CC BY
85
ОБЗОРЫ
ОБЗОРЫ
© ДОНЕЦКОВА А.Д., МИТИН А.Н., 2017 УДК 616.015.348:612.115.3
Донецкова А.Д.12, Митин А.Н.1
РОЛЬ ТРАНСКРИПЦИОННЫХ ФАКТОРОВ FOXO В ПОДДЕРЖАНИИ ГОМЕОСТАЗА Т-ЛИМФОЦИТОВ
1ФГБУ «ГНЦ «Институт иммунологии» ФМБА России, 115478, Москва, Россия; 2ФГБОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России, 117997, Москва, Россия
Белки подсемейства Foxo - эволюционно консервативные транскрипционные факторы, определяющие клеточный метаболизм и гомеостаз организма в целом. Недавние исследования установили, что транскрипционные факторы подсемейства Foxo также влияют на экспрессию а-цепи рецептора к IL-7 (IL-7Ra), определяющего гомеостаз Т-клеток, ключевого транскрипционного фактора регуляторных Т-клеток Foxp3 и молекул, необходимых для миграции и хоминга Т-лимфоцитов: рецептора 1 к сфингозин-1-фосфату (S1P1), хемокинового рецептора CCR7 и молекулы клеточной адгезии CD62L. Обзор посвящен рассмотрению накопленных в литературе данных о роли транскрипционных факторов подсемейства Foxo в поддержании гомеостаза Т-лимфоцитов.
Ключевые слова: транскрипционные факторы; Foxo; Klf2; Foxp3; сигнальные пути; PI3K/Akt; JAK-STAT; IL-7; миграция; Т-клетки; гомеостаз.
Для цитирования: Донецкова А.Д., Митин А.Н. Роль транскрипционных факторов foxo в поддержании гомеостаза т-лимфоцитов. Иммунология. 2017; 38 (3): 160-167. DOI: 10.18821/0206-4952-2017-38-3-160-167
Donetskova A.D. '■2, Mitin A.N.1
THE ROLE OF TRANSCRIPTION FACTORS FOXO IN T LYMPHOCYTE HOMEOSTASIS
'National Research Center "Institute of Immunology" FMBA of Russia, 115478, Moscow, Russian Federation;
2Pirogov Russian National Research Medical University, 117997, Moscow, Russian Federation
Foxo proteins are evolutionarily conserved transcription factors that determine the cellular metabolism and homeostasis of
the whole organism. Recent studies have found that Foxo transcription factors also control IL-7R_(IL-7 receptor _-chain)
expression (which defines T cell homeostasis), influence on Foxp3 expression (key indicator of regulatory T cells), and induce the expression of migration and homing molecules including sphingosine-1-phosphate receptor 1 (S1P1), chemokine receptor CCR7 and adhesion lectin CD62L. This review discusses published information about the role of Foxo transcription factors in T lymphocyte homeostasis.
Keywords: transcription factors; Foxo; Klf2; Foxp3; signaling pathways; PI3K/Akt; JAK-STAT; IL-7; migration; T cells; homeostasis.
For citation: Donetskova A.D., Mitin A.N. The role of transcription factors foxo in t lymphocyte homeostasis. Immunologiya. 2017; 38 (3): 160-167. DOI: 10.18821/0206-4952-2017-38-3-160-167
For correspondence: Al'mira D. Donetskova, MD, PhD, lead researcher of the Laboratory of Lymphocyte Differentiation NRC "Institute of Immunology" FMBA of Russia, associate professor of Immunology Department Pirogov Russian National Research Medical University, e-mail: almira_donetskova@yahoo.com.
DonetskovaA.D., http://orcid.org/0000-0003-2465-2444
conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.
Acknowledgments. The study had no sponsorship.
Received 20.02.17 Accepted 14.04.17
Большое внимание при изучении Т-клеток уделяют их дифференцировке и функционированию при иммунном ответе. Однако не менее важно для полноценного иммунного надзора поддержание числа Т-клеток и разнообразия их антиген-распознающего репертуара. На рубеже 80-90-х годов прошлого века началось системное изучение гомеоста-
Для корреспонденции: Донецкова Альмира Дмитриевна, д-р мед. наук, ведущий научн. сотрудник лаб. дифференцировки лимфоцитов Института иммунологии, доцент кафедры иммунологии ФГБОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России, E-mail: almira_donetskova@yahoo.com.
тических процессов в лимфоидной ткани. Отправной точкой послужило установление факта устранения лимфопении различного генеза преимущественно за счет включения пролиферации периферических лимфоцитов - гомеостатической пролиферации. В частности, устранение дефицита наивных Т-клеток достигается включением гомеостатической пролиферации этих клеток [1, 2]. Накоплен довольно большой объем знаний по этой проблеме. Показано, что гомеостаз наивных Т-клеток в состоянии покоя обеспечивается взаимодействием слабого сигнала от Т-клеточного рецептора (TCR - T cell receptor) при контакте с комплексом «собственный пептид-MHC» и антиапоптотического сигнала, индуцированного интерлейкином 7 (IL-7 - Interleukine 7) [3-5].
REVIEWS
Параллельно проводимые исследования выявили высокий уровень экспрессии белков подсемейства Foxo в наивных Т-клетках и нарушение пролиферативной активности Т-клеток при гиперэкспрессии мутантной формы Foxo1, не чувствительной к протеинкиназе В (Akt) [5]. Это позволило предположить участие белков семейства Foxo в поддержании Т-клеток в состоянии покоя. Было установлено, что под контролем Foxol находится экспрессия гена альфа-цепи рецептора к IL-7 (IL7RA) в наивных Т-лимфоцитах [7, 8]. При исследовании миграции и хоминга Т-лимфоцитов была выявлена связь транскрипционных факторов подсемейства Foxo (преимущественно Foxol) с экспрессией молекул CD62L, CCR7 и S1P1 (возможно, через индукцию Klf2 [9]). Было показано, что дифференцировка регуляторных Т-клеток находится под совместным контролем Foxol и Foxo3 в сочетании с активацией NF-kB в случае тимусных регуляторных Т-клеток (tTreg) [10, 11] и белков Smad, а также, возможно, NFAT в случае периферических регуляторных Т-клеток (pTreg) [12, 13].
Исходя из этого, можно предположить, что ключевую роль в поддержании гомеостаза и толерантности Т-лимфоцитов играют белки подсемейства Foxo. Учитывая важность темы поддержания численности и функционального состояния Т-клеток, мы попытались систематизировать имеющиеся литературные данные в этом обзоре. При составлении обзора использовали отечественные и международные научные базы данных и информационные ресурсы, такие как PubMed, Scopus и e-library, материалы российских и международных научных журналов.
Гены и белки подсемейства Foxo
Транскрипционные факторы Foxo относятся к группе факторов, общее свойство которых в присутствии консервативного ДНК-связывающего домена Forkhead box (Fox), или winged helix. Впервые ген семейства fox описан у Drosophila melanogaster, у которой обнаружена мутация fkh (fork head -вильчатая головка), проявляющаяся в нарушении формирования головного конца эмбриона дрозофилы, морфологически напоминающего вилку [14]. Второе название, "winged helix", связано с тем, что при рентгеноструктурном анализе транскрипционные белки семейства Fox имеют трехмерную структуру, напоминающую крылья бабочки [15].
К настоящему времени идентифицировано более 40 структурно сходных белков Fox у млекопитающих, которые в дальнейшем на основании определения нуклеотидной последовательности при секвенировании были сгруппированы в подсемейства [15].
Белки Foxo относятся к классу белков forkhead box О этого семейства (O - other), поскольку они наиболее сильно отличаются по структуре ДНК-связывающих доменов от остальных белков Fox [15, 16]. Белки Foxo млекопитающих являются гомологами транскрипционных факторов Daf-16 (Dauer forma-tion-16) у нематод Caenorhabditis elegans и dFoxo у Drosophila melanogaster, регулирующих метаболические процессы и продолжительность жизни через получение, обработку и передачу сигнала от рецептора к инсулину [17-19]. Сигнальные механизмы регуляции Daf-16/Foxo сходны в клетках нематоды, дрозофилы и млекопитающих [20-22]. Такая эволюционная консервативность свидетельствует о жизненной важности этих сигнальных путей.
Подсемейство факторов Foxo млекопи-
тающих включает 4 члена: Foxol (FKHR), Foxo3 (FKHRL1), Foxo4 (AFx, Mllt7) и Foxo6 (Foxo6 экспрессируется только в мозге) [23-25]. Белки Foxo регуляторные, т. е. выполняют роль регуляторов экспрессии генов транскрипционных факторов и имеют характерное для транскрипционных факторов строение. Общей чертой белков Foxo является наличие ДНК-связывающих доменов, распознающих нуклеотидные последовательности 5'-TT[G/A]TTTTG-3' (IRE - insulin responsive element) и 5'-TT[G/A]TTTAC-3' (DBE - Daf-16 family binding element), а также высококонсервативных сайтов для фосфо-рилирования протеинкиназой Akt в этих доменах при активации PI3K/Akt сигнального пути [26, 27]. Наиболее изучен белок Foxo 1, который состоит из 4 функционально-значимых доменов. Наиболее консервативный, DBD (DNA-binding domain), определяет способность к узнаванию и связыванию со специфическими последовательностями ДНК. Он состоит из 4 a-спиралей (Н1, H2, Н3, Н4) и 2 петель (W1 и W2) [28]. За ним расположен домен, ответственный за ядерную локализацию белка, NLS (nuclear localization sequence), затем участок, ответственный за траслокацию из ядра, NES (nuclear export sequence). На С-концевом участке белка расположен транс-активирующий домен [28].
Транскрипционные факторы подсемейства Foxo кодируются генами FOXO. Изначально гены FOXO были обнаружены при исследовании хромосомных транслокаций при опухолях. Ген FOXO1 расположен на длинном плече 13-й хромосомы человека, впервые был выявлен при исследовании хромосомных транслокаций при альвеолярной раб-домиосаркоме у детей, отсюда его второе название FKHR (forkhead in rhabdomyosarcomas) [29]. Два других члена этого подсемейства (FOXO3 и FOXO4) находятся в местах хромосомных транслокаций, ведущих к развитию острых лейкозов у человека: FOXO3 (FKHRL1) - FKHR-подобный белок 1 (FKHRL1 - FKHR-like protein 1) и FOXO4 (AFX) - ген слияния при острой лейкемии, локализованные на 6-й и Х-хромосоме соответственно (AFX - acute leukemia fusion gene located in
Рис. 1. Схематическое изображение фосфорилирования белков Foxo киназой Akt, приводящее к транслокации белка Foxо1 из ядра в цитоплазму и его инактивации. Akt фосфорилирует Foxol по остаткам треонина 24, серина 256 и серина 319. Происходит инактивация Foxо1 в результате его связывания с белками 14-3-3 и выхода из ядра в цитоплазму
ОБЗОРЫ
Рис. 2. Схематическое изображение фосфорилирования белков Foxo киназами MST1 или 1ЫК, приводящее к их транслокации внутрь ядра и активации транскрипции генов-мишеней.
chromosome X) [30-32]. Последний член этого подсемейства ген FOXO6, открытый в 2003 г., расположен на хромосоме 1 человека и играет ключевую роль в дифференцировке клеток головного мозга в период внутриутробного развития [25].
Показано, что белки подсемейства Foxo ключевые в контроле клеточного метаболизма и гомеостаза организма в целом [33]. Они регулируют клеточный цикл, дифференциров-ку, выживание и апоптоз клеток, участвуют в метаболизме глюкозы и жиров (в процессах гликолиза и глюконеогенеза, липолиза и липогенеза), адаптируя клетки и организм к голоданию [34, 35]. Исследование транскрипционной активности белков Foxo показало их ведущее значение в адаптации клеток и организмов к пищевым веществам и ростовым факторам, регулирующее влияние на них оказывают инсулин и/ или инсулиноподобный фактор роста (IGF) через активацию PDK/Akt-сигнального пути [16]. Таким образом, белки Foxo определяют устойчивость к клеточному стрессу в условиях изменения содержания ростовых факторов [36, 37]. Помимо этого, белки подсемейства Foxo путем регуляции экспрессии генов контролируют рост мышц и продолжительность жизни [38-41].
Представители подсемейства Foxo негативно влияют на пролиферацию клеток через регуляторные белки p27KIP1 и p21WAF1 (ингибиторы циклинзависимой киназы), белок семейства ретинобластомы p130/Rb2, циклины D1-D3 [42-45]. В случае отсутствия инсулиновой активации белки Foxo останавливают продвижение клетки по клеточному циклу, переводя ее в состояние покоя, но при этом позволяют адаптироваться к восприятию низкого сигнала от инсулина путем активации экспрессии инсулинового рецептора [46]. Также транскрипционные факторы Foxo способны индуцировать апоптоз клеток через активацию проапоптотических генов FasL, TRAIL, BIM, BCL-6 [47-50].
Foxol выполняет наиболее разнообразные биологические функции среди всех членов подсемейства: участвует в росте органов, реакции тканей на инсулин, регуляции клеточного цикла, ангиогенезе и онкотрансформации [51]. Лабораторные мыши, нокаутные по гену foxol, погибают через 10,5 дня эмбрионального развития в связи с нарушением ангиогенеза [27].
Поскольку клеточные функции транскрипционных факто-
ров Foxo чрезвычайно разнообразны, большое значение имеет регуляция активности этих белков в ответ на различные стимулы. Регуляция активности Foxo осуществляется посредством посттрансляционных изменений, заключающихся в ковалентной модификации белков, транслированных с РНК. Транскрипционные факторы Foxo подвергаются фосфорили-рованию, ацетилированию и убиквитинилированию [52]. Эти модификации регулируют внутриклеточную локализацию белка, уровень экспрессии, способность взаимодействовать с ДНК и активировать транскрипцию генов-мишеней. Активная молекула транскрипционного фактора Foxo находится в ядре преимущественно в дефосфорилированном состоянии [53]. В ядре происходят процессы ацетилиро-вания/деацетилирования и стимуляция экспрессии генов-мишеней.
Наиболее изученной киназой, фосфорилирующей белки Foxo, является протеинкиназа В (PKB, или Akt), которая активируется в ответ на стимуляцию клеток посредством ростовых факторов (инсулина, инсули-ноподобного фактора роста - 1, цитокинов и др.) с участием киназ PI3K-PDK1 (phosphatidylinositol-3-kinase, phosphoinositide-dependent protein kinase-1) и mTORC2 (mammalian target of rapamycin complex 2).
Белки Foxo и ¿Akt связаны на нескольких уровнях внутри PI3K/Akt сигнального пути. Во-первых, белки Foxo - мишень киназы Akt. После фосфорилирования киназой Akt трех консервативных участков Foxo 1 по треонину (Thr24) и двум серинам (Ser256 и Ser319) в ответ на воздействие ростовых факторов белки Foxol связываются с белками-шаперонами 14-3-3 [47, 51, 54]. Это приводит к снижению их аффинности к ДНК, экспорту из клеточного ядра и удержанию в цитоплазме с последующим разрушением в протеосомах посредством убиквитинилирования или накоплением неактивной формы Foxо1, связанной с белками 14-3-3, в цитоплазме клетки [47, 55] (рис. 1). Следовательно, протеинкиназа В служит негативным регулятором активности факторов Foxo [56, 57].
Во-вторых, Akt и Foxo1 осуществляют совместный контроль над некоторыми белками, часто оказывая на них противоположное действие. Например, Foxo1 активирует транскрипцию генов ингибиторов клеточного цикла p27 и p21. Akt фосфорилирует p27 по Thr157 и p21 по Thr145, что ведeт к удержанию белков в цитозоле, где они неактивны как ингибиторы клеточного цикла. Кроме того, Akt фосфорилирует и активирует убиквитинлигазу Mdm2, в результате чего в клетке снижаются количество p53 и активность p53-зависимой транскрипции p21 [57].
В-третьих, Foxo1 стимулирует синтез некоторых белков, которые находятся в сигнальном каскаде выше Akt. Например, Foxo1 регулирует транскрипцию генов рецептора инсулина, его субстрата IRS-2 и каталитической субъединицы фосфоинозитид-3-киназы p110a [57].
Фосфорилирование белков Foxo может осуществляться не только Akt, но и другими киназами (SGK, Cdk2, DYRK1A, IKKß и др.). Это также приводит к нарушению ядерной транслокации белков Foxo, экспорту их из ядра и, следовательно, ингибированию транскрипционной активности [28]. В частности, фосфорилирование Foxo1 по Ser319/256 посредством SGK (serum- and glucocorticoid-regulated kinase), по Ser249 посредством Cdk2, по Ser329 посредством DYRK1A, а также Foxo3 по Ser644 посредством IKKß приводит к их удержанию в цитозоле [35].
С другой стороны, при повреждении ДНК, а также в условиях клеточного голодания или оксидантного стресса киназа MST1 (macrophage stimulating 1) фосфорилирует Foxo1 по Ser207 и Foxo3 по Ser207, а JNK (c-Jun N-terminal kinase) - Foxo4 в положениях Thr447 и Thr451, что вызыва-
ет их перемещение в ядро и активацию (рис. 2) [35, 53, 58]. Кроме того, JNK непосредственно может фосфорилировать белки 14-3-3, что приводит к высвобождению связанных с ними транскрипционных факторов Foxo [59]. Под влиянием стрессов повышенная активность Foxol приводит либо к остановке пролиферации, либо к индукции апоптоза как по митохондриальному, так и по внешнему пути.
В нейронах MST1, индуцируемая недостаточным поступлением кислорода, модифицирует Foxo3a таким образом, что приводит к его высвобождению из комплекса с белками 14-3-3 и ядерной транслокации с последующей активацией экспрессии проапоптотического гена BIM.
Действие транскрипционных факторов Foxo, помимо фосфорилирования, регулируется гистоновыми ацетилазами CBP и p300 и деацетилазой Sirtl. Ацетилированию подвергаются лизиновые остатки в положении 242, 245, 262. Аце-тилирование Foxol под действием ацетилтрансфераз CBP/ p300, происходящее в условиях окислительного воздействия, приводит к ингибированию его транскрипционной активности [60-62]. Ацетилированные белки Foxol накапливаются в ядре в ассоциации с белками ядерных телец Pml, которые подавляют их активность [62]. Увеличение содержания ацетилированных факторов Foxo в ядре активирует NAD-зависимую деацетилазу Sirtl, которая деацетилирует белки Foxol, приводя к активации транскрипции [63, 64].
Регуляция активности белков Foxo также осуществляется их убиквитилированием [55]. Полиубиквитилирование транскрипционных факторов Foxol и Foxо3a происходит после их фосфорилирования Akt и приводит к деградации этих белков в протеасомах. Убиквитинозависимый протео-лиз Foxol начинается после взаимодействия с белком Skp2 -компонентом лигазного комплекса E3 (SCFSkp2) [65]. С другой стороны, моноубиквитилирование Foxo4 не приводит к его деградации, а, напротив, способствует проникновению этого фактора в ядро и усилению его транскрипционной активности [66].
Транскрипционные факторы Foxo и клетки адаптивной иммунной системы
Как и в большинстве других клеток, в Т- и В-лимфоцитах экспрессируются транскрипционные факторы Foxol, Foxo3 и Foxo4 [67, 68].
Показано, что в Т- и В-клеточных линиях гиперэкспрессия Foxo3 вызывает задержку клеток в фазе Gl и апоп-тоз, связанный с индукцией ингибитора клеточного цикла p27KIP1 и проапоптотических молекул FasL и Bim [47, 68, 70, 7l]. К тому же, гиперэкспрессия Foxol и Foxo3 в про-В-лимфоцитарной линии Ba/F3 синергична с действием транскрипционного фактора EFl-S и приводит к активации транскрипции Ccng2 (кодирует циклин G2) и Rbl2 (кодирует l30 kDa ретинобластомоподобный белок 2) [24, 72]. Хотя эти исследования указывают на то, что транскрипционные факторы Foxo приводят к апоптозу, индуцированному неподвижностью или недостатком ростовых факторов в лимфоцитах, функциональное назначение Foxol и Foxo3 в Т-лимфоцитах остается не до конца изученным. У мышей с делецией Foxo3 развивается лимфопролиферативный синдром с воспалительным повреждением многих органов, ау-тоактивацией CD4+ Т-лимфоцитов и увеличением продукции цитокинов Т-клетками после стимуляции in vitro [73]. Однако фенотипический и функциональный анализ Т-клеток двух различных линий Foxo3-дефицитных мышей не выявил ни спонтанной, ни стимулированной активации Т-лимфоцитов [74-76]. К тому же, исследования с удалением Foxol, Foxo3 и Foxo4 показали возможное замещение функций Foxol и Foxo3 в Т-лимфоцитах [77, 78].
В ответ на антигенную или цитокиновую стимуляцию клеток адаптивной иммунной системы белки Foxo быстро фосфорилируются и дезактивируются Akt [6, 70, 79], тогда
REVIEWS
как прекращение воздействия цитокинов и элиминация антигена вызывают их дефосфорилирование и активацию [71, 80]. PDK/Akt-сигнальный путь представляет большой интерес с точки зрения гомеостаза Т-клеток, так как он одновременно задействован при стимуляции через TCR и IL-7R основных сигналов, определяющих выживание Т-клеток [81].
Голь белков Foxo в контроле выживания Т-лимфоцитов
Как сказано ранее, выживаемость Т-лимфоцитов после выхода их из тимуса поддерживается благодаря поступлению слабого сигнала от Т-клеточного рецептора (TCR - T cell receptor) при контакте с комплексом «собственный пептид-MHC» и антиапоптотического сигнала, индуцированного IL-7. Хорошо известно, что отсутствие контакта вследствие удаления MHC класса I [82] или TCR [83] приводит к гибели CD8+ Т-клеток. Вопрос о влиянии взаимодействия TCR с MHC класса II на выживание наивных CD4+ Т-клеток до конца не решен. Относительная слабость сигнала при взаимодействии TCR с собственными лигандами обусловлена десенсибилизацией TCR - процессом, следующим за этапом положительной селекции в тимусе [84, 86]. В результате сигнал находится на уровне, недостаточном для вхождения наивных Т-лимфоцитов в клеточный цикл. Однако сам по себе тонический сигнал от TCR не способен поддерживать жизнеспособность наивных Т-клеток. Требуется дополнительный сигнал от цитокинов: фактором выживания Т-лимфоцитов служит IL-7.
Связывание IL-7 с рецептором (IL-7R), помимо активации PDK/Akt-сигнального пути, приводит к активации JAK/ STAT сигнального пути. Две ключевые молекулы этого пути - янус-киназы (JAKs - janus kinases) и транскрипционные факторы STAT (signal transducers and activators of transcription). IL-7R представляет собой гетеродимерный рецептор, состоящий из двух компонентов: уникальной цепи IL-7ra (CD127) и общей yc-цепи [87-89]. После связывания рецептора, тирозинкиназы JAK1 и JAK3, ассоциированные с IL-7Ra и yc соответственно, димеризуются и фосфорилируют специфические тирозиновые остатки в составе рецептора, что обеспечивает присоединение к ним транскрипционного фактора STAT5 [90-92]. Одновременно JAK фосфорилирует присоединенный к рецептору STAT5, который диссоциирует от рецептора и формирует димер. Димерная форма STAT5 перемещается в ядро и запускает экспрессию генов, имеющих соответствующие регуляторные последовательности в их промоторных участках. Связывание IL-7 с IL-7R способствует выживанию наивных Т-клеток: в них повышается уровень экспрессии антиапоптотических молекул Bcl-2 и Mcl-1 и происходит инактивация факторов апоптоза Bax, Bim и Bad (рис. 3) [93, 94].
В то же время было показано, что экспрессия гена альфа-цепи рецептора к IL-7 (IL7RA) в наивных Т-лимфоцитах находится под контролем белков подсемейства Foxo1 [7, 8]. Роль Foxo1 в контроле экспрессии IL-7Ra изначально выявлена в опытах на мышах с кондиционным нокаутом гена Foxol в Т-клетках: в CD4+ и CD8+ Т-клетках таких животных определяется снижение экспрессии mRNA il7ra и соответственно рецептора IL-7R, к тому же у Foxo1-дефицитных мышей содержание наивных Т-клеток во вторичных лимфо-идных органах составляет порядка 10% их уровня у мышей дикого типа [7, 8].
Также в исследованиях было установлено, что Foxo1 присоединяется к Foxo1-связывающему домену, находящемуся достаточно близко (на расстоянии около 3,6 Кб) от старта трансляции гена il7ra в наивных T-лимфоцитах [95]. Снижение экспрессии IL-7Ra в Foxo1-дефицитных наивных Т-клетках приводит к нарушению ответа на IL-7 in vitro и сбою гомеостатической пролиферации, инициированной лимфопенией, in vivo [7, 8]. Важная особенность нормаль-
ОБЗОРЫ
Рис. 3. Схематическое изображение роли Foxol в контроле функционирования Т-лимфоцитов. Представлены основные сигнальные пути (JAK/STAT и PI3K/ Akt), вовлеченные в передачу сигнала через рецептор IL-7.
ного гомеостаза наивных Т-клеток - негативная регуляция экспрессии IL-7R своим лигандом IL-7. Это при стабильном уровне экспрессии IL-7 стромальными клетками лимфоид-ных органов позволяет избежать клональной экспансии и сохранить разнообразие Т-клеточного репертуара [96, 97]. Механизм такой регуляции заключается в том, что сигнал, поступающий от TCR, CD28 и IL-7, активирует Akt, которая в свою очередь инактивирует Foxo1, что приводит к подавлению транскрипции гена а-цепи рецептора к IL-7 [35].
Голь белков Foxo в миграции Т-клеток
Выполняя свою функцию по иммунному надзору, Т-клетки постоянно рециркулируют по организму, а для получения сигнала выживания должны периодически попадать во вторичные лимфоидные органы. Этот процесс зависит от экспрессии молекул, необходимых для миграции и хоминга Т-лимфоцитов: молекулы адгезии CD62L (Sell; L-selectin), хемокинового рецептора CCR7, а также рецептора S1P1 [98]. Уровень экспрессии последнего фактора определяет способность зрелых Т-клеток покидать тимус, а также вторичные лимфоидные органы в ответ на сигналы со стороны сфингозин-1-фосфата, присутствующего в постоянной концентрации в циркулирующей крови [99].
Экспрессия CD62L, S1P1 и CCR7 на поверхности зрелых тимоцитов находится под влиянием фактора Klf2 (Krup-pel-like factor 2) (рис. 4). Было показано, что дефицит Klf2 приводит к уменьшению Т-лимфоцитов в периферических лимфоидных органах и накоплению в тимусе Т-клеток со сниженной экспрессией S1P1, CD62L и CCR7 [99, 100]. Гиперэкспрессия Klf2 напрямую активирует промоторы генов edgl и sell, что активизирует экспрессию S1P1 и CD62L соответственно [100, 101].
Среди трех белков подсемейства Foxo (Foxo1, Foxo3 и Foxo4), экспрессированных в Т-лимфоцитах, ключевую роль в созревании Т-лимфоцитов играют белки Foxo1 [101, 102]. В опытах на мышах показано, что кондиционный нокаут гена foxol в Т-лимфоцитах приводит к снижению экспрессии CD62L, CCR7 и S1P1 в Т-клетках, накоплению таких клеток в тимусе и снижению их численности в лимфоузлах [7, 8]. Одновременный нокаут генов foxol и foxo3 в Т-лимфоцитах не усиливает дефекты миграции Т-лимфоцитов, что до-
казывает ведущую роль Foxol в контроле хоминга Т-лимфоцитов [10]. Экспрессия Klf2 увеличивается при гиперэкспрессии Foxol и снижается в Т-лимфоцитах, дефектных по Foxol [7]. Следовательно, Foxol оказывает положительное влияние на экспрессию Klf2, миграцию Т-лимфоцитов во вторичные лимфоидные органы и выход их в кровоток. Возможно, последние два процесса, будучи разнонаправленными, зависят от уровня активности Foxol, определяемого получением тонического сигнала от TCR после взаимодействия с комплексом собственный пептид-MHC при одновременной стимуляции IL-7R. В любом случае уровни экспрессии молекул, определяющих гомеостаз и миграцию Т-клеток, связаны между собой и регулируется белками Foxo, в основном Foxol.
Роль белков Foxo в контроле экспрессии Foxp3
Все описанные механизмы обеспечения состояния покоя Т-клеток вне иммунного ответа подразумевают низкую аффинность TCR к комплексу собственный пептид-MHC. В случае регуляторных Т-клеток, TCR которых обладает высокой аффинностью к комплексу собственный пептид-MHC, нужен дополнительный сдерживающий фактор в виде транскрипционного
_ фактора Foxp3, экспрессия которого также находится
под контролем белков Foxo.
В отличие от доминирующей роли Foxol в контроле экспрессии молекул миграции и IL-7Ra экспрессия Foxp3 контролируется совместно Foxol и Foxo3. И только комбинированный дефицит Foxol и Foxo3 приводит к тяжелому нарушению дифференцировки Treg в тимусе, что подтверждается снижением числа Treg в тимусе и селезенке у 3-недельных Foxol-3-дефицитных мышей [l0]. Перенос Treg от мышей дикого типа устраняет лимфоаденопатию и воспаление у этих мышей, что говорит о дефекте Treg как причине потери Т-клеточной толерантности у Foxol-3-дефицитных мышей [l0]. При этом на промоторе foxp3 и регуляторном элементе интрона локуса foxp3 - foxp3-CNS2 (conserved non-coding sequence 2) представлены несколько эволюционно консервативных сайтов связывания белков Foxo. Генетиче-
Рис. 4. Регулирование генов, участвующих в миграции и гомеоста-зе Т-клеток [35]. Foxo1 усиливает экспрессию молекул миграции 81Р1, CD62L (через контроль экспрессии транскрипционного фактора К112) и ССR7, а также регулятора гомеостаза наивных Т-клеток т^а.
Сплошные линии - прямая транскрипционная активация, пунктирные -возможная прямая регуляция.
ские исследования выявили ключевую роль проксимального Foxo-связывающеш элемента в контроле активности промотора foxp3, тем самым подтвердив предположение о foxp3 в качестве гена-мишени для Foxo [l0, l03].
В то же время условием индукции экспрессии Foxp3 в Т-клетках служит стимуляция TCR и CD28, а соответственно и активация PI3K/Akt сигнального пути, который негативно воздействует на развитие Treg. Так, установлено, что дефицит PI3K у мышей приводит к повышению числа Treg [l04], а постоянная активация Akt ингибирует дифференцировку Treg в тимусе [l05]. В свете ключевой роли Akt в инактивации белков Foxo негативные эффекты Akt также согласуются с данными о значимости Foxol и Foxo3 при дифференцировке Treg.
Возникающее при этом противоречие между необходимостью сигнала от TCR и одновременной активации белков Foxo для экспрессии Foxp3 может быть объяснено наличием дополнительных условий, обеспечивающих совмещение противоположно направленных сигналов. И в этом контексте необходимо рассматривать отдельно дифференцировку tTreg и pTreg, так как и специфичность их TCR, и микроокружение, а соответственно и механизмы регуляции экспрессии Foxp3 у этих субпопуляций принципиально отличаются.
Роль белков Foxo в дифференцировке тимусных регуляторных Т-клеток
В тимусе стимуляция TCR и CD28 запускает ряд сигнальных каскадов, один из которых приводит к активации транскрипционного фактора NF-_B [l06]. У мышей, дефицитных по ключевым компонентам NF-_B сигнального пути, снижено число Treg. Эти наблюдения предполагают, что NF-_B является ключевой эффекторной молекулой сигнальных путей от TCR и CD28, запускающих дифференцировку Treg. Недавние исследования выявили, что член семейства NF-кВ c-Rel играет важную роль при индукции Foxp3 [ll, ll, l07-l09]. c-Rel связывает консервативный элемент интрона f0xp3-CNS3. Как отмечалось ранее, другим необходимым фактором дифференцировки tTreg служат белки Foxo, которые при стимуляции TCR регулируются противоположным образом. Одна из предлагаемых моделей совмещения сигналов от Foxo и NF-кВ основывается на особенностях диффе-ренцировки Т-клеток в медуллярной зоне тимуса и предполагает последовательное вовлечение необходимых молекул в активацию экспрессии foxp3 [35]. Дифференцировка tTreg в основном осуществляется на поздних этапах развития Т-клеток в медуллярной зоне тимуса [l09, 110], где тимоци-ты высокоподвижны, что позволяет им эффективно сканировать представленные антигены [111]. Т-клетки не прекращают миграцию даже после встречи с антигеном-агонистом, способным запускать негативную селекцию [111]. И только Т-клетки, испытывающие постоянную высокоаффинную стимуляцию антигеном, вероятно, подвергаются негативной селекции, в то время как Т-клетки, редко сталкивающиеся с собственными антигенами, могут временно переходить в состояние покоя с реактивацией белков Foxo, которые в кооперации с ранее активированным NF-kB индуцируют экспрессию Foxp3 [35].
Роль белков Foxo в дифференцировке периферических регуляторных Т-клеток
Особенностями дифференцировки pTreg являются высокая аффинность и специфичность их TCR к чужеродным антигенам (аллергены, пища и симбиотическая микрофлора) [112], субоптимальная костимуляция (повышенный сигна-линг через CTLA-4 и сниженный через CD28) [113], высокое содержание TGF-ß и IL-2 [114-116], а также уникальное микроокружение, в котором все эти факторы представлены одновременно: ассоциированная с кишечником лимфоидная ткань (GALT - gut-associated lymphoid tissues), в том числе пейеровы бляшки.
REVIEWS
Одним из наиболее сильных индукторов дифференцировки pTreg при TCR-стимуляции Т-клеток служит TGF-P [113, 114]. Удаление регуляторного элемента в интроне гена foxp3, содержащего сайт связывания транскрипционного фактора Smad, нарушает развитие pTreg, но не tTreg [12], что предполагает специфическую роль TGF-P в контроле дифференцировки pTreg. В то же время c-Rel, субъединица NF-kB, необходимая для дифференцировки tTreg, несущественна для TGF-p-индуцированной экспрессии гена foxp3 [107, 109]. При этом обязательный для индукции pTreg сигнал от TCR, возможно, активирует другой транскрипционный фактор NFAT (nuclear factor of activated T cells), который также связывается с промотором гена foxp3 и индуцирует его экспрессию [13].
В целом специфические условия, приводящие к оптимальной индукции факторов, активирующих экспрессию гена foxp3 в периферических CD4+ Т-клетках (например, Smad2/3, NFAT, CREB, NF-kB, AP-1, Foxo, RAR и STAT5), одновременно ограничивающие активность foxp3-ингибирующих сигнальных путей (например, Akt/mTOR), еще только предстоит полностью понять. Наиболее вероятно, что индукция экспрессии foxp3 и дифференцировка pTreg определяются именно тонкими количественными и кинетическими изменениями в передаче сигнала от TCR, костимулирующих молекул и цитокиновых рецепторов [117, 118].
Заключение
Белки Foxo - составная часть эволюционно консервативной сигнальной системы, которая регулирует метаболические процессы в клетке. Адаптивная иммунная система, относительно молодая система организма, включила данные механизмы в регуляцию своих достаточно специфических функций. Изучение этих механизмов представляет огромный интерес с точки зрения получения фундаментальных знаний о природе и эволюции внутриклеточных сигнальных путей, их роли в функционировании клеток адаптивной иммунной системы, а также поиска точек приложения для коррекции патологии, связанной с нарушением функционирования клеток адаптивной иммунной системы, в частности Т-лимфоцитов.
Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
ЛИТЕРАТУРА (пп. 1-83, 85-118 см. REFERENCES)
84. Ярилин А.А. Гомеостатические процессы в иммунной системе. Контроль численности лимфоцитов. Иммунология. 2004; 25 (5): 312-20.
REFERENcES
1. Freitas A.A., Rocha B. Population biology of lymphocytes: the flight for survival. Ann. Rev. Immunol. 2000; 18: 83-111.
2. Rocha B., Dautigny N., Pereira P. Peripheral T lymphocytes: expansion potential and homeostatic regulation of pool sizes and CD4/CD8 ratios in vivo. Eur. J. Immunol. 1989; 19 (5): 905-11.
3. Beutner U., MacDonald H.R. TCR-MHC class II interaction is required for peripheral expansion of CD4 cells in a T cell-deficient host. Int Immunol. 1998; 10 (3): 305-10.
4. Kittipatarin C., Khaled A.R. Interlinking interleukin-7. Cytokine. 2007; 39 (1): 75-83.
5. Carrette F., Surh C.D. IL-7 signaling and CD127 receptor regulation in the control of T cell homeostasis. Semin Immunol. 2012: 24 (3): 209-17.
6. Fabre S., Lang V., Harriague J., Jobart A., Unterman T.G., Trautmann A. et al. Stable activation of phosphatidylinositol 3-kinase in the T cell immunological synapse stimulates Akt signaling to FoxO1 nuclear exclusion and cell growth control. J. Immunol. 2005; 174: 4161-71.
7. Kerdiles Y.M., Beisner D.R., Tinoco R., Dejean A.S., Castrillon D.H., DePinho R.A., Hedrick S.M. Foxo1 links homing and survival of naive T cells by regulating L-selectin, CCR7 and interleukin 7 receptor. Nat. Immunol. 2009; 10 (2): 176-84.
8. Ouyang W., Beckett O., Flavell R.A., Li M.O. An essential role of the Forkhead-box transcription factor Foxo1 in control of T cell homeostasis
ОБЗОРЫ
and tolerance. Immunity. 2009; 30 (3): 358-71.
9. Sebzda E., Zou Z., Lee J.S., Wang T., Kahn M.L. Transcription factor KLF2 regulates the migration of naive T cells by restricting chemokine receptor expression patterns. Nat. Immunol. 2008; 9 (3): 292-300.
10. Ouyang W., Beckett O., Ma Q., Paik J.H., DePinho R.A., Li M.O. et al. Foxo proteins cooperatively control the differentiation of Foxp3+ regulatory T cells. Nat. Immunol. 2010; 11 (7): 618-27.
11. Long M., Park S.G., Strickland I., Hayden M.S., Ghosh S. Nuclear factor-kB modulates regulatory T cell development by directly regulating expression of Foxp3 transcription factor. Immunity. 2009; 31: 921-31.
12. Zheng Y., Josefowicz S., Chaudhry A., Peng X.P., Forbush K., Rudensky A.Y. Role of conserved non-coding DNA elements in the Foxp3 gene in regulatory T-cell fate. Nature. 2010; 463: 808-12.
13. Tone Y., Furuuchi K., Kojima Y., Tykocinski M.L., Greene M.I., Tone M. Smad3 and NFAT cooperate to induce Foxp3 expression through its enhancer. Nat. Immunol. 2008; 9: 194-202.
14. Weigel D., Jürgens G., Küttner F., Seifert E., Jäckle H. The homeotic gene fork head encodes a nuclear protein and is expressed in the terminal regions of the Drosophila embryo. Cell. 1989; 57: 645-58.
15. Kaestner K.H., Knochel W., Martinez D.E. Unified nomenclature for the winged helix/forkhead transcription factors. Genes Dev. 2000; 14 (2): 142-6.
16. Barthel A., Schmoll D., Unterman T.G. FoxO proteins in insulin action and metabolism. Trends Endocrinol. Metab. 2005; 16 (4): 183-9.
17. Arden K.C. FOXO animal models reveal a variety of diverse roles for FOXO transcription factors. Oncogene. 2008; 27 (16): 2345-50.
18. Hesp K., Smant G., Kammenga J.E. Caenorhabditis elegans DAF-16/ FOXO transcription factor and its mammalian homologs associate with age-related disease. Exp. Gerontol. 2015; 72: 1-7.
19. Kumar N., Jain V., Singh A., Jagtap U., Verma S., Mukhopadhyay A. Genome-wide endogenous DAF-16/FOXO recruitment dynamics during lowered insulin signalling in C. elegans. Oncotarget. 2015; 6 (39): 41 418-33.
20. Tullet J.M. DAF-16 target identification in C. elegans: past, present and future. Biogerontology. 2015; 16 (2): 221-34.
21. Qin Z., Hubbard E.J. Non-autonomous DAF-16/FOXO activity antagonizes age-related loss of C. elegans germline stem/progenitor cells. Nat. Commun. 2015; 6: 7107.
22. Webb A.E., Kundaje A., Brunet A. Characterization of the direct targets of FOXO transcription factors throughout evolution. Aging Cell. 2016; 15 (4): 673-85.
23. Biggs W.H. 3rd, Meisenhelder J., Hunter T., Cavenee W.K., Arde K.C. Protein kinase B/Akt-mediated phosphorylation promotes nuclear exclusion of the winged helix transcription factor FKHR1. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1999; 96 (13): 7421-6.
24. Kops G.J., Medema R.H., Glassford J., Essers M.A., Dijkers P.F., Coffer P.J. et al. Control of cell cycle exit and entry by protein kinase B-regulated forkhead transcription factors. Mol. Cell Biol. 2002; 22 (7): 2025-36.
25. Jacobs F.M., van der Heide L.P., Wijchers P.J., Burbach J.P., Hoekman M.F., Smidt M.P. FoxO6, a novel member of the FoxO class of transcription factors with distinct shuttling dynamics. J. Biol. Chem. 2003; 278 (38): 35 959-67.
26. Database UniProt. Available at: http://www.uniprot.org/uniprot/Q12778.
27. Monsalve M., Olmos Y. The complex biology of FOXO. Curr. Drug. Targets. 2011; 12 (9): 1322-50.
28. Huang H., Tindall D.J. Dynamic FoxO transcription factors. J. Cell Sci. 2007; 120 (Pt. 15): 2479-87.
29. Galili N., Davis R.J., Fredericks W.J., Mukhopadhyay S., Rauscher F.J. 3rd, Emanuel B.S. et al. Fusion of a fork head domain gene to PAX3 in the solid tumour alveolar rhabdomyosarcoma. Nat. Genet. 1993; 5: 230-5.
30. Anderson M.J., Viars C.S., Czekay S., Cavenee W.K., Arden K.C. Cloning and characterization of three human forkhead genes that comprise an FKHRlike gene subfamily. Genomics. 1998; 47: 187-99.
31. Borkhardt A., Repp R., Haas O. A., Leis T., Harbott J., Kreuder J. et al. Cloning and characterization of AFX, the gene that fuses to MLL in acute leukemias with a t (X;11) (q13;q23). Oncogene. 1997; 14: 195-202.
32. Corral J., Forste, A., Thompson S., Lampert F., Kaneko Y., Slater R. et al. Acute leukemias of different lineages have similar MLL gene fusions encoding related chimeric proteins resulting from chromosomal translocation. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1993; 90: 8538-42.
33. Wang Y., Zhou Y., Graves D.T. FOXO transcription factors: their clinical significance and regulation. Biomed. Res. Int. 2014; 2014: 925 350.
34. Accili D., Arden K.C. FoxOs at the crossroads of cellular metabolism, differentiation, and transformation. Cell. 2004; 117: 421-6.
35. Ouyang W., Li M.O. Foxo: in command of T lymphocyte homeostasis and tolerance. Trends Immunol. 2011; 32 (1): 26-33.
36. Burgering B.M. A brief introduction to FOXOlogy. Oncogene. 2008; 27 (16): 2258-62.
37. O-Sullivan I., Zhang W., Wasserman D.H., Liew C.W., Liu J., Paik J. et al. FoxO1 integrates direct and indirect effects of insulin on hepatic glucose production and glucose utilization. Nat. Commun. 2015; 6: 7079.
38. Greer E.L., Brunet A. FOXO transcription factors at the interface between longevity and tumor suppression. Oncogene. 2005; 24: 7410-25.
39. Morris B.J., Willcox D.C., Donlon T.A., Willcox B.J. FOXO3: A Major Gene for Human Longevity - A Mini-Review. Gerontology. 2015; 61 (6): 515-25.
40. Lapierre L.R., Kumsta C., Sandri M., Ballabio A., Hansen M. Transcriptional and epigenetic regulation of autophagy in aging. Autophagy. 2015; 11 (6): 867-80.
41. Martins R., Lithgow G.J., Link W. Long live FOXO: unraveling the role of FOXO proteins in aging and longevity. Aging Cell. 2016; 15 (2): 196-207.
42. Nakamura N., Ramaswamy S., Vazquez F., Signoretti S., Loda M. Sellers W.R. Forkhead transcription factors are critical effectors of cell death and cell cycle arrest downstream of PTEN. Mol. Cell. Biol. 2000; 20: 8969-82.
43. Seoane J., Le H.V., Shen L., Anderson S.A., Massague J. Integration of Smad and forkhead pathways in the control of neuroepithelial and glioblastoma cell proliferation. Cell. 2004; 117: 211-23.
44. Ramaswamy S., Nakamura N., Sansal I., Bergeron L., Sellers W.R. A novel mechanism of gene regulation and tumor suppression by the transcription factor FKHR. Cancer Cell. 2002; 2: 81-91.
45. Schmidt M., Fernandez de Mattos S., van der Horst A., Klompmaker R., Kops G.J., Lam E.W. et al. Cell cycle inhibition by FoxO forkhead transcription factors involves downregulation of cyclin D. Mol. Cell. Biol. 2002; 22: 7842-52.
46. Puig O., Tjian R. Transcriptional feedback control of insulin receptor by dFOXO/FOXO1. Genes Dev. 2005; 19: 2435-46.
47. Brunet A., Bonni A., Zigmond M.J., Lin M.Z., Juo P., Hu L.S. et al. Akt promotes cell survival by phosphorylating and inhibiting a Forkhead transcription factor. Cell. 1999; 96: 857-68.
48. Modur V., Nagarajan R., Evers B.M., Milbrandt J. FOXO proteins regulate tumor necrosis factor-related apoptosis inducing ligand expression. Implications for PTEN mutation in prostate cancer. J. Biol. Chem. 2002; 277: 47 928-37.
49. Dijkers P.F., Medema R.H., Lammers J.W., Koenderman L., Coffer, P. J. Expression of the pro-apoptotic Bcl-2 family member Bim is regulated by the forkhead transcription factor FKHR-L1. Curr. Biol. 2000a; 10: 1201-4.
50. Stahl M., Dijkers P.F., Kops G.J., Lens S.M., Coffer P. J., Burgering B.M. et al. The forkhead transcription factor FoxO regulates transcription of p27Kip1 and Bim in response to IL-2. J. Immunol. 2002; 168: 5024-31.
51. Rena G., Guo S., Cichy S.C., Unterman T.G., Cohen P. Phosphorylation of the transcription factor forkhead family member FKHR by protein kinase B. J. Biol. Chem. 1999; 274 (24): 17 179-83.
52. Vogt P.K., Jiang H., Aoki M. Triple layer control: phosphorylation, acetylation and ubiquitination of FOXO proteins. Cell Cycle. 2005; 4 (7): 908-13.
53. Calnan D.R., Brunet A. The FoxO code. Oncogene. 2008; 27: 2276-88.
54. Tang E.D., Nunez G., Barr F.G., Guan K.L. Negative regulation of the forkhead transcription factor FKHR by Akt. J. Biol. Chem. 1999; 274 (24): 16 741-6.
55. Matsuzaki H., Daitoku H., Hatta M., Tanaka K., Fukamizu A. Insulininduced phosphorylation of FKHR (Foxo1) targets to proteasomal degradation. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2003; 100: 11 285-90.
56. Kloet D.E., Burgering B.M. The PKB/FOXO switch in aging and cancer. Biochim. Biophys. Acta. 2011; 1813 (11): 1926-37.
57. Nakae J., Kitamura T., Silver D.L., Accili D. The forkhead transcription factor Foxo1 (Fkhr) confers insulin sensitivity onto glucose-6-phosphatase expression. J. Clin. Invest. 2001; 108 (9): 1359-67.
58. Kousteni S. FoxO1: a molecule for all seasons. J. Bone Miner Res. 2011; 26 (5): 912-7.
59. Sunayama J., Tsuruta F., Masuyama N., Gotoh Y. JNK antagonizes Aktmediated survival signals by phosphorylating 14-3-3. J. Cell Biol. 2005; 170: 295-304.
60. Brunet A., Sweeney L.B., Sturgill J.F., Chua K.F., Greer P.L., Lin Y. et al. Stress-dependent regulation of FOXO transcription factors by the SIRT1 deacetylase. Science. 2004; 303: 2011-5.
61. Frescas D., Valenti L., Accili, D. Nuclear trapping of the forkhead transcription factor FoxO1 via Sirt-dependent deacetylation promotes expression of glucogenetic genes. J. Biol. Chem. 2005: 280: 20 589-95.
62. Kitamura Y.I., Kitamura T., Kruse J.P., Raum J.C., Stein R., Gu W. et al. FoxO1 protects against pancreatic beta cell failure through NeuroD and MafA induction. Cell Metab. 2005; 2: 153-63.
63. Langley E., Pearson M., Faretta M., Bauer U.M., Frye R.A., Minucci S. et al. Human SIR2 deacetylates p53 and antagonizes PML/p53-induced cellular senescence. EMBO J. 2002; 21: 2383-96.
64. Vaziri H., Dessain S.K., Ng Eaton E., Imai S.I., Frye R.A., Pandita T.K. et al. hSIR2 (SIRT1) functions as an NADdependent p53 deacetylase. Cell. 2001; 107: 149-59.
65. Huang H., Regan K.M., Wang F., Wang D., Smith D.I., van Deursen J.M. et al.. Skp2 inhibits FOXO1 in tumor suppression through ubiquitinmediated degradation. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2005; 102: 1649-54.
66. van der Horst A., de Vries-Smits A.M., Brenkman A.B., van Triest M.H., van den Broek N., Colland F. et al. FOXO4 transcriptional activity is regulated by monoubiquitination and USP7/HAUSP. Nat. Cell Biol. 2006; 8: 1064-73.
67. Peng S.L. Foxo in the immune system. Oncogene. 2008; 27: 2337-44.
68. Sander S., Chu V.T., Yasuda T., Franklin A., Graf R., Calado D.P. et al. PI3 Kinase and FOXO1 Transcription Factor Activity Differentially Control B Cells in the Germinal Center Light and Dark Zones. Immunity. 2015; 43 (6): 1075-86.
69. Stahl M., Dijkers P.F., Kops G.J., Lens S.M., Coffer P. J., Burgering B.M. et al. The forkhead transcription factor FoxO regulates transcription of p27Kip1 and Bim in response to IL-2. J. Immunol. 2002; 168: 5024-31.
70. Dijkers P.F. et al. Forkhead transcription factor FKHR-L1 modulates cytokine-dependent transcriptional regulation of p27 (KIP1). Mol. Cell Biol. 2000; 20: 9138-48.
71. Dijkers P.F., Medema R.H., Lammers J.W., Koenderman L., Coffer P.J. Expression of the pro-apoptotic Bcl-2 family member Bim is regulated by the forkhead transcription factor FKHR-L1. Curr. Biol. 2000; 10: 1201-4.
72. Martinez-Gac L., Marques M., Garcia Z., Campanero M.R., Carrera A.C. Control of cyclin G2 mRNA expression by forkhead transcription factors: novel mechanism for cell cycle control by phosphoinositide 3-kinase and forkhead. Mol. Cell Biol. 2004; 24: 2181-9.
73. Lin L., Hron J.D., Peng S.L. Regulation of NF-kappaB, Th activation, and autoinflammation by the forkhead transcription factor Foxo3a. Immunity. 2004; 21: 203-13.
74. Dejean A.S., Beisner D.R., Ch'en I.L., Kerdiles Y.M., Babour A., Arden K.C. et al. Transcription factor Foxo3 controls the magnitude of T cell immune responses by modulating the function of dendritic cells. Nat. Immunol. 2009; 10 (5): 504-13.
75. Hosaka T., Biggs W.H. 3rd, Tieu D., Boyer A.D., Varki N.M., Cavenee W.K. et al. Disruption of forkhead transcription factor (FOXO) family members in mice reveals their functional diversification. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2004; 101: 2975-80.
76. Castrillon D.H., Miao L., Kollipara R., Horner J.W., DePinho R.A. Suppression of ovarian follicle activation in mice by the transcription factor Foxo3a. Science. 2003; 301: 215-8.
77. Paik J.H., Kollipara R., Chu G., Ji H., Xiao Y., Ding Z. et al. FoxOs are lineage-restricted redundant tumor suppressors and regulate endothelial cell homeostasis. Cell. 2007; 128: 309-23.
78. Tothova Z., Kollipara R., Huntly B.J., Lee B.H., Castrillon D.H., Cullen D.E. et al. FoxOs are critical mediators of hematopoietic stem cell resistance to physiologic oxidative stress. Cell. 2007; 128: 325-39.
79. Charvet C., Canonigo A.J., Becart S., Maurer U., Miletic A.V., Swat W. et al. Vav1 promotes T cell cycle progression by linking TCR/CD28 costimulation to FOXO1 and p27kip1 expression. J. Immunol. 2006; 177: 5024-31.
80. You H., Pellegrini M., Tsuchihara K., Yamamoto K., Hacker G., Erlacher M. et al. FOXO3a-dependent regulation of Puma in response to cytokine/ growth factor withdrawal. J. Exp. Med. 2006; 203: 1657-63.
81. Harriague J., Bismuth, G. Imaging antigen-induced PI3K activation in T cells. Nat. Immunol. 2002; 3 (11): 1090-6.
82. Murali-Krishna K., Lau L.L., Sambhara S., Lemonnier F., Altman J., Ahmed R. et al. Persistence of memory CD8 T cells in MHC class I-deficient mice. Science. 1999; 286 (5443): 1377-81.
83. Polic B., Kunkel D., Scheffold A., Rajewsky K. How alpha beta T cells deal with induced TCR alpha ablation. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2001; 98 (15): 8744-9.
84. Yarilin A.A. Homeostatic processes in the immune system. Control of lymphocyte population. Immunologiya. 2004; 25 (5): 312-20. (in Russian)
85. Grossman Z., Singer A. Tuning of activation thresholds explains flexibility in the selection and development of T cells in the thymus. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1996; 93 (25): 14 747-52.
86. Modiano J.F., Johnson L.D., Bellgrau D. Negative regulators in homeostasis of naive peripheral T cells. Immunol. Res. 2008; 41 (2): 137-53.
87. Kovanen P.E., Leonard W.J. Cytokines and immunodeficiency diseases: critical roles of the gamma (c)-dependent cytokines interleukins 2, 4, 7, 9, 15, and 21, and their signaling pathways. Immunol. Rev. 2004; 202: 67-83.
88. Grenningloh R., Tai T.S., Frahm N., Hongo T.C., Chicoine A.T., Brander C. et al. Ets-1 maintains IL-7 receptor expression in peripheral T cells. J. Immunol. 2011; 186 (2): 969-76.
89. Haas J., Korporal M., Schwarz A., Balint B., Wildemann B. The interleukin-7 receptor a chain contributes to altered homeostasis of regulatory T cells in multiple sclerosis. Eur. J. Immunol. 2011; 41 (3): 845-53.
90. Leonard W.J. Role of Jak kinases and STATs in cytokine signal transduction. Int. J. Hematol. 2001; 73 (3): 271-7.
91. Chehtane M., Khaled A.R. Interleukin-7 mediates glucose utilization in lymphocytes through transcriptional regulation of the hexokinase II gene. Am. J. Physiol. Cell Physiol. 2010; 298 (6): C1560-71.
92. Catalfamo M., Wilhelm C., Tcheung L., Proschan M., Friesen T., Park J.H. et al. CD4 and CD8 T cell immune activation during chronic HIV infection: roles of homeostasis, HIV, type I IFN, and IL-7. J. Immunol. 2011; 186 (4): 2106-16.
REVIEWS
93. Khaled A.R., Durum S.K. Lymphocide: cytokines and the control of lymphoid homeostasis. Nat. Rev. Immunol. 2002; 2 (11): 817-30.
94. Li W.Q., Jiang Q., Khaled A.R., Keller J.R., Durum S.K. Interleukin-7 inactivates the pro-apoptotic protein Bad promoting T cell survival. J. Biol. Chem. 2004; 279 (28): 29 160-6.
95. Xue H.H., Bollenbacher J., Rovella V., Tripuraneni R., Du Y.B., Liu C.Y. et al. GA binding protein regulates interleukin 7 receptor alpha-chain gene expression in T cells. Nat. Immunol. 2004; 5: 1036-44.
96. Munitic I., Williams J.A., Yang Y., Dong B., Lucas P. J., El Kassar N. et al. Dynamic regulation of IL-7 receptor expression is required for normal thymopoiesis. Blood. 2004; 104 (13): 4165-72.
97. Park J.H., Yu Q., Erman B., Appelbaum J.S., Montoya-Durango D., Grimes H.L. et al. Suppression of IL7Ralpha transcription by IL-7 and other prosurvival cytokines: a novel mechanism for maximizing IL-7-dependent T cell survival. Immunity. 2004; 21 (2): 289-302.
98. Weinreich M.A., Hogquist K.A. Thymic emigration: when and how T cells leave home. J. Immunol. 2008; 181: 2265-70.
99. Matloubian M., Lo C.G., Cinamon G., Lesneski M.J., Xu Y., Brinkmann V. et al. Lymphocyte egress from thymus and peripheral lymphoid organs is dependent on S1P receptor 1. Nature. 2004; 427: 355-60.
100. Carlson C.M., Endrizzi B.T., Wu J., Ding X., Weinreich M.A., Walsh E.R. et al. Kruppel-like factor 2 regulates thymocyte and T-cell migration. Nature. 2006; 442: 299-302.
101. Bai A., Hu H., Yeung M., Chen J. Kruppel-like factor 2 controls T cell trafficking by activating L-selectin (CD62L) and sphingosine-1-phosphate receptor 1 transcription. J. Immunol. 2007; 178: 7632-9.
102. Leenders H., Whiffield S., Benoist C., Mathis D. Role of the forkhead transcription family member, FKHR, in thymocyte differentiation. Eur. J. Immunol. 2000; 30: 2980-90.
103. Harada Y., Elly C., Ying G., Paik J.H., DePinho R.A. et al. Transcription factors Foxo3a and Foxo1 couple the E3 ligase Cbl-b to the induction of Foxp3 expression in induced regulatory T cells. J. Exp. Med. 2010; 207: 1381-91.
104. Patton D.T., Garden O.A., Pearce W.P., Clough L.E., Monk C.R., Leung E. et al. Cutting edge: the phosphoinositide 3-kinase p110 delta is critical for the function of CD4+CD25+Foxp3+ regulatory T cells. J. Immunol. 2006; 177: 6598-602.
105. Haxhinasto S., Mathis D., Benoist C. The AKT-mTOR axis regulates de novo differentiation of CD4+Foxp3+ cells. J. Exp. Med. 2008; 205: 565-74.
106. Schulze-Luehrmann J., Ghosh S. Antigen-receptor signaling to nuclear factor kappa B. Immunity. 2006; 25: 701-15.
107. Isomura I., Palmer S., Grumont R.J., Bunting K., Hoyne G., Wilkinson N. et al. c-Rel is required for the development of thymic Foxp3+ CD4 regulatory T cells. J. Exp. Med. 2009; 206: 3001-14.
108. Ruan Q., Kameswaran V., Tone Y., Li L., Liou H.C. Greene M.I. et al. Development of Foxp3+ regulatory T cells is driven by the c-Rel enhan-ceosome. Immunity. 2009; 31: 932-40.
109. Visekruna A., Huber M., Hellhund A., Bothur E., Reinhard K., Bollig N. et al. c-Rel is crucial for the induction of Foxp3+ regulatory CD4+ T cells but not T (H)17 cells. Eur. J. Immunol. 2010; 40: 671-6.
110. Fontenot J.D., Rasmussen J.P., Williams L.M., Dooley J.L., Farr A.G., Rudensky A.Y. Regulatory T cell lineage specification by the forkhead transcription factor foxp3. Immunity. 2005; 22: 329-41.
111. Le Borgne M., Ladi E., Dzhagalov I., Herzmark P., Liao Y.F., Chakraborty A.K. et al. The impact of negative selection on thymocyte migration in the medulla. Nat. Immunol. 2009; 10: 823-30.
112. Gottschalk R.A., Corse E., Allison J.P. TCRligand density and affinity determine peripheral induction of Foxp3 in vivo. J. Exp. Med. 2010; 207: 1701-11.
113. Zheng S.G., Wang J.H., Stohl W., Kim K.S., Gray J.D., Horwitz D.A. TGF-ß requires CTLA-4 early after T cell activation to induce FoxP3 and generate adaptive CD4+CD25+ regulatory cells. J. Immunol. 2006; 176: 3321-9.
114. Chen W., Jin W., Hardegen N., Lei K.J., Li L., Marinos N. et al. Conversion of peripheral CD4+CD25- naive T cells to CD4+CD25+ regulatory T cells by TGF-ßinduction of transcription factor Foxp3. J. Exp. Med. 2003; 198: 1875-86.
115. Selvaraj R.K., Geiger T.L. A kinetic and dynamic analysis of Foxp3 induced in T cells by TGF-ß. J. Immunol. 2007; 179: 1390.
116. Zheng S.G., Wang J.H., Gray J.D., Soucier H., Horwitz D.A. Natural and induced CD4+CD25+ cells educate CD4+CD25- cells to develop suppressive activity: the role of IL-2, TGF-ß, and IL-10. J. Immunol. 2004; 172: 5213-21.
117. Josefowicz S.Z., Lu L.F., Rudensky A.Y. Regulatory T Cells: Mechanisms of Differentiation and Function. Annu. Rev. Immunol. 2012; 30: 531-64.
118. Kurebayashi Y., Baba Y., Minowa A., Nadya N.A., Azuma M., Yoshimu-ra A. et al. TGF-ß-induced phosphorylation of Akt and Foxo transcription factors negatively regulates induced regulatory T cell differentiation. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2016; 480 (1): 114—9.
Поступила 20.02.17 Принята в печать 14.04.17
