H. et al. Depletion of dendritic cells, but not macrophages, in patients with sepsis. J. Immunol. 2002; 168: 2493—500.
53. Tinsley K.W., Grayson M.H., Swanson P.E., Drewry A.M., Chang K.C., Karl I.E. et al. Sepsis induces apoptosis and profound depletion of splenic interdigitating and follicular dendritic cells. J. Immunol. 2003; 171: 909—14.
54. Ito M., Minamiya Y., Kawai H., Saito S., Saito H., Nakagawa T., et al. Tumor-derived TGFbeta-1 induces dendritic cell apoptosis in the sentinel lymph node. J. Immunol. 2006; 176: 5637—43.
55. Pinzon-Charry A., Ho C.S., Maxwell T., McGuckin M.A., Schmidt C., Furnival C. et al. Numerical and functional defects of blood dendritic cells in early- and late-stage breast cancer. Br. J. Cancer. 2007; 97: 1251—9.
56. Pirtskhalaishvili G., Shurin G.V., Gambotto A., Esche C., Wahl M., Yurk-ovetsky Z.R. et al. Transduction of dendritic cells with Bcl-xL increases their resistance to prostate cancer-induced apoptosis and antitumor effect in mice. J. Immunol. 2000; 165: 1956—64.
57. Peng S., Kim T.W., Lee J.H., Yang M., He L., Hung C.F., Wu T.C. Vaccination with dendritic cells transfected with BAK and BAX siRNA enhances antigen-specific immune responses by prolonging dendritic cell life. Hum. Gene Ther. 2005; 16: 584—93.
58. Kim T.W., Lee J.H., He L., Boyd D.A., Hardwick J.M., Hung C.F., Wu T.C. Modification of professional antigenpresenting cells with small interfering RNA in vivo to enhance cancer vaccine potency. Cancer Res. 2005; 65: 309—16.
59. Chen M., Wang Y.H., Wang Y., Huang L., Sandoval H., Liu Y.J., Wang J. Den-
ОБЗОРЫ
dritic cell apoptosis in the maintenance of immune tolerance. Science. 2006; 311: 1160—4.
60. Doerfler P., Forbush K.A., Perlmutter R.M. Caspase enzyme activity is not essential for apoptosis during thymocyte development. J. Immunol. 2000; 164: 4071—9.
61. Walsh C.M., Wen B.G., Chinnaiyan A.M., O'Rourke K., Dixit V.M., Hedrick S.M. A role for FADD in T cell activation and development. Immunity. 1998; 8: 439—49.
62. Newton K., Harris A.W., Bath M.L., Smith K.G., Strasser A. A dominant interfering mutant of FADD/MORT1 enhances deletion of autoreactive thymocytes and inhibits proliferation of mature T lymphocytes. EMBO J. 1998; 17: 706—18.
63. Darrasse-Jeze G., Deroubaix S., Mouquet H., Victora G.D., Eisenreich T., Yao K.H. et al. Feedback control of regulatory T cell homeostasis by dendritic cells in vivo. J. Exp. Med. 2009; 206: 1853—62.
64. Swee L.K., Bosco N., Malissen B., Ceredig R., Rolink A. Expansion of peripheral naturally occurring T regulatory cells by Fms-like tyrosine kinase 3 ligand treatment. Blood. 2009; 113: 6277—87.
65. O'Keeffe M., Brodnicki T.C., Fancke B., Vremec D., Morahan G., Maraskovsky E. et al. Fms-like tyrosine kinase 3 ligand administration overcomes a genetically determined dendritic cell deficiency in NOD mice and protects against diabetes development. Int. Immunol. 2005; 17: 307—14.
66. Kushwah R., Wu J., Oliver J.R., Jiang G., Zhang J., Siminovitch K.A., Hu J. Uptake of apoptotic DC converts immature DC into tolerogenic DC, which induce differentiation of Foxp3+ regulatory T cells. Eur. J. Immunol. 2010; 40(4): 1022—35.
67. Matsue H., Edelbaum D., Hartmann A.C., Morita A., Bergstresser P.R., Yagita H. et al. Dendritic cells undergo rapid apoptosis in vitro during antigen-specific interaction with CD4+ T cells. J. Immunol. 1999; 162: 5287—98.
68. Koppi T.A., Tough-Bement T., Lewinsohn D.M., Lynch D.H., Alderson M.R. CD40 ligand inhibits Fas/CD95-mediated apoptosis of human blood-derived dendritic cells. Eur. J. Immunol. 1997; 27: 3161—5.
69. Bjorck P., Banchereau J., Flores-Romo L. CD40 ligation counteracts Fas-induced apoptosis of human dendritic cells. Int. Immunol. 1997; 9: 365—72.
70. Ranger A.M., Malynn B.A., Korsmeyer S.J. Mouse models of cell death. Nat. Genet. 2001; 28: 113—8.
71. Danial N.N., Korsmeyer S.J. Cell death: critical control points. Cell. 2004; 116: 205—19.
72. Stefanidou M., Ramos I., Casulb V.M., Trepanier J.B., Rosenbaum S., Fernandez-Sesma A., Herold B.C. Herpes simplex virus2 (HSV2) prevents dendritic cell maturation, induces apoptosis and triggers release of proinflammatory cy-tokine: potential links to HSV-HIV synergy. J. Virol. 2013; 87(3): 1443—53.
73. Roy N., Deveraux Q.L., Takahashi R., Salvesen G.S., Reed J.C. The c-IAP-1 and c-IAP-2 proteins are direct inhibitors of specific caspases. EMBO J. 1997; 16: 6914.
74. Galonek H.L., Hardwick J.M. Upgrading the BCL-2 Network. Nat. Cell Biol. 2006; 8: 1317—9.
75. Li H., Zhu H., Xu C.J., Yuan J. Cleavage of BID by caspase 8 mediates the mitochondrial damage in the Fas pathway of apoptosis. Cell. 1998; 94: 491—501.
76. Yin X.M. Bid, a BH3-only multi-functional molecule, is at the cross road of life and death. Gene. 2006; 369: 7—19.
77. Deng Y., Ren X., Yang L., Lin Y., Wu X. A JNK-dependent pathway is required for TNF[alpha]-induced apoptosis. Cell. 2003; 115: 61.
78. Timares L., Katiyar S., Elmets C.A. DNA damage, apoptosis and langerhans cells — activators of UVinduced immune tolerance. Photochem. and Photo-biol. 2008; 84(2): 422—36.
79. Helton E.S., Chen X. p53 modulation of the DNA damage response. J. Cell Biochem. 2007; 100(4): 883—96.
80. Vousden K.H., Lu X. Live or let die: the cell's response to p 53. Nat. Rev. Cancer. 2002; 2: 594—604.
81. Slee E.A., Jo'connor D., Lu X. To die or not to die: how does p53 decide? Oncogene. 2004; 23: 2809—18.
82. Schuler M., Green D.R. Transcription, apoptosis and p53: catch-22. Trends Genet. 2005; 21: 182.
83. Marchenko N.D., Zaika A., Moll U.M. Death Signal-induced Localization of p53 Protein to Mitochondria.A potential role in apoptotic signalling. J. Biol. Chem. 2000; 275: 16202—12.
84. Mihara M., Erster S., Zaika A., Petrenko O., Chittenden T., Pancoska P., Moll U.M. p53 has a direct apoptogenic role at the mitochondria. Mol. Cell. 2003; 11: 577—90.
85. Leu J.I., Dumont P., Hafey M., Murphy M.E., George D.L. Mitochondrial p53 activates Bak and causes disruption of a Bak-Mcl1 complex. Nat. Cell Biol.
2004; 6: 443—50.
86. Polo J.M., Juszczynski P., Monti S., Cerchietti L., Ye K., Greally J.M. et al. Transcriptional signature with differential expression of BCL6 target genes accurately identifies BCL6-dependent diffuse large B cell lymphomas. Proc. Natl. Acad. Sci. U S A. 2007; 104(9): 3207—12.
87. Cerchietti L.C., Ghetu A.F., Zhu X., Da Silva G.F., Zhong S., Matthews M. et al. A small molecule inhibitor of BCL6 kills DLBCL cells in vitro and in vivo. Cancer Cell. 2010; 17(4): 400—11.
88. Bunting K.L., Melnick A.M. New effector functions and regulatory mechanisms of BCL6 in normal and malignant lymphocytes. Curr. Opin Immunol. 2013; 25(3): 339—46.
89. Duy C., Yu J.J., Nahar R., Swaminathan S., Kweon S.M., Polo J.M. et al.
BCL6 is critical for the development of a diverse primary B cell repertoire. J. Exp. Med. 2010; 207: 1209—21.
90. Nahar R., Ramezani-Rad P., Mossner M., Duy C., Cerchietti L., Geng H. et al. Pre-B cell receptor-mediated activation of BCL6 induces pre-B cell quiescence through transcriptional repression of MYC. Blood. 2011; 118: 4174—8.
91. Ohtsuka H., Sakamoto A., Pan J., Inage S., Horigome S., Ichii H. et al. Bcl6 is required for the development of mouse CD4+ and CD8alpha+ dendritic cells. J. Immunol. 2011; 186: 255—63.
92. Watchmaker P.B., Lahl K., Lee M., Baumjohann D., Morton J., Kim S.J. et al. Transcriptional and functional profiling of human intestinal dendritic cells reveals conserved specialization and a role for Bcl-6 and Blimp-1 in terminal subset differentiation. Nat. Immunol. 2014; 15(1): 98—108.
93. Nourse J., Firpo E., Flanagan W.M., Coats S., Polyak K., Lee M.H. et al. Interleukin-2-mediated elimination of the p27Kip1 cyclin-dependent kinase inhibitor prevented by rapamycin. Nature. 1994; 372: 570—3.
94. Toyoshima H., Hunter T. p27, a novel inhibitor of G1 cyclin-Cdk protein ki-nase activity, is related to p21. Cell. 1994; 78: 67—74.
95. Dijkers P.F., Medema R.H., Pals C., Banerji L., Thomas N.S., Lam E.W. et al. Forkhead transcription factor FKHR-L1 modulates cytokine-de-pendent transcriptional regulation of p27(KIP1). Mol. Cell. Biol. 2000; 20: 9138—48.
96. Carrington E.M., Zhang J., Sutherland R.M., Vikstrom I.B., Brady J.L., Soo P. et al. Prosurvival Bcl-2 family members reveal a distinct apoptotic identity between conventional and plasmacytoid dendritic cells. Proc. Nats. Acad. Sci. USA. 2015; 112(13): 4044—9.
97. Park Y., Lee S.W., Sung Y.C. Cutting edge: CpG DNA inhibits dendritic cell apoptosis by up-regulating cellular inhibitor of apoptosis proteins through the phosphatidylinositide-3'-OH kinase pathway. J. Immunol. 2002; 168(1): 5—8.
98. wang Y., Huang G., Vogel P., Neale G., Reizis B., Chi H. Transforming growth factor beta-activated kinase 1 (TAK1)-dependent checkpoint in the survival of dendritic cells promotes immune homeostasis and function. Proc. Nats. Acad. Sci. USA. 2012; 109(6): E343—52.
99. Lu C., Huang X., Zhang X., Roensch K., Cao Q., Nakayama K.I. et al. miR-221 and miR-155 regulate human dendritic cell development, apoptosis, and IL-12 production through targeting of p27kip1, KPC1, and SOCS-1. Blood. 2011; 117(16): 4293—303.
100. Patil S., Pincas H., Seto J., Nudelman G., Nudelman I., Sealfon S.C. Signaling network of dendritic cells in response to pathogens: a community-input supported knowledgebase. BMC Syst. Biol. 2010; 4: 137.
101. Takeda K., Akira S. Toll-like receptors in innate immunity. Int. Immunol. 2005; 17(1): 1—14.
102. Botos I., Segal D.M., Davies D.R. The structural biology of Toll-like receptors. Structure. 2011; 19(4): 447—59.
103. Kawai T., Akira S. TLR signaling. Cell Death Differ. 2006; 13(5): 816—25.
104. Kawai T., Akira S. The role of pattern-recognition receptors in innate immunity: update on toll-like receptors. Nat. Immunol. 2010; 11(5): 373—84.
105. Krausgruber T., Saliba D., Ryzhakov G., Lanfrancotti A., Blazek K., Udalova I.A. IRF5 is required for late-phase TNF secretion by human dendritic cells. Blood. 2010; 115(22): 4421—30.
106. Cao W., Manicassamy S., Tang H., Kasturi S.P., Pirani A., Murthy N., Pulen-dran B. Toll-like receptormediated induction of type I interferon in plasmacy-toid dendritic cells requires the rapamycinsensitive PI(3)K-mTOR-p70S6K pathway. Nat. Immunol. 2008; 9: 1157—64.
107. Ermolaeva M.A., Michallet M.C., Papadopoulou N., Uterm@ohlen O., Kranidioti K., Kollias G. et al. Function of TRADD in tumor necrosis factor receptor 1 signaling and in TRIF-dependent inflammatory responses. Nat. Immunol. 2008; 9: 1037—46.
108. Pobezinskaya Y.L., Kim Y.S., Choksi S., Morgan M.J., Li T., Liu C., Liu Z. The function of TRADD in signaling through tumor necrosis factor receptor 1 and TRIF-dependent Toll-like receptors. Nat. Immunol. 2008; 9: 1047—54.
109. Chang M., Jin W., Sun S.C. Peli1 facilitates TRIF-dependent Toll-like receptor signaling and proinflammatory cytokine production. Nat. Immunol. 2009; 10: 1089—109.
110. Sasai M., Tatematsu M., Oshiumi H., Funami K., Matsumoto M., Hatakeya-ma S., Seya T. Direct binding of TRAF2 and TRAF6 to TICAM-1/TRIF adaptor participates in activation of the Toll-like receptor 3/4 pathway. Mol. Immunol. 2010; 47(6): 1283—91.
111. Bhoj V.G., Chen Z.J. Ubiquitylation in innate and adaptive immunity. Nature. 2009; 458: 430—7.
112. Spencer E., Jiang J., Chen Z.J. Signal-induced ubiquitination of IkBa by the F-box protein Slimb/b-TrCP. Genes & Dev. 1999; 13: 284—94.
113. Kucharczak J., Simmons M.J., Fan Y., G@elinas C. To be, or not to be: NF-kappaB is the answer — role of Rel/NF-kappaB in the regulation of apopto-sis. Oncogene. 2003; 22: 8961—82.
114. Hayden M.S., Ghosh S. Signaling to NF-kB. Genes & Dev. 2004; 18: 2195— 224.
115. Papa S., Bubici C., Zazzeroni F., Pham C.G., Kuntzen C., Knabb J.R. et al. The NF-kappaB-mediated control of the JNK cascade in the antagonism of programmed cell death in health and disease. Cell Death Differ. 2006; 13: 712—29.
116. Papa S., Zazzeroni F., Pham C.G., Bubici C., Franzoso G. Linking JNK signaling to NF-kB: a key to survival. J. Cell Sci. 2004; 117: 5197—208.
117. Wang C.Y., Mayo M.W., Korneluk R.G., Goeddel D.V., Baldwin A.S., Jr. NF-kB antiapoptosis: induction of TRAF1 and TRAF2 and c-IAP1 and c-IAP2 to suppress caspase-8 activation. Science. 199; 281: 1680.
118. Ma D.Y., Clark E.A. The role of CD40 and CD40L in dendritic cells. Semin. Immunol. 2009; 21(5): 265—72.
119. Wong B.R., Josien R., Lee S.Y., Sauter B., Li H., Steinman R.M., Choi Y. TRANCE (Tumor Necrosis Factor [TNF]-related Activation-induced Cytokine), a new TNF family member predominantly expressed in T cells, is a dendritic cell — specific survival factor. J. Exp. Med. 1997; 186(12): 2075—80.
120. Ouaaz F., Arron J., Zheng Y., Choi Y., Beg A.A. Dendritic cell development and survival require distinct NF-kappaB subunits. Immunity. 2002; 16: 257—70.
121. Amir R., Haecker H., Karin M., Ciechanover A. Mechanism of processing of the NF-kappa B2 p100 precursor: identification of the specific polyubiquitin chain-anchoring lysine residue and analysis of the role of NEDD8-modification on the SCF(beta-TrCP) ubiquitin ligase. Oncogene. 2004; 23(14): 2540—7.
122. Lind E.F., Ahonen C.L., Wasiuk A., Kosaka Y., Becher B., Bennett K.A., Noelle R.J. Dendritic cells require the NF-kappaB2 pathway for cross-presentation of soluble antigens. J. Immunol. 2008; 181: 354—63.
123. Yoneyama M., Fujita T. RlG-I family RNA helicases: cytoplasmic sensor for antiviral innate immunity. Cytokine Growth Factor Rev. 2007; 18(5-6): 545—51.
124. Kawai T., Akira S. Toll-like receptor and RIG-I-like receptor signaling. Ann. N.Y. Acad. Sci. 2008; 1143: 1—20.
125. Su H., Bidere N., Zheng L., Cubre A., Sakai K., Dale J. et al. Requirement for caspase-8 in NF-kappaB activation by antigen receptor. Science. 2005; 307(5714): 1465—8.
126. West A.P., Shadel G.S., Ghosh S. Mitochondria in innate immune responses. Nat. Rev. Immunol. 2011; 11: 389—402.
127. Maelfait J., Beyaert R. Emerging role of ubiquitination in antiviral RIG-I signaling. Microbiol. Mol. Biol. Rev. 2012; 76(1): 33—45.
128. Thompson A.J., Locarnini S.A. Toll-like receptors, RIG-I-like RNA helicases and the antiviral innate immune response. Immunol. Cell Biol. 2007; 85(6): 435—45.
129. Zhang Q., Xu X., Yuan Y., Gong X., Chen Z., Xu X. IPS-1 plays a dual function to directly induce apoptosis in murine melanoma cells by inactivated Sendai virus. Int. J. Cancer. 2014; 134(1): 224—34.
130. Duewell P., Steger A., Lohr H., Bourhis H., Hoelz H., Kirchleitner S.V. et al. RIG-I-like helicases induce immunogenic cell death of pancreatic cancer cells and sensitize tumors toward killing by CD8(+) T cells. Cell Death Differ. 2014; 21(12): 1825—37.
REVIEWS
131. Thome M., Schneider P., Hofmann K., Fickenscher H., Meinl E., Neipel F. et al. viral FLICE-inhibitory proteins (FLIPs) prevent apoptosis induced by death receptors. Nature. 1997; 386: 517—21.
132. Sarid R., Sato T., Bohenzky R.A., Russo J.J., Chang Y. Kaposi's sarcoma-associated herpesvirus encodes a functional Bcl-2 homologue. Nat. Med. 1997; 3: 293—8.
133. Wang H.W., Sharp T.V., Koumi A., Koentges G., Boshoff C. Characterization of an anti-apoptotic glycoprotein encoded by Kaposi's sarcoma-associated herpesvirus which resembles a spliced variant of human survivin. EMBO J. 2002; 21: 2602—15.
134. Cohen J.I. The biology of Epstein-Barr virus: lessons learned from the virus and the host. Curr. Opin. Immunol. 1999; 11: 365—70.
135. Kofod-Olsen E., Ross-Hansen K., Schleimann M.H., Jensen D.K., Moller J.M. et al. U20 is responsible for human herpesvirus 6B inhibition of tumor necrosis factor receptor-dependent signaling and apoptosis. J. Virol. 2012; 86: 11483—92.
136. Utkin O.V., Novikov V.V. Death receptors in modulation of apoptosis. Us-pekhi sovremennoy biologii. 2012; 132(4): 381—90. (in Russian)
137. Jerome K.R., Fox R., Chen Z., Sears A.E., Lee H., Corey L. Herpes simplex virus inhibits apoptosis through the action of two genes, Us5 and Us3. J. Virol. 1999; 73(11): 8950—7.
138. Medici M.A., Sciortino M.T., Perri D., Amici C., Avitabile E., Ciotti M. et al. Protection by herpes simplex virus glycoprotein D against Fas-mediated apoptosis: role of nuclear factor kappaB. J. Biol. Chem. 2003; 19: 36059—67.
139. Novak N., Peng W.M. Dancing with the enemy: the interplay of herpes simplex virus with dendritic cells. Clin. Exp. Immunol. 2005; 142(3): 405—10.
140. Jones C.A., Fernandez M., Herc K., Bosnjak L., Miranda-Saksena M., Boad-le R.A., Cunningham A. Herpes simplex virus type 2 induces rapid cell death and functional impairment of murine dendritic cells in vitro. J. Virol. 2003; 77: 11139—49.
141. Salio M., Cella M., Suter M., Lanzavecchia A. Inhibition of dendritic cell maturation by herpes simplex virus. Eur. J. Immunol. 1999; 29: 3245—53.
Поступила 20.05.16 Принята в печать 07.06.16
© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2016 УДК 612.014.3-018.83
Сенников С.В., Облеухова И.А.
МЕТОДЫ ИНДУКЦИИ ТОЛЕРОГЕННЫХ ДЕНДРИТНЫХ КЛЕТОК У ЖИВОТНЫХ И ЧЕЛОВЕКА
ФГБНУ «Научно-исследовательский институт фундаментальной и клинической иммунологии», 630099, г Новосибирск, Россия
В настоящем обзоре изложены сведения о применяемых подходах получения дендритных клеток (ДК), обладающих толерогенными свойствами, у человека и животных. Дана характеристика толерогенных дендритных клеток (толДК) согласно современным представлениям о субпопуляциях ДК мыши и человека. Все наиболее часто используемые стратегии, направленные на получение толДК, разделены по трем группам: 1. Применение иммуноре-гуляторных препаратов и биологических агентов; 2. Генетические модификации; 3. Сокультивирование с апоптоти-ческими клетками. По всем группам методов проведен анализ основных результатов, полученных при генерации толДК и использовании их в дальнейшем для развития иммуносупрессии либо иммунологической толерантности. Сделан акцент на том, что в подавляющем большинстве работ исследователями были получены признаки общей иммуносупрессии, и только в небольшом количестве публикаций приведены доказательства получения антиген-специфической толерантности, вызванной толДК. Такие исследования вызывают наибольший интерес, объясняющийся широкой перспективой применения используемых подходов для внедрения в клиническую практику при терапевтическом воздействии на организм пациента. Результаты анализа литературы свидетельствуют о целесообразности использования только тех методов генерации толДК, которые способны привести к развитию антиген-специфической иммунологической толерантности. Эти данные позволяют расширить понимание регуля-торных свойств толДК в контексте их терапевтического потенциала при аутоиммунных заболеваниях и при трансплантационных иммунологических осложнениях.
Ключевые слова: толерогенные дендритные клетки; иммунологическая толерантность; антиген-специфический иммунный ответ; иммуносупрессия; регуляторные Т-клетки. Для цитирования: Сенников С.В., Облеухова И.А. Методы индукции толерогенных дендритных клеток у животных и человека. Иммунология. 2016; 37(5): 291-296. DOI: 10.18821/0206-4952-2016-37-5-291-296
Для корреспонденции: Сенников Сергей Витальевич, д-р мед. наук, проф., зав. лаб. молекулярной иммунологии ФГБНУ «Научно-исследовательский институт фундаментальной и клинической иммунологии», E-mail: sennikov_sv@mail.ru
